Relaxin (RLX) - это инсулин подобный полипептидный гормон, которые как первоначально полагали обладает функциями, связанными с беременностью, такими как увлажнение шейки матки во время родов. Позднее было установлено, что RLX функционирует как анти-фиброзный гормон в ряде тканей, не связанных с репродукцией (Ng et al., 2016). Этот анти-фиброзный эффект RLX частично может быть приписан тому, что RLX является мощным ингибитором экспрессии коллагена, когда коллаген избыточно экспрессируется в ткани, хотя он не нарушает базового уровня экспрессии коллагена (Lee et al., 2012; Kim et al., 2006).
Избирательное воздействие на избыточную экспрессию коллагена при разных заболеваниях с помощью RLX может стать обнадеживающим методом борьбы с аберрантным фиброзом разных органов или внеклеточным матриксом (ECM), накапливающимся в солидных опухолях. Аномальный фиброз может приводить к циррозу печени, дисфункции сердца и нерегулярному образованию рубцов, поэтому RLX является многообещающим кандидатом борьбы с этими нарушениями. Сходным образом, аберрантный синтез ECM в солидных опухолях затрудняет терапию, а также использование онколитических вирусов, поскольку плотный слой ECM действует как физический барьер для проникновения, диффузии и распределения лекарств в солидных опухолях (Kim et al., 2006; Choi et al., 2013). Т.к. RLX может функционировать как мощный ингибитор синтеза коллагена, осуществляя также функцию лизиса коллагена, то RLX может одновременно предотвращать формирование аберрантного коллагена и деградировать уже существующую аберрантную фиброзную ткань.
RLX, как связанный с беременностью гормон, регулирует также адаптации, нацеленные на улучшение артериального снабжения, производительности сердца и почечного кровотока, которые необходимы для обеспечения плода (Shuai et al., 2016). Недавние исследования продемонстрировали, что сердечно-сосудистый регуляторные эффекты RLX могут приводить к продукции nitric oxide, подавлению angiotensin II и индукции способствующего ангиогенезу цитокина vascular endothelial growth factor (VEGF) (Dschietzig et al., 2012; Conrad and Novak, 2004). Эти сердечно-сосудистые регуляторные эффекты вместе с анти-фиброзными эффектами делают RLX идеальным кандидатом для борьбы с разными сердечными аномалиями.
Самая ранняя и наиболее распространенная форма RLX терапии использует рекомбинантный RLX для лечения болезней. Рекомбинантный RLX разработан Novartis (serelaxin) он обнаружил благоприятные клинические и гемодинамические эффекты без серьезных побочных эффектов при рандомизированных клинических испытаниях. Однако, недавний мета-анализ контролируемых испытаний serelaxin у пациентов с сердечной недостаточностью показал. что лечение serelaxin приводит к незначительному улучшению судя по 30-дневной и 60-дневной смертности, а также он неспособен положительно влиять на затрудненное дыхание по сравнению с контролем (Yu et al., 2018). Хотя serelaxin приводит к уменьшению величины смертности в течение 180 дней, исследование не было приведено в действие на базе этого результата и до настоящего времени нет никакого лечения, доступного для острой сердечной недостаточности, которое может уменьшить показатели смертности после выписки из больницы (Miyares and Davis, 2013). В частности, второе фазы III испытание serelaxin (RELAX-AHF-2 trial) на более чем 6000 пациентах показало, что кратковременные внутривенные вливания не улучшают сердечно-сосудистой смертности у пациентов с острой сердечной недостаточностью по сравнению с плацебо (Teneggi et al., 2018). Одной из причин плохих клинических результатов может быть то, что рекомбинантный человеческий RLX обладает коротким периодом полу-жизни в сыворотке (приблизительно 10-20 мин у людей) у грызунов и людей (Cossum et al., 1992; Chen et al., 1993), это , скорее всего, приводит плохому накоплению в ткани мишени. Подкожное введение RLX приводит к быстрому снижению в сыворотке уровня RLX; ~80% снижение RLX спустя 2 ч после инъекции (Valle Raleigh et al., 2017). По этой причине огромная часть преклинических и клинических исследований по рекомбинантному человеческому RLX при разных болезнях требовала многих циклов воздействия или длительных вливаний для достижения умеренного терапевтического успеха (Seibold et al., 2000; Khanna et al., 2009; Raleigh et al., 2015). Эти находки подтвердили, что рекомбинантный RLX может применяться системно безопасно, хотя механизм его доставки субоптимален из-за короткого периода полу-жизни и плохого накопления RLX в ткани мишени. Сходные проблемы были отмечены при терапии и др. рекомбинантными белками, так одиночные инъекции рекомбинантного фактора роста не привели к какому-либо клинически четкому эффекту по сравнению с плацебо (Rissanen et al., 2004).
