Показатель хронических болезней печени растет во всем мире и приблизительно 1.7 миллионов смертей регистрируется ежегодно [1,2]. Этиология хронических болезней печени многофакторная, вызывающие болезнь агенты варьируют в зависимости от географического положения [3]. Основными причинами являются хронические вирусные инфекции (напр., гепатита B и C), чрезмерное потребление алкоголя, не алкогольная болезнь ожирения печени (NAFLD), наследственные болезни (напр., Wilson's disease, biliary fibrosis) и primary sclerosing cholangitis (PSC), побочные эффекты медикаментозного лечения, токсические химические вещества и идиопатические или неизвестного происхождения причины[3,4].Независимо от этиологии, события, ассоциированные с патогенезом и фиброгенным прогрессированием хронических печеночных повреждений , по-видимому, имеют общие внутриклеточные пути.

Фиброз печени является результатом реакции заживления на повторные повреждения печени. Как результат баланс между регенерацией клеток паренхимы и реакцией заживления ран сдвигается в направлении реакции заживления ран с нарушениями регенеративных путей со временем, и гепатоциты замещаются обильным внеклеточным матриксом (ECM), что в конечном итоге приводит к накоплению избыточной фибротической рубцовой ткани [5]. Цирроз является конечным результатом хронической болезни печени, при котором значительное количество паренхимной ткани замещается фиброзной тканью, нарушая функцию и архитектуру печени с образованием перегородок и узлов. Это приводит к альтерациям кровотока с образованием коллатералей, это в конечном итоге приводит к циррозу и функциональной неспособности печени [4,6]. Не существует терапии цирроза и последней терапией этого состояния печени является трансплантация печени, которая ограничена отсутствием донорской печени и риском пост-трансплантационных осложнений [4].

Повреждения печени относят к трем основным категориям: независимым от типа клеток (cell-indiscriminate), холестазам и повреждениям, связанным с гепатоцитами. Механическая травма, ишемия и резекция печени приводят к cell-indiscriminate повреждениям, тогда как любое механическое или аутоиммунное повреждение желчных протоков приводит к застою желчи. Основными типами ассоциированных с гепатоцитами повреждений являются или непосредственные повреждения (алкоголь, лекарства и гепатотропные вирусные инфекции, такие как гепатит B и C) или связанные с иммунными нарушениями [2,7].

Поскольку повреждения сохраняются, независимо от первоначальной причины, печеночная ткань отвечает отложениями ECM [8], которые, как известно, являются реакцией заживления ран. Кроме того, синтез ECM рассматривается как попытка печеночной ткани локализовать повреждение путем энкапсуляции области повреждения. Это является существенной частью заживления ран, процесс, прогрессирующий в направлении "фиброза печени", как только нарушается его регуляция, которая становится неэффективной в попытке ремоделирования печеночной ткани [9,10]. Т.о., фиброз печени в основном характеризуется избыточным накоплением ECM в паренхиме печени, которое замещает функциональную печеночную ткань[11].

Интересно, что микроокружение печени организовано в комплекс многонаправленных взаимодействий (cell-matrix-cell), который доставляет молекулярные сигналы, критические для нормального печеночного гомеостаза. В этом процессе каждый тип клеток печени, включая гепатоциты, hepatic stellate cells (HSCs), Kupffer cells (KCs) and liver sinusoidal epithelial cells (LSECs), выполняет свою собственную роль, общаясь др. с др., процесс, обзначаемый как клеточный "crosstalk"[12].

Активированные HSCs являются главным клеточным типом, отвечающим за синтез ECM в поврежденной печени. Кроме того, они обладают контрактильными и способствующими воспалению свойствами. При повреждении печени активация HSC возникает как результат двух основных межклеточных путей взаимного общения [12,13], которые включают capillarization [14,15] LSECs и апоптоз гепатоцитов [12,16]. Было установлено, что KCs также участвуют в общениях клеток во время процесса фиброза [12]. KCs являются располагающимися в печени макрофагами, которые поглощают апоптические тела, возникающие после апоптоза гепатоцитов [12,17], и активируются. Активированные KCs начинают экспрессировать лиганды гибели, такие как Fas, TNF-α и TNF-родственные индуцируемые апоптозом лиганды, которые вызывают апоптоз гепатоцитов feed-forward способом [17]. Активированные KCs высвобождают также цитокины и реактивные виды кислорода, благодаря чему они запускают активацию HSCs паракринным способом [18].

