Сердечная недостаточность (HF) затрагивает свыше 5 миллионов взрослых после 18 лет в США, при этом дополнительно 3 миллиона новых случаев ожидается к 2030.¹ Несмотря на прогресс в терапии в отношении reduced ejection fraction heart failure (HFrEF), груз HF остается неприемлемо высоким, а величина госпитализации изменяется малов последнее время.² Новая стратегия лечения необходима.

Adenylyl cyclase type 6 (AC6) является доминантным AC типом в кардиальных миоцитах. Этот в 130 kD мембранный белок катализирует превращение АТФ в цАМФ, вторичный мессенджер, который является важным детерминантом сердечной функции.³ Однако, AC6 также оказывает выраженные эффекты на управление (handling) кальцием, а, следовательно, влияет на функцию сердца независимо от цАМФ.^4-6. Количество и функция AC6 снижено при сердечной недостаточности,^7-9, а повышение содержания AC6 оказывает благотворное влияние на кардиальные миоциты, приводя к увеличению контрактильной функции независимо от генерации цАМФ. Перенос гена AC6, как было установлено, повышает потребление сарко(эндо)плазматическим ретикуолумом Ca2⁺-ATPase 2a (SERCA2a) calcium,⁴ снижает экспрессию phospholamban (PLB)⁵ и увеличивает его фосфорилирование и усиливает активацию Akt путем подавления Akt-специфической фосфатазы.⁶ Эти уникальные признаки отличают перенос гена AC6 от др. агентов, которые повышают внутриклеточный цАМФ (dobutamine, milrinone), но которые, как было установлено, повышают смертность от HF.¹⁰

Перенос гена AC6 посредством одного введения внутрь коронарной артерии (IC) открывает возможность надежного достижения успеха на фоне стандартной фармакологической и инструментальной терапии, имеются обширные пре-клинические и клинические данные по использованию IC доставки аденовирусных векторов. Пре-клинические исследования HFrEF с использованием IC доставки RT-100, дефицитного по репликации, с делеций E1/E3 человеческого аденовируса, кодирующего AC6 (Figure 1) человека обнаружили благоприятные эффекты на функцию и ремоделирование LV.¹¹



Figure 1. Map of RT-100.

Надежность и эффективность IC доставки RT-100 пациентам со стабильной симптоматикой HFrEF (EF <40%) была недавно исследована во многих центрах с помощью двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы 2.¹² Это исследование с увеличением дозы рандомизированное у 56 субъектов с соотношением 3:1, получавших IC RT-100 в виде одной из 5 доз-- в пределах от 3.2x10⁹ до 10¹² вирусных частиц (vp) - или плацебо, одновременно с вливанием IC nitroprusside. Первоначальной целью было оценить время бега на беговой дорожке, отдыха и стимулируемой dobutamine EF с помощью эхографии и величины подъема давления в LV (+dP/dt) или снижения (-dP/dt) до и во время вливания dobutamine во время кардиальной катеризации. Завершающее измерение dP/dt проводили на 4 неделе; оценка упражнений и EF была проведена повторно на 4 и 12 неделе после рандомизации. Предварительный анализ включал сравнение ключевой эффективности у 14 участников, получавших плацебо, с 24 RT-100 участниками, получавшими 2 наивысшие дозы (D4 + D5). Результаты были описаны для 56 субъектов, которые были рандомизированы и отслеживались в течение 1 года. 42 субъекта (75%), получавших RT-100 хорошо соответствовали 14 (25%), получавшими плацебо. Примерно половина в каждой группе имела ишемическую этиологию HF.