Одним из потенциальных методов преодоления этих ограничений терапии рекомбинантным RLX может стать генотерапия. Напр., вирусным вектором обеспечиваемая доставка гена RLX в больную ткань может приводить к высокому уровню RLX, продуцируемого локально в ткани мишени и улучшению биоусваемости гормона (Silvertown et al., 2006a; Bathgate et al., 2008). Альтернативно доставка плазмид, экспрессирующих RLX, с помощью не вирусных векторов также описана, создающая существенный благоприятный эффект после инфаркта миокарда до 4 недель (Lee et al., 2016). Описано, что вектором обусловленный перенос терапевтического гена, может решить проблему, связанную с аналогами рекомбинантного белка (Sangro et al., 2005; Lasek et al., 2014).
Итак, эти сообщения подтвердили, что терапевтическая эффективность RLX может быть улучшена с помощью генотерапии, нацеленной на продукцию функционального RLX в ткани мишени.
2. RLX gene therapy in heart diseases
Сердечно-сосудистые регуляторные эффекты RLX известны и человеческий рекомбинантный RLX, вводимый внутривенно используется в клиниках для лечения пациентов с острой сердечной недостаточностью (Ng et al., 2016; Miyares and Davis, 2013). RLX гормон остается одним из ключевых регуляторов материнской гемодинамики и почечного снабжения во время беременности: системное расширение сосудов, вызванное RLX, увеличивает сердечную производительность, глобальное артериальное снабжение и почечный ток крови, поскольку сопротивление сосудов уменьшено (Teichman et al., 2010a; Jeyabalan et al., 2007; Schrier and Durr, 1987; Baylis, 1999). Важно, что RLX, как было установлено, регулирует сердечно-сосудистые функции у мужчин и не беременных женщин, модулируя кровяное давление, гипертрофию и ангиогенез (Teichman et al., 2010b; Leo et al., 2017). RLX индуцирует ангиогенез посредством усиления активности VEGF транскриптов, способствуя расширению сосудов посредством механизма, который участвует в продукции nitric oxide (Bathgate et al., 2013; Shirota et al., 2005; Segal et al., 2012). Более того, RLX-like family peptide receptor-1 (RXFP-1), который соединяется с RLX, экспрессируется на высоком уровне в кардиомиоцитах и сердце человека (Moore et al., 2009; Osheroff and Ho, 1993; Osheroff et al., 1992; Hsu et al., 2002; Dschietzig et al., 2011), делая RLX многообещающим кандидатом на роль регуляции кардиальной функции.
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) объясняет приблизительно 50% сердечной недостаточности. Диастолическая дисфункция является главной причиной HFpEF (Owan et al., 2006). Фосфорилирование phospholamban (PLB) путем активации Akt can предупреждает нарушения диастолической функции сердца, которая может быть обусловлена подавлением PLB активности sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase (SERCA2) (Kranias and Hajjar, 2012). К тому же, Shuai et al., сообщили, что инфаркт миокарда из-за экспрессирующих RLX аденовирусов (Ad) улучшает диастолическую функцию у крыс с повышенным давлением (Shuai et al., 2016). Кроме того, экспрессия RLX с помощью Ad приводит к ослаблению кардиальной гипертрофии и уменьшению кардиального фиброза по сравнению с плацебо у модельных крыс с повышенным давлением. Важно, что перенос гена RLX способствует фосфорилированию PLB посредством активации пути PI3K/Akt и затем улучшает активность SERCA, чтобы снизить диастолическую дисфункцию.
