Целенаправленное дествие теломеразы эффективно в устранении NRAS-мутантных клеток меланомы и и оно усиливается, если стратегия использует одновременно ингибитор функции митохондрий.

"Большинство пациентов с меланомой не получило пользы от нового лечения из-за резистентности. Мы занялись поиском новых терапевтических стратегий, чтобы лечить NRAS-мутантные меланомы, которые чрезвычайно устойчивы к терапии и связаны с плохим прогнозом," говорит Jessie Villanueva.

Целенаправленное воздействие на NRAS также как и на др. онкогены семества Ras связано с чрезвычайными затруднениями, и исследователи возобновили поиски уязвимых мест в NRAS-мутантных раковых клетках, которые могут быть альтернативными терапевтическими мишенями.

Мутации в регуляторном элементе гена TERT, который кодирует каталитическую субъединицу теломеразы, обнаруживаются в более чем у 70% меланом. а является энзимом, который защищает целостность концов хромосом во время репликации и представляет собой многообещающую мишень для терапии рака, поскольку она она отсутствует в большинстве нормальных клеток взрослых, тогда как её реактивация в злокачественных клетках позволяет им непрерывно делиться.

"Мы связали присутствие мутантного NRAS с экспрессией TERT и показали, что NRAS мутантные клетки меланомы сильно зависят от теломеразы," говорит Villanueva. "Мы также продемонстрировали терапевтическое значение использования этой зависимости путем индукции дисфункции теломер, это приводило к избирательной клеточной гибели NRAS мутантных клеток, но не нормальных клеток, которые не экспрессируют теломеразы."

Villanueva с колл. изучали последствия истощения NRAS на экспрессию генов в NRAS-мутантных клетках меланомы, сконцентрировавшись на генах, которые регулируют пролиферацию. Они наблбдали сильное снижение экспрессии TERT. Затем они ингибировали активность теломеразы посредством замалчивания гена TERT или индукции дисфункции теломер через субстрат теломеразы, наз. 6-thio-dG; Оба вмешательства приводили к обширной клеточной гибели и повреждениям ДНК. Он и также наблюдали усиление экспрессии некоторых ферментов, участвующих в функции митохондрий, органелл, предназначенных для продукции энергии, подтвердив, что вследствие дисфункции теломер клетки вводили в действие адаптивную метаболическую реакцию, которая помогала им ладить с повреждениями.

"Возникает вопрос, действительно ли подавление митохондриальной функции может синергично действовать вместе с анти-меланомнымыми эффектами дисфункции теломер," говорит Patricia Reyes-Uribe. "Мы установили, что митохондриальный ингибитор gamitrinib усиливает цитотоксические эффекты истощения TERT или 6-thio-dG избирательно в NRAS мутантных опухолвых клетках."

Эти наблюдаения были воспроизведены in vivo у мышей, моделирующих NRAS-мутантную меланому, показав, что комбинация gamitrinib и 6-thio-dG уменьшает размер опухоли и удлиняет выживание.

" Наша работа представляет собой проверку принципа, что мы можем успешно преодолевать резистентность к лекарствам путем разработки комбинационной терапии, которая одновременно нарушает теломеразу и блокирует механизмы адаптивной резистентности," добавляет Villanueva.