Аутосомно-доминантная центронуклеарная миопатия (AD-CNM) редкая врожденна миопатия, не имеющая лечения, патологический механизм которой всё ещё неизвестен. AD-CNM обнаруживает очень широкий клинический спектр от тяжелой формы у новорожденных до лёгких взрослых форм. Наиболее частым фенотипическим отклонением является форма, возникающая в позднем детстве или у взрослых, при которой моторными отклонениями являются отсроченная и диффузная слабость скелетных мышц, в основном затрагивающая мышцы лица и конечностей (Fischer et al, 2006; Hanisch et al, 2011). Мышечная слабость прогрессирует медленно, потеря независимого передвижения может наступить к 50 годам. У огромного большинства пациентов респираторная и кардиальная функции нормальны. При тяжелой форме и форме с ранним началом CNM (Bitoun et al, 2007), больные дети обычно обнаруживают генерализованную слабость, гипотонию, слабость мышц лица с открытым ртом, птозом и офтальмоплегией (параличом глазных мышц). Прогрессирование может оказаться фатальным (Jungbluth et al, 2010) но у большинства прогрессирование обычно медленное (Melberg et al, 2010; Susman et al, 2010). Немногие дети могут обнаруживать увеличение силы во время раннего детства (Susman et al, 2010), но некоторые из них затем могут обнаруживать restrictive respiratory syndrome в позднем возрасте (Bitoun et al, 2007; Melberg et al, 2010). Гистологическими свойствами мышечных биоптатов являются нуклеарная централизация, ассоциированная с атрофией и преобладанием типа 1 мышечных волокон и радиальное расположение саркоплазматических нитей, исходящих из центральных ядер.

AD-CNM возникает в результате мутаций в гене DNM2, который кодирует Dynamin 2 (DNM2) (Bitoun et al, 2005), он также участвует в редких случаях Charcot-Marie-Tooth disease (Zuchner et al, 2005) и наследственной спастической параплегии (Sambuughin et al, 2015). DNM2 принадлежит к сверхсемейству крупных GTPases (Heymann & Hinshaw, 2009) и действует как механо-химическая каркасная молекула, которая может деформировать биологические мембраны, приводя к высвобождению пузырьков из определенных компартментов мембран. На плазматической мембране DNM2 участвует в clathrin-зависимом и clathrin-независимом эндоцитозе. DNM2 участвует также в образовании пузырьков из эндосом и транс-Golgi сети. Более того, некоторые исследования подчеркивают роль DNM2 в качестве регулятора актина и сети микротубулярного цитоскелета (Durieux et al, 2010a).

Белок DNM2 экспрессируется повсеместно и нет пока объяснения ткане-специфического проявления мутаций DNM2. Некоторые зависимые от DNM2 процессы, как было установлено, нарушаются с помощью мутаций CNM и , как полагают, вносят вклад в механизмы мышечной патофизиологии (т.e. эндоцитоз, сеть микротрубочек и доставку, обеспечиваемую актином) (Durieux et al, 2010a; Gonzalez-Jamett et al, 2017). В мышечных волокнах мышей DNM2 обеспечивает поперечно-полосатый характер окраски I-полос саркомеров, сосредоточенных (centred) на Z-диниях. DNM2 располагается на околоядерном MTOC, аппарате Golgi, микротрубочках, саркоплазматическуом ретикулуме, он концентрируется на нейромышечных соединениях совместно локализуется с тяжелой цепью clathrin (Durieux et al, 2010b). DNM2 мутации у пациентов с AD-CNM являются в основном missense (Bohm et al, 2012), а мутантный белок экспрессируется нормально (Bitoun et al, 2005, 2009). Мутации, как полагают, ответственны за избыточность функции и/или доминантный негативный эффект за счет повышения активности GTPase и формирования аномально стабильных Dnm2 олигомеров (Kenniston & Lemmon, 2010; Wang et al, 2010). Ранее мы получили knock-in (KI) мышиную модель, экспрессирующую наиболее частую мутацию, характерную для DNM2-CNM (обнаруживается ~ 30% пациентов), т.е. KI-Dnm2^R465W модель (Durieux et al, 2010b). Гетерозиготные KI-Dnm2 мыши прогрессивно усиливают проявление признаков CNM человека, включая нарушения генерации силы, мышечную атрофию и нарушения пространственно организации оксидативных компартментов мышечных волокон.

В то время как полный нокаут Dnm2 является летальным на эмбриональной стадии у мышей, гетерозиготные нокаутные мыши экспрессируют 50% Dnm2 , они жизнеспособны м функция мышц у них не нарушена (Ferguson et al, 2009; Tinelli et al, 2013; Cowling et al, 2014). Потенциальный терапевтический подход поэтому заключается в супрессии экспрессии мутантного аллеля, не затрагивая аллель дикого типа. В этих обстоятельствах allele-specific RNA interference (AS-RNAi) кажется наиболее приемлемой стратегией для доминантно наследуемых заболеваний (Trochet et al, 2015). Терапевтический успех был продемонстрирован на клетках от пациентов (Klootwijk et al, 2008; Sierant et al, 2011; Kaplan et al, 2012; Muller et al, 2012), модельных животных (Xia et al, 2006; Jiang et al, 2013) и в первых клинических испытаниях для врожденных нарушений кожи (Leachman et al, 2010). Здесь описывается проверка принципа AS-RNAi терапии для AD-CNM. Путем использования этой стратегии, было достигнуто функциональное восстановление у KI-Dnm^2R465W мышиных моделей и в фибробластах, полученных от пациентов, экспрессирующих в обоих случаях наиболее часто встречающиеся у пациентов мутации. Восстановление или мышечной силы у CNM мышиной модели или функции DNM2 в полученных от пациентов клетках явилось существенным прорывом в направлении будующей базирующейся на генах терапии для доминантной centronuclear миопатии.