Кардиальный фиброз является процессом ремоделирования миокарда, когда имеется аномальная экспансия кардиального ECM из-за избыточного накопления коллагена и др. компонентов ECM (Weber, 2000). В согласии с сообщениями Shuai с колл., которые также продемонстрировали, что RLX-экспрессирующие Ad ослабляют кардиальный фиброз, Bathgate et al., также отмечают, что системная доставка мышиного RLX с помощью Ad вектора устраняет кардиальный фиброз (Bathgate et al., 2008). Одиночная системная инъекция Ad, экспрессирующего мышиный RLX, оказалась достаточной, чтобы индуцировать экспрессию RLX в печени и накопление биоактивного RLX в плазме до 7 дней после инфаркта. Приближенная оценка концентрации RLX базируется на экспериментальных оценках биоактивности RLX, она подтверждает, что уровень в плазме мышиного RLX составляет 100 ng/mL на 3 день после применения вируса. Уровень в сыворотке достигал в этом исследовании по переносу RLX гена заметно более высокого уровня, чем при терапии рекомбинантным RLX белком в др. сообщениях: (1) непрерывное подкожное введение рекомбинантного человеческого RLX (2000 ng/h) с помощью осмотической подкачки у беременных крыс приводило к пику в сыворотке человеческого RLX до 0.5 ng/mL (Haase et al., 2016) и (2) одиночное подкожное и внутривенное введение рекомбинантного варианта человеческого RLX белка в конц. 0.5 mg/kg приводило к быстрому очищению RLX в сыворотке до уровня близкого к 0 ng/mL, независимо от метода применения, спустя 4 ч после введения (Zhu et al., 2014), показывая, что RLX генотерапия может стать многообещающей стратегией преодоления низкого уровня полу-жизни рекомбинантного RLX белка. Экспрессия RLX обращает аберрантное накопление содержания коллагена в левом желудочке трансгенных мышей избыточно экспрессирующих β2-adrenergic рецептор. Очевидно, что секретируемый в плазму RLX из печеночной ткани не затрагивает уровни коллагена в др. камерах сердца, легких и почках, которые обладают нормальным и базовым уровнем коллагена.
Хотя большинство кардиальных вмешательств с помощью RLX генотерапии использует вирусные векторы, благодаря их высокой эффективности трансдукции Ad векторов для переноса генов, имеется сообщение о RLX-экспрессирующей плазмиде, используемой совместно с наноматериалом, чтобы обеспечить функциональное ремоделирование сердца, страдающего от инфаркта миокарда (Lee et al., 2016). Lee et al., использовали dendrimer с аргининовыми остатками, чтобы улучшить долговременное сохранение плазмид, это приводило к улучшению долговременного сохранения RLX-экспрессирующих плазмид в кардиальной ткани, с целью преодоления основного узкого горла в виде кардиального ECM при генотерапии. Биоразлагаемый и катионовый PAM-ABP полимер усиливает проникновение в клетку и долговременное сохранение плазмид, приводя тем самым к общему улучшению экспрессии гена RLX. RLX плазмиды, доставляемые с помощью PAM-ABP приводят к заметному улучшению систолической и гемодинамической функции, а также к расстройству кардиального ECM при пост-инфарктном кадиальном ремоделировании у крыс, демонстрируя, что эффективность ограниченного переноса голых плазмид может быть превышена при использовании соотв. наноматериала, чтобы улучшить эффективность доставки плазмид в ткани мишени.
Эти находки с вирусными и невирусными векторами доставки гена RLX являются многообещающими, т.к. они способны бороться с кардиальной дисфункцией при единственной доставке векторов для генотерапии, тогда как обычная терапия рекомбинантным белком требует постоянной системной доставки посредством осмотической подкачки или многократного системного применения для достижения желаемого терапевтического показателя. Итак, базирующаяся на RLX генотерапия показывает, что RLX может быть экспрессирован в высоких концентрациях для улучшения общего терапевтического эффекта этого гормона.
3. RLX gene therapy in liver diseases
Печеночный фиброз характеризуется избыточным накоплением и репрессией деградации ECM. Часто хронические повреждения печени случайно приводят к фиброзу печени после продолжительного накопления ECM, при этом фибриллы, формирующие коллагеновые отложения, увеличиваются 10-кратно в печеночной ткани (Pellicoro et al., 2014; Schuppan et al., 2001). Печеночный фиброз или цирроз может оставаться критической проблемой, даже если хронические болезни печени успешно контролируемые как ослабленная и поврежденная печен являются боле чувствительными к побочным эффектам от обычных медицинских вмешательств.
