Decorin является протеогликаном с белковой сердцевиной в 42 kDa и одиночной chondroitin/dermatan sulfate GAG цепочки, прикрепленной вблизи N конца (Krusius and Ruoslahti, 1986) (Figures 1 and 2). Главный структурный домен декорина белковая сердцевина состоит из 12 тандемных повторов, богатых leucine, и они фланкированы по обеим сторонам регионом, богатым cysteine (Jаrvinen and Prince, 2015). Decorin существует в виде димера в физиологическом растворе (Scott et al.,2004), но димеризация является обратимой и вогнутая поверхность этого белка участвует в димеризации или связывании коллагена, это означает, что that decorin соединяется с коллагеном как мономер (Islam et al., 2013) (Figure 1).

Figure 1 Open in figure viewerPowerPoint

Structure of the engineered decorin variant. Human decorin is a proteoglycan with a monomeric protein core and a single chondroitin/dermatan sulfate GAG chain attached to it. Decorin exists as a dimer in physiological solutions. Structurally, it has a domain of 12 leucine-rich repeats, flanked on both sides by cysteine-rich regions. We have re-engineered it by creating a recombinant fusion protein where a vascular homing and cell-penetrating peptide 'CAR' has been cloned to the C-terminus of the decorin (the fusion molecule is called CAR-DCN). The outcome is a multi-functional recombinant anti-fibrotic molecule with enhanced biological activity and target tissue selectivity after systemic administration. CAR-DCN structure as a dimer (from PDB 1XKU). Images were prepared with JMOL program. Figure 2

Decorin inhibits several growth factor signalling pathways involved in fibrosis formation. The diagram illustrates all four domains of decorin as well as the GAG side chain binding to the protein core. Decorin is a proteoglycan with one GAG attachment site near the core protein N-terminus. The major structural domain is made out of 12 leucine-rich repeats, which are flanked by cysteine-rich regions on both sides. Decorin interacts with a wide set of different signalling molecules; among them are different isoforms of TGF-β, PDGF, EGFR and ErbB1-4 RTKs, myostatin (MyoS), connective tissue growth factor/CCN2 and thrombospondin (Thbs) involved in scar and fibrosis formation. The binding sites in decorin for TGFβ, CCN2, c-Met and EGFR neutralization reside in different parts of the decorin molecule. Thus, in theory, a single DCN molecule could simultaneously sequester several mediators of fibrosis. Owing to these multiple interactions, the anti-fibrotic effects of decorin are likely to be the sum of a number of molecular-binding activities.

Decorin нокаутные мыши (KO) плодовиты и не обнаруживают морфологических отклонений в тканях (Danielson et al., 1997), тогда как мутации в гене decorin человека вызывают врожденную стромальную дистрофию роговицы (Chen et al., 2013), редкое глазное заболевание с помутнением роговицы и нарушениями зрения. Нокаутные по decorin KO мыши имеют ломкую кожу и механически слабые сухожилия, что подчеркивает роль декорина в фибриллогенезе (Danielson et al.,1997). Двойные KO мыши, лишенные обоих decorin и близко родственного SLRP, biglycan, обнаруживают более тяжелый фенотип, чем decorin KO (Corsi et al., 2002). Этот фенотип напоминает специфический субтип синдрома Ehlers-Danlos (Corsi et al., 2002), нарушение соединительной ткани, характеризующееся гиперрастяжимостью кожи, разболтанностью суставов и ломкостью тканей. Т.о., biglycan обладает некоторыми общими функциями декорина и компенсирует его потерю у decorin KO мышей. В связи с этим не удивительно, что asporin, ещё один SLRP, обладающий сайтом связывания коллагена с декорином (Kalamajski et al., 2009). Asporin, в свою очередь, оказался способным компенсировать как decorin, так и biglycan у двойных KO мышей и облегчает фенотипические отклонения, связанные аберрантным фибриллогенезом коллагена в отсутствие decorin и biglycan (Corsi et al., 2002).

Декорин помимо взаимодействия со многими факторами роста и их рецепторами, особенно выделяется тем, что ингибирует активность TGF-β, фактор роста, ответственный за формирование фиброза. Был cгенерирован рекомбинантный, мультифункциональный слитый белок, состоящий из decorin в качестве терапевтического домена, и vascular homing and cell-penetrating пептида в качестве целенаправленного транспортного средства. Такой рекомбинантный decorin (CAR-DCN) накапливается в местах, вызывающих болезнь, на высоких уровнях и в результате существенно увеличивает биологическую активность по сравнению с нативным декорином. CAR-DCN является примером того, как молекулярное искусственное преобразование может придавать соединению способность отыскивать очаги болезни и усиливать терапевтический потенциал. CAR-DCN подает надежду на использование для лечения некоторых болезней человека.