Neural stem cells (NSCs) в ЦНС взрослых млекопитающих обнаруживаются в двух принципиальных регионах, головном мозге и спинном мозге.^1-3 NSCs располагаются в специализированных микроусловиях, в субвентрикулярной зоне (SVZ) боковых желудочков и в subgranular zone (SGZ) зубчатой извилины гиппокампа.⁴ Спинной мозг взрослых млекопитающих также обладает реснитчатыми эпендимными клетками, выстилающими центральный канал, которые обнаруживают потенциал стволовых клеток in vitro. Большинство NSCs спинного мозга взрослых остается молчащим в обычных условиях, но после повреждений спинного моза (SCI) редкие делящиеся эпендимные клетки могут становиться активными и мигрировать из центрального канала к месту повреждения.^{5, 6} Однако, механизмы, которые участвуют в этих процессах, пока не выявлены.

Переход NSCs спинного мозга из молчащих к пролиферирующим клеткам ассоциирован с изменениями в микроокружении в месте SCI. ранее было показано, что сосудистая целостность улучшает регенерацию нейронов, влияя на важные роли сосудистой нейрорегенерации.^{7, 8} У взрослых NSCs расположены вблизи сосудистых эндотелиальных клеток, которые доставляют кислород нервным клеткам, и пролиферируют в виде небольших кластеров вокруг делящихся капилляров в ЦНС.₉ После повреждения, события, такие как состояние гипоксии, секреция цитокинов и факторов роста вносят вклад в пролиферацию NSCs.¹⁰ Vascular endothelial growth factor A (VEGF-A, VEGF сокращенно), член семейства VEGF и сначала идентифицированный как регулятор ангиогенеза, может быть легко индуцирован при состоянии гипоксии.¹¹ В нервной системе VEGF оказывает защитный эффект на нейроны и способствует вытягиванию нейритов в эксплантах спинного мозга, возможно за счет стабилизации и усиления активности экспрессии MAP2 (microtubule-associated protein 2).¹² Важно, что VEGF оказывает митотический эффект на NSCs посредством взаимодействий с VEGF рецепторами (VEGFRs) и усиливает нейрогенез в гиппокампе,^13-15, тогда как NSCs-специфическая потеря VEGF приводит к нарушениям поддержания стволовых клеток.¹⁶ Более того, VEGF усиливает свою активность после повреждения ЦНС.^17-19 Несмотря на это, очень мало известно о вкладе VEGF в активацию NSCs после SCI.

Epidermal growth factor receptor (EGFR, известен также как ErbB1) впервые был идентифицирован как рецептор семейства ErbB. На сегодня семейство ErbB включает EGFR, ErbB2, ErbB3 и ErbB4. EGFR может быть трансактивирован с помощью нескольких сигнальных молекул, включая и G-protein-coupled receptor (GPCR)-обеспечиваемую передачу сигналов, protein kinase C (PKC) и не рецепторные тирозин киназы, такие как Src и Pyk2.^20-22 В нервной системе передача сигналов EGFR способствует пролиферации и жизнеспособности NSCs и подавляет дифференцировку в нейроны.^23-25 В частности, EGFR взаимодействует с некоторыми путями, чтобы способствовать пролиферации NSCs in vivo.^{26, 27} Очевидно, что экспрессия EGFR усиливается в состоянии гипоксии, вызываемой повреждениями спинальных и периферических нервов.^{28, 29} Мы установили, что VEGF способствует активации NSCs спинного мозга посредством трансактивации EGFR при SCI. VEGF может действовать как движущая сила в активации NSCs после SCI.

Итак, мы установили, что SCI усиливает экспрессию VEGF, способствует пролиферации NSCs спинного мозга крыс, которые поддерживают самообновление. Установлено, что VEGF трансактивирует EGFR посредством VEGFR2, способствуя пролиферации NSCs спинного мозга. In vivo, мы подтвердили роли VEGF-VEGFR2-EGFR передачи сигналов в активации NSCs. VEGF достоверно увеличивает количество активированных NSCs и повышает фосфорилирование EGFR. Внутриспинальные инъекции специфических ингибиторов EGFR и VEGFR2 снижали активацию NSCs после SCI.