Kim et al., показали, что системно вводимые RLX-экспрессирующие Ad ослабляют печеночный фиброз у крыс (Kim et al., 2016). Уровень в сыворотке RLX оказывается повышенным спустя 3 дня после одиночного системног введения RLX-экспрессирующих Ad, которые не обнаруживаются больше спустя 3 недели. Интересно, что RXFP-1, вместе с циклическим adenosine monophosphate, являющимся вторичным мессенджером активированного RXFP-1, были устойчиво повышены до 3-х недель после применения. Активация этих факторов после системного введения RLX-экспрессирующих Ad приводила к супрессии поперечно связывающего коллаген lysyl oxidase homolog 2 (lox2) до 3-х недель после воздействия, приводя тем самым к общей супрессии печеночного фиброза на продолжительный период времени. Это сообщение предоставило интересную информацию о базирующейся на RLX генотерапии, т.к. устойчивая экспрессия RLX не нужная для индукции постоянного фибринолизиса и терапевтический эффект сохраняется до 3-х недель, даже если RLX экспрессия длится только 3 дня. Механизм, используемый в этом исследовании, может предоставить дополнительную информацию о том, как одиночное введение базирующегося на Ad RLX приведет к устойчивому улучшению при кардиальном фиброзе даже спустя 14 дней после воздействия (from Section 1 of the review). Важно, что лечение цирроза печени всё ещё остается неуловимым, а U.S. National Institute of Health сообщает, что не существует непосредственных методов лечения цирроза печени. (https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/cirrhosis/treatment).
4. RLX gene therapy in cancer
Аберрантный и плотно упакованный ECM солидных опухолей функционирует как физический барьер проникновению лекарства его распространению и диффузии (Choi et al., 2013). ECM опухолей также ограничивает распространение онколитических вирусов и ослабляет их общую эффективность, т.к. вирус может накапливаться эффективно вокруг места ввода иглы в месте инъекции (Yun, 2008). Подобно др. фибротическим болезням, отмеченных выше, аберрантный опухолевой ECM, как было установлено, эффективно деградирует при переносе гена RLX .
Наиболее раннее сообщение о RLX генотерапии рака получено в 2006. Kim et al., сообщили, что терапевтическая эффективность онколитических Ad, которые избирательно размножаются и лизируют раковые клетки, может быть значительно повышена в солидных опухолях путем индукции экспрессии гена RLX (Kim et al., 2006). Экспрессия RLX посредством онколитических Ad улучшает внутриопухолевую дисперсию вирусов за счет деградации аберрантного опухолевого ECM и ингибирования синтеза коллагена. Деградация коллагена, обусловленная с помощью RLX-экспрессирующих окнколитических Ad происходит опухоль-специфическим способом, поскольку уровень коллагена в соседней нормальной ткани остается неизменным, далее было подтверждено, что RLX избирательно супрессирует избыточную экспрессию коллагена и что он не затрагивает базовые уровни экспрессии коллагена. Более того, экспрессия RLX с помощью онколитических Ad улучшает величину индукции апоптоза в раковых клетках и существенно подавляет метастазирование первичных опухолей, тогда как возникает лишь минимальная гепатотоксичность после системного введения. Эти находки особенно важны для онколитической вирусной терапии при раке, тогда как основными ограничениями онколитических Ad остаются плохая внутриопухолевая дисперсия вирионов от места введения и потенциальный риск гепатотоксичности, обусловленный нативным печеночным тропизмом вирусов.
Др. группы отмечают сходные находки с RLX-экспрессирующими онколитическими Ads. Ganesh et al., сообщают, что волокна химерных онколитических Ad, обладающие Ad серотипом 5 и серотипом 35 химерных волокон, обнаруживают повышенную трансдукцию и вирусное распространение в солидных опухолях (Ganesh et al., 2007). Строгая корреляция между улучшением распространения внутри опухоли вируса и общей величиной жизнеспособности наблюдается в моделях двух чрезвычайно метастатичных опухолей. Важно, что это исследование иллюстрирует коллаген-литическую функцию RLX гена, не повышая метастатического потенциала рака при использовании RLX-экспрессирующих Ad, и показывает, что метастазы не увеличиваются даже когда RLX экспрессируется на высоком уровне в опухолевой ткани. Это согласуется с первым сообщением о Ad-обеспечиваемой RLX генотерапии рака (Kim et al., 2006). Это особенно важно, т.к. деградация плотного слоя ECM посредством активации различных коллаген-литических факторов, подобных matrix metalloproteases (MMP)s является предварительным условием метастазирования опухолевых клеток посредством кровеносных сосудов (Deryugina and Quigley, 2006; Kleiner and Stetler-Stevenson, 1999; Shay et al., 2015).
