В собачьей модели поздней детской нейрональной neuronal ceroid lipofuscinosis-CLN2 болезни, генотерапия приводит к улучшению познавательной способности, замедлению снижения функции м удлинению продолжительности жизни.

Болезни лизосомного накопления представлены более, чем 50 нарушениями, каждое из которых возникает в результате мутации, которая делает лизосомы дефектными по определенному энзиму и поэтому не работают соотв. образом. Это приводит к неспособности достаточно расщеплять сахара и жиры, заставляя их избыточно накапливаться внутри клеток, приводя к проблемам по всему телу.

Хотя болезни лизосомного накопления затрагивают печень, кости, мышцы и llh/ части тела, Dr. Davidson говорит, что 65% этих нарушений затрагивают ЦНС. Некоторыми из наиболее распространенных нарушений являются болезнь Gaucher, болезнь Fabry и болезнь Pompe. Не всегда они вызывают клеточную гибель.

В своей лаб. Dr. Davidson's разрабатывает концепцию "cross correction"- подход, использующий в основном повторные введения клеток с энзимами, которые оказываются в условиях недостаточного снабжения благодаря помещению их во внеклеточное пространство, где они потребляются (get taken up) клетками.

При генотерапии идея сходная. In gene therapy, the idea is similar. "Мы думаем о выталкивании болезненных генов в группе клеток в ЦНС, которые будут экспрессировать этот рекомбинантный белок и обеспечивать широкое распределение рекомбинантного белка по всему головному мозгу ," сказала Dr. Davidson. Широкое распространение является критическим, поскольку атрофия обнаруживается при late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (LINCL)-CLN2 болезни повсеместно.

В её лаб. исследователи достигли успехов в лечении CSF и сосудистой сети. Когда белок инъецируется в субарахноидальное пространство, тон перемещается в пространства вокруг сосудистой сети головного мозга.

"Если иметь в виду сосудистую сеть головного мозга человека, т о это предоставляет нам возможность для глубокого проникновения рекомбинантного белка, если мы сможем достичь уровней устойчивого состояния," говорит она. Наша цель "найти вектор, который сможет переносить гены в клетки эпендимы, которые выстилают желудочки, для получения долговременной секреции на уровнях энзима в устойчивом состоянии в CSF."

Результаты подобного подхода на собачьей модели LINCL-CLN2 оказались могообещающими. Благодаря единственной инъекции гена TPP1 с использованием вектора у собак в возрасте 4-х мес. исследователи обнаружили выраженные отличия в возрасте начала болезненных фенотипических отклонений, при этом дефицит визуального слежения наступал на 12 недель позднее у леченных собак; эти собаки всё ещё могли вставать на свои задние лапы и взаимодействовать с ухаживающим много мес. после того как их не леченные собратья погибали от болезни. Они также обнаруживали драматическое увеличение продолжительности жизни: леченые собаки жили значительно дольше, правда редко жили больше года.

Исследовали обнаруживали окрашивание для дефицитного энзима в двигательной коре, таламусе, окципитальном кортексе, гиппокампе, мозжечке и центральном канале.

При ферментативной заместительной терапии уровни фермента резко увеличивались в течение нескольких часов после инъекции, но затем снижались к базовому уровню. Но при генотерапии уровни энзима в головном мозге оставались стабильными.

Поскольку эти результаты были обнадеживающими, встал вопрос: "Является ли способность к перекрестной коррекции (cross correction) посредством генотерапии универсальной для всех болезней лизосомного накопления?"

Чтобы ответить на этот вопрос они обратились к др. лизосомной болезни, mucopolysaccharidosis type III, который связан с дефицитом энзима, известного как SGSH. Они установили, что это нарушение, нуждается в способности выхода белка из клеток так, чтобы он мог быть использован др. клетками. Они оказались способными достичь этого путем модификации сайтов сахаров белка.

Животные, подвергшиеся воздействию, обладали познавательной способностью, почти неотличимой от животных дикого типа.