Посещений:
СИНДРОМ ЛОМКОЙ Х



Реактивация гена FMR1 деметилированием повторов CGG

Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene
Shawn Liu,Hao Wu, Marine Krzisch et al. Cell Volume 172, Issue 5, 22 February 2018, Pages 979-992.e6
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.012Get rights and content

  • Targeted demethylation of CGG repeats by dCas9-Tet1 reactivates FMR1 in FXS cells
  • Demethylation of CGG repeats induces an active chromatin status for FMR1promoter
  • Methylation-edited FXS neurons behave similarly as wild-type neurons
  • FMR1 reactivation by dCas9-Tet1 is sustainable in a human/mouse chimeric model
    • Синдром ломкой хромосомы (FXS), наиболее широко распространенная генетическая форма умственной отсталости у мужчин, вызывается замалчиванием гена FMR1, связанным с мутацией гиперметилирования экспансии CGG в 5'-UTR FMR1 у пациентов с FXS. Здесь мы использовали недавно разработанный инструмент редактирования метилирования ДНК, чтобы обратить событие гиперметилирования. Целенаправленное деметилирование CGG экспансии с помощью dCas9-Tet1/single guide RNA (sgRNA), переключающей статус гетерохроматина в вышестоящем промоторе FMR1 на активное состояние хроматина, восстанавливая сохранившуюся экспрессию FMR1 в FXS iPSCs. Нейроны, происходящие от редактированных по метилированию FXS iPSCs избавлялись от электо-физиологических аномалий и восстанавливали фенотип дикого типа у мутантных нейронов. Экспрессия FMR1 в отредактированных нейронах сохранялась in vivo после трансплантации их в головной мозг мышей. Наконец, деметилирование CGG повторов в пост-митотических FXS нейронах также реактивировало FMR1. Полученные данные подтверждают, что деметилирование CGG повторов достаточно для реактивации FMR1, указывая на потенциал терапевтической стратегии для FXS.

    Graphical Abstract