Подобные деградирующие эффекты ECM были достигнуты с помощью генетически репрограммированных гематопоэтических стволовых клеток (HSC), экспрессирующих RLX против рака груди (Beyer et al., 2011). Beyer et al., продемонстрировали, что HSC-обеспечиваемая экспрессии RLX эффективно деградирует ECM в Her2/neu-позитивных опухолях груди и улучшает терапевтическую эффективность Her2/neu-targeted терапевтических моноклональных антител (trastuzumab). Их результаты показали, что Her2/neu строго локализуется совместно с ECM, поэтому деградация ECM приводит к улучшению терапевтического эффекта trastuzumab, скорее всего, благодаря улучшению распознавания рецепторов. Более того, они наблюдали строгий противо-опухолевый эффект комбинации RLX-экспрессирующих HSC и trastuzumab в модели устойчивой к trastuzumab раку груди, показав, что ECM-обусловленная устойчивость к лекарству солидных опухолей преодолевается с помощью RLX экспрессии в опухоли.
Ad-обеспечиваемая доставка RLX в панкреатическую опухоль, которая, как известно, обладает исключительно плотным слоем ECM благодаря сильной desmoplastic реакции, также, как было установлено, улучшает терапевтическую эффективность gemcitabine (Jung et al., 2017). Jung et al., продемонстрировали, что Ad-обеспечиваемая доставка RLX хемосенсибилизированных резистентных к gemcitabine панкреатических раковых клеток привела к лечению gemcitabine in vitro. RLX экспрессия позволяет gemcitabine осуществлять потенциальный противо-опухолевый эффект при суб-терапевтических дозах gemcitabine путем усиления индукции апоптоза. Сходные результаты были достигнуты in vivo, где деградация основных компонентов ECM благодаря экспрессии RLX в Ad существенно увеличивала терапевтическую эффективность лечения gemcitabine и распространенность вирусов в опухолевой ткани, чтобы индуцировать более мощный противоопухолевый эффект за счет мощной индукции апоптоза скорее, чем онколитических Ad или только gemcitabine.
Хотя сообщения, обсуждаемые в этом обзоре Показали, что RLX генотерапия сама по себе или в комбинации со стандартной химиотерапией может давать мощный противоопухолевый эффект, необходимо отметить, что способствующая ангиогенезу функция и плейотропные функции RLX, как было установлено, вносят вклад в прогрессировани е рака при некоторых раковых опухотлях репродуктивных органов, таких как простата и матка (Silvertown et al., 2006b; Hossain et al., 2016; Fue et al., 2018), которые часто обнаруживают гормональный дисбаланс. Поэтому необходимо принимать вовнимание, что RLX оказывает полярный противоположный эффект на рост раковых клеток в зависимости от концентрации RLX; низкие концентрации RLX оказываются ассоциированы с рост стимулирующим эффектом при раке, тогда как высокий уровень (в ранге nM) подавляет пролиферацию раковых клеток, а также увеличивает уровень экспрессии E-cadherin, подтверждая тем самым, что RLX, используемый в соотв. концентрациях и в соотв. продолжительности может снизить инвазивность рака (Sacchi et al., 1994). Далее системное введение рекомбинантного RLX (10µg/day) в течение 19 дней не увеличивает достоверно опухолевый рост и пролиферацию раковых клеток (Bani et al., 1999). Это согласуется и с RLX генотерапией, когда RLX-экспрессирующие онколитические Ad в качестве единственного лечения в принципе ингибировали рост первичных опухолей, а также супрессировали метастазирование (Kim et al., 2006; Ganesh et al., 2007), Подтверждая, что рак-специфические и высокие уровни экспрессии RLX обеспечиваемые эффективным переносом генов c помощью векторов, могут оказывать сильный противоопухолевый эффект.
В целом, экспрессия RLX и последующий литический для коллагена эффект посредством вектора генотерапии не увеличивают метастатический потенциал рака, предоставляя существенное улучшение дисперсии внутри опухоли онколитических вирусов и сенсибилизацию солидных опухолей в направлении терапевтической эффективности др противоопухолевых средств, что делает трансген многообещающим кандидатом на роль лечения рака.
