Болезнь Паркинсона ассоциирована с возрастом [1-3]. Кстати, отсутствуют терапевтические воздействия для любой из этих болезней благодаря тому факту, что их молекулярное происхождение всё ещё плохо изучно. Паллиативные воздействия направлены на смягчение нижестоящих событий, таких как β-amyloid отложения в случае болезни Альцгеймера или отсутствия продукции dopamine в случае болезни Паркинсона, что ведет к потере допаминергических нейронов.

Теломеры являются защитными гетерохроматиновыми структурами на концах хромосом, которые состоят из повторов TTAGGG, связанных с помощью комплекса из 6 белков, известного как shelterin [4,5]. Необходима минимальная длина теломерных повторов для связывания shelterin и защиты [4,5]. Теломераза является обратной транскриптазой, которая может удлинять теломеры de novo путем добавления теломерных повторов на концы хромосом [6], компенсируя таким способом прогрессивное изнашивание теломер вследствие клеточных делений. Теломераза состоит из двух важных субъединиц, telomerase reverse transcriptase (TERT) и telomerase RNA component (Terc), которые используются как матрица для синтеза теломерных повторов [6]. Ткани взрослых, включая компартменты стволовых клеток, не обладают достаточной активностью теломеразы, чтобы компенсировать укорочение теломер, связанное с регенерацией ткани и клеточными делениями [7-9]. Когда теломеры достигают критически короткой длины, это запускает активацию постоянно присутсвующей реакции на повреждения ДНК на теломерах и последующую индукцию клеточного стрения или апоптоза [5,10]. Короткие и нефункциональные теломеры рассматриваются как первоначальные признаки старения у мышей и человека, поскольку они приводят к др. характерным особенностям старения, таким как геномная нестабильность, клеточное старение и потеря регенеративной способности тканей [11]. В частности, критически короткие теломеры в компартметах стволовых клеток приводят к нарушениям обновления ткани и гомеостаза [12-14]. Интересно, что скорость укорочения теломер в течение жизни зависит как от генетических факторов (т.e. мутаций в генах, необходимых для поддержания теломер) , так и внешнесредовых факторов (т.e. курения, оказывающего негативный эффект) [15,16]. Интересно, что существует ряд заболеваний, ассоциированных с мутациями теломеразы и др. генами поддержания теломер, известных как "telomere syndromes", которые включают dyskeratosis congenita, апластическую анемию и легочный фиброз помимо прочих [17]. Эти синдромы характеризуются присутствием чрезвычайно коротких теломер, которые преждевременно нарушают способность к регенерации тканей, затрагивая высоко и низко пролифериркющие ткани [17,18]. До открытия "теломерных синдромов" у людей, сходные находки были сделаны при изучении мышей, генетически модифицированных так, что они теряли РНК компонент теломеразы (Terc-/-) [19]. Terc-дефицитные мыши имели укороченные теломеры , которые увеличивались от поколения к поколению и это приводило к прогрессивному снижению как средней, так и максиамальной продожительности жизни [20,21]. Такие мыши обнаруживали преждевременное появление различных патологий, затрагивающих как пролиферирующие, так и не пролиферирующие ткани, это сопровождалось нарушениями регенеративной способности (rev. [10,13]).

В подтверждение, что критически короткие теломеры являются детерминантами старения и продолжительности жизни мы ранее показали, что усиление экспрессии TERT в контексте противостаяния раку трансгенных мышей оказывается достаточным для задержки старения и увеличения продолжительности жизни мышей на 40% [22]. Далее мы продемонстрировали, что реактивация теломеразы в тканях взрослых с использованием AAV9-Tert способна достоверно задерживать наступление связанных со старением болезней и увеличивать продолжительность жизни мышей дикого типа [23]. В частности, AAV9-Tert воздействие приводило к снижению обусловленного возрастом остеопороза, снижению непереносимости глюкозы, повышению нейро-мышечной координации, усилению памяти в тесте по распознаванию объектов, увеличивало приспособленность митохондрий и задерживало возникновение рака, демонстрируя тем самым, что укорочение теломер является причиной старения и источником широкого круга болезней, связанных с возрастом, включая снижение познавательной способности [23]. Недавно мы также установили, что обусловленная AAV9 активация теломеразы оказывает терапевтические эффекты на преклинических мышиных моделях болезней, ассоциированных с короткими теломерами, таких как апластическая анемия [24], инфаркт миокарда [25] и легочный фиброз [26].

Несмотря на тот факт, что головной мозг является низко пролиферативной тканью, существуют регенеративные области внутри головного мозга, такие как гиппокамп, subventricular zone (SVZ), и обонятельные луковицы. Интересно, что некоторые исследования предполагают присутствие коротких теломер у пациентов с продвниутой болезнью Альцгеймера [27-32]. В случае болезни Паркинсона обширные исследования не были проведены. Немногие исследования установили корреляцию между укорочением длины теломер и болезнью Паркинсона [33,34], тогда ка др. исследования не нашли подобной корреляции [35,36]. Эти исследования были осуществлены на лейкоцитах периферической крови и длина теломер не измерялась в клетках головного мозга, сопричестных к болезни Паркинсона. Как мы показали ранее, изнашивание теломер у Terc-дефицитных модельных мышей [19] нарушает пролиферацию in vitro нейральных стволовых клеток взрослых из SVZ [37], и что укорочение теломер у мышей нарушаеь нейрональную дифференцировку и нейрогенез [38]. Эти находки позволяют высказать интересную гипотезу, что реактивация теломеразы в головном мозге может оказывать достоверные терапевтические эффекты. В самом деле, AAV9-Tert обеспечиваемая реактивация теломеразы у моделей [23] и у генетической мышиной модели Tert реактивации [39], обнаруживала благоприятные эффекты, ассоциированные с реактивацией теломеразы в головном мозге. В частности, повторная экспрессия теломеразы у дефицитных по теломеразе модельных мышей с короткими теломерами приводила к увеличению веса головного мозга, увеличению толщины слоя миелина, к лучшему прохождению теста на innate avoidance, измеряемому по состоянию обонятельных луковиц и увеличению количества молекулярных маркеров Ki67, Sox2, doublecortin и Olig2 [39]. Сходным образом, повторная экспрессия теломеразы в головном мозге при использовании AAV9 генотерапии у взрослых мышей дикого типа оказалась достаточной для улучшения познавательной функции [23].

Здесь мы осуществили оценку, действительно ли мыши с корот кими теломарами в головном мозге из-за дефицита теломеразы могут использоваться как bona fide модель нейродегенерации. С этой целью мы охарактеризовали молекулярные последствия присутствия коротких теломер в нейрогенных регионах головного мозга, а также потенциальные когнитивные дефекты, ассоциированные с короткими теломерами у этих мышей. Мы также исследовали, что сходные признаки нейродегенерации могут быть найдены у мышей дикого типа при физиологическом старении мышей. Наконец, мы продемонстрировали, что активация теломеразы с помощью AAV9-Tert генотерапии может устранять феноитипические отклонения головного мозга у этих мышей.