Иные, чем HSCs, являются миофибробластами, которые преимущественно расположены вокруг портальных трактов, и особенно важны при cholestatic печеночных повреждениях. Эти миофибробласты происходят из костного мозга или малых портальных сосудов, как реакция на застой желчи (cholestasis), и пролиферируют вокруг желчных протоков[19]. Кроме того, перипортальные миофибробласты, как полагают, происходят также из активированных cholangiocytes[20]. Эти миофибробласты также, по-видимому, выполняют роль в синтезе коллагена и осуществляют роль, сходную с таковой HSCs[19,21].

Имеются доказательства, что мастоциты также участвуют в фиброзе печени, т.к. реагируют на повреждения (Figure (Figure1).1). Мастоциты являются клетками белой крови кровообращения, которые содержат histamine и heparin гранулы. Было показано, что инфильтрация мастоцитов обнаруживается во время фиброза печени в нескольких моделях крыс, включая модель с перевязкой желчного протока [22,23]. Инфильтрация мастоцитов в печень во время прогрессии желчного фиброза также была описана у multiple drug resistant gene 2 knockout (Mdr2-KO) мышей, воспроизводящих прогрессирующий желчный фиброз. Присутствие мастоцитов увеличивает локальные уровни histamine, который способствует фиброзу и является пролиферативным фактором. Он индуцирует массы внутрипеченочных желчных протоков и пролиферацию протоков во время фиброгенеза [24]. Transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1), высвобождается мастоцитами, это ключевой способствующий фиброзу цитокин, который впоследствии активирует покоящиеся HSCs, продуцирующие ECM, приводя к фиброзу [22,25,26]. Кроме того, мастоциты обладают способностью индуцировать продукцию компонентов ECM за счет избыточной продукции базальных мембран, которые вызывают прикрепление, распространение и пролиферацию фибробластов[22,27].

Figure 1 Mast cell infiltration and its role in biliary fibrosis. HSC: Hepatic stellate cell; ECM: Extracellular matrix; IBDM: Intrahepatic bile duct mass; TGFβ1: Transforming growth factor-beta 1.

Цирроз является конечной стадией фиброза печени и характеризуется аномальным возобновлением фиброгенеза и искажениями печеночной сосудистой сети за счет добавочного ангиогенеза, процесса связанного с формирование новых синусоидов. На продвинутой ст. фиброгенеза наблюдается коллективный синтез ECM активированными HSCs, миофибробластами, происходящими из костного мозга, портальными фибробластами и мастоцитами, которые тесно ассоциированы с новым ангиогенезом и формированием новых капилляров [10]. Цирроз гистологически характеризуется снабженными кровью фибротическими перегородками, которые связывают портальные тракты и центральные вены, формирующие кластеры островков гепатоцитов, окруженных фибротическими перегородками[28]. Т.о., циррозная печень характеризуется диффузным фиброзом, регенеративными узелками, измененной архитектурой долек и возникновением внутрипеченочных сосудистых шунтов между приносящими сосудами и выносящими печеночными венами печени [10,29]. Одними из главных клинических последствий этих нарушений является потеря функции печени, возникновение портальной гипертензии (PHT), варикозные кровотечения и асциты, приводящие к почечной недостаточности и печеночной энцефалопатии [28].

В данной обзоре основной упор сделан на патофизиологию хронического фиброза печени с особым вниманием фиброзу желчных путей. Была сделана попытка предоставить информацию о современных клинически доступных терапевтических возможностях фиброза желчных протоков и др. потенциальных терапевтических подходов, находящихся на стадии преклинических исследований. В частности рассмотрены работы сотрудников лаб. авт., показавшие, что печень-специфическая избыточная экспрессия angiotensin converting enzyme-2 (известного как ACE2), чередующаяся с renin angiotensin системой, драматически снижает желчный фиброз (biliary fibrosis) у мышей, моделирующих желчно-каменную болезнь. Это подтверждает, что ACE2 генотерапия обладает высоким потенциалом лечения пациентов с хроническим желчным фиброзом.