Кожная меланома, особенно коварный рак, объясняет большую часть гибели пациентов от рака кожи и является одним из широко распространенных раков после 30. Лечение лекарствами, которые взаимодействуют с делениями и ростом раковых клеток, с помощью целенаправленного воздействия ключевых молекул -- особенно когда лекарства используются в комбинации. Остающиеся после воздействия раковые клетки могут приводить к лекарственной устойчивости. Установлено, что изменение перечня применяемых лекарств может улучшать исход, приводя у мышей к полному устранению.

"Мы попытались оптимизировать комбинацию таргетной терапии и изменили перечень такой терапии, тем самым мы улучшили уменьшение опухоли и минимизировали потенциальную токсичность для пациентов," говорит Andrew Aplin.

Были исследованы эффекты комбинации двух разрешенных FDA целенаправленно действующих агентов на меланомы человека, трансплантированные мышам. В то время как одно лекарство, MEK ингибитор, обычно используется на продвинутой стадии меланомы, др. лекарство, CDK4/6 ингибитор, palbociclib, одобрено FDA для лечения пациентов с Estrogen Receptor-позитивным раком груди. В то время как MEK ингибиторы являются частью протокола лечения меланомы, palbociclib впервые испытывается в клинике для популяций меланом.

Если оба лекарства давались периодически, то рост опухоли увеличивался после 1 недели перерыва и опухоли становились резистентными к лечению после 8 недель. Однако, если одно лекарство давалось непрерывно, а другое периодически, то опухоли сжимались и оставались маленькими, не имело значения какое лекарство давалось непрерывно.

Далее исследователи отметили, что при непрерывном подавлении MEK, опухоли оказывались существенно меньше, иногда до не обнаружимого уровня. В то время как непрерывное подавление CDK4/6 обнаруживало некоторую токсичность. Т.о., комбинация MEK ингибитора, даваемого непрерывно с прерывистым действием CDK4/6 ингибитора было наиболее эффективным набором у мышей.

После первоначальной реакции на оптимизированный набор лекарств некоторые опухоли обнаруживали устойчивость и начинали расти опять, несмотря на присутствие лекарства. Исследователи открыли несколько механизмов, приводящих к устойчивости опухолей, предоставив информацию о том, какие лекарства могут бороться с резистентностью раковых опухолей.

"Неожиданно части механизма резистентности оказались сосредоточенными на одном сигнальном пути, в конечном итоге, "говорит Dr. Aplin. Если этот широко распространенный путь был блокирован новым лекарством, mTOR ингибитором, в добавок к продолжающейся оптимизированной терапии, то резистентность эффективно устранялась и опухоли вновь начинали сжиматься. Поскольку это был эффективным и у людей, то такой метод оптимизации доступными лекарствами пригоден для лечения меланомы, поскольку они одобрены FDA и могут приниматься пациентами порядка нескольких лет.

Наконец, исследователи тестировали выборки из меланомы от пациентов, подвергшихся лечению с помощью той же самой таргетной терапии. Путь, обнаруженный на мышиной модели был также найден и в опухолях человека, подтверждая, что резистентность и в самом деле может быть блокирована у пациентов теми же самыми лекарствами, что и у мышей.