Генетические манипуляции с экзосомами, частицами размером с вирусы, могут стать новым терапевтическим подходом для лечения рака поджелудочной железы.

Более ранние исследования MD Anderson показали, что экзосомы являются фактором обнаружения рака поджелудочной железы, но более поздние находки выявили генетически измененные экзосомы, пригодные для прямого и специфического воздействия мутантного KRAS, ракового гена, обычно сцепленного в раком поджелудочной железы.

В исследовании экзосомы, которые генерируются всеми клетками и естественным образом присутствуют в крови, были модифицированы как "iExosomes," способные доставлять малые РНК, чтобы специфически воздействовать на мутантный KRAS, приводя к подавлению болезни и увеличению общей жизнеспособности у модельных мышей. Исследователи использовали метод воздействия, наз. RNA interference (RNAi), которая, доставляемая с помощью естественных наночастиц или экзосом, воздействуют прицельно на мутантный KRAS в клетках рака поджелудочной железы, воздействуя проявления опухоли и жизнеспособность моделей рака поджелудочной железы. Исследователи показали, что экзосомы могут служить в качестве эффективных переносчиков RNAi, принимая во внимание, что эти пузырьки нано размеров легко переносятся по телу и проникают в клетки, включая раковые клетки.

Будучи мутантным, KRAS действует как молекулярный переключатель, который находится в позиции "вкл". Он мутантен в 80 - 95% pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC), и является наиболее частой мутацией при этом типе рака. Исследование продемонстрировало, что iExosomes были способны доставлять воздействующий специфически на KRAS генетический материал, наз. siRNA и shRNA, и они были более эффективны, чем их синтетические аналоги, iLiposomes, которые не обладают природной сложностью и преимуществами, которыми обладают экзосомы.

Полученные результаты подтверждают, что экзосомы обладают наилучшей способностью доставлять молекулы siRNA и супрессировать рост агрессивного рака поджелудочной железы по сравнению с липосомами. Присутствие в экзосомах CD47 делает возможной избегать фагоцитоза с помощью циркулирующих моноцитов.

CD47 является белком, участвующим во многих клеточных процессах, включая гибель, рост и миграцию клеток. Фагоцитоз является процессом, с помощью которого белые кровяные клетки, макрофаги, переваривают обломки клеток и чужеродные тела.

Было установлено, как CD47 вносит вклад в супрессию устранения экзосом из кровообращения и увеличивает их доставку в клетки рака поджелудочной железы.

Несмотря на существующее стандартное лечение, прогноз для пациентов с PDAC плохой и нужна эффективная новая терапия. Генетический анализ PDAC показал, что мутации KRAS встречаются у большинства пациентов и играют существенную роль в инициации рака и метастазировании. Ослабление онкогенного KRAS с использованием генетических манипуляций у мышей, подавляет прогрессирование опухоли, несмотря на присутствие др. генетических дефектов. До сих пор прямое и специфическое воздействие на KRAS было невозможным.

Было показано, что клеточный процесс макропиноцитоза, участвующий в очистке клеток от питательных веществ и пузырьков вносит вклад в проникновение экзосом в раковые клетки с мутантным KRAS.

Повышенные количества экзосом, достигающих поджелудочной железы, могут предоставлять дополнительные преимущества проникновению в KRAS-ассоциированные раковые клетки в результате усиливается макропиноцитоз, что согласуется с предыдущими находками. Полученные результаты подтверждают эффективность потребления iExosomes несмотря на плотную строму опухоли поджелудочной железы.