5. RLX gene therapy in wound repair and other illnesses
Анти-фиброзный эффект RLX и использование ECM ремоделирования при разных болезнях, таких как кардиальная дисфункция, цирроз печени и солидные опухоли, уже были детально изучены. В одном сообщении мышиный экспрессирующий RLX лентивирусный вектор был псевдотипирован с гликопротеином вируса Ebola это позволило получить улучшенную экспрессию RLX в легких посредством доставки через трахею (Silvertown et al., 2006a). Псевдотипирование лентивирусной оболочки с гликопротеином вируса Ebola, но не с гликопротеином вируса везикулярного стоматита привело к успешной трансдукции легких лентивирусом и к экспрессии RLX. Экспрессия гена RLX в лёгких мышей привело к усилению экспрессии MMP спустя 21 день после инъекции, это подтверждает, что такого типа вектором обусловленная доставка RLX в лёгкие, находящаяся сегодня в разработке, может оказаться пригодной для лечения легочного фиброза.
Kang et al., предполагают. что доставка RLX с помощью Ad может быть способной к борьбе с carpal tunnel syndrome, при котором не воспалительный фиброз и утолщения субсиновиальной соединительной ткани является распространенной проблемой (Kang et al., 2017). Их находки показывают, что субсиновиальные фибробласты из субсиновиальной соединительной ткани пациентов страдают при синдроме запястного канала и могут быть реактивированы с помощью transforming growth factor(TGF)- β, и что воздействие на эти фибробласты супрессирующими RLX Ad приводят к подавлению синтеза alpha-гладкомышечного актина, фосфорилирования Smad2 и снижению уровней белка fibronectin, тогда как MMP-1 достоверно увеличивается, указывая, что избыточный синтез ECM в соединительной ткани пациентов, страдающих от carpal тунельного синдрома может быть откорректирован с помощью RLX генотерапии.
Болезнь Dupuytren's является fibroproliferative нарушением соединительной ткани рук. Болезнь посредством метаморфоза фенотипа фибробластов может приводить к избыточному отложению ECM благодаря гиперактивности и пролиферации фибробластов. Для борьбы с этим заболеванием группа использовала RLX-экспрессирующие Ad, в которых синтез коллагена был подавлен в миофибробластах в узелках Dupuytren (Kang et al., 2014). Общая концентрация fibronectin и синтеза коллагена были ингибированы более чем на 50% вследствие экспрессии RLX по сравнению с контрольной группой, лишенной RLX. В целом их находки предоставили строгое подтверждение, что генотерапия с помощью RLX может быть использована для лечения болезни Dupytren's.
Keloids - это результат патологической пролиферации дермального слоя кожи с избыточной продукцией и отложением коллагена. Келоидные фибробласты с нарушением функции заживления ран могут приводить к образованию аномальных рубцов. Lee et al., показали, что основным компонентом ECM в первично келоидной ткани может быть заметное снижение трансдукции RLX-экспрессирующими Ad, чтобы остановить патологический фиброз (Lee et al., 2011a). Та же группа показала, что RLX-экспрессирующие Ad могут бороться с образование келоида благодаря снижению синтеза коллагена и активации MMP в келоидах (Lee et al., 2012). Кроме того, они также сообщили, что кожные лоскуты, др. форма репарации дефектов, возникающих в результате травмы, также могут быть обращены с помощью RLX-экспрессирующих Ad путем индукции VEGF и усиления кровотока в кожном лоскуте (Lee et al., 2011b). Это приводит к увеличению количества капилляров и улучшает жизнеспособность кожного лоскута. Эти сообщения показывают, что RLX генотерапия посредством множественных функций может быть пригодна для восстановления кожного лоскута или ослабления процесса образования рубцов в ранах.
6. Conclusion
In current review, the therapeutic potential of vector-mediated transfer of RLX genewas shown to be highly promising against number of different illnesses. As an anti-fibrotic agent, the selective disruption of excessively accumulated collagen in diseased tissues by RLX is highly promising as it does not alter the collagen level in healthy tissues with basal collagen level. In many cases explored in this review, one-time administration of RLX-expressing gene therapy vector was sufficient to induce prolonged therapeutic effect, whereas traditional RLX protein therapy required continuous infusion or multiple systemic delivery to achieve similar index. Gene therapy-mediated RLX expression allowed highly bioactive RLX to be expressed at a high level in diseased site to achieve promising results against aberrant fibrotic illnesses as well as solid tumors. Thus, further improvements in vector-mediated RLX gene therapy may lead to development of promising new drugs that can ameliorate various illnesses with no currently available effective treatment.
