Статины - это понижающие в крови холестерол лекарства, которые используются во всем мире для предупреждения сердечно-сосудистых болезней. Они подавляют 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) энзим и тем самым снижают синтез холестерола в печени¹. Статины также усиливают экспрессию рецепторов low-density lipoprotein (LDL) на клеточной мембране². Клинически статины могут снижать LDL на 20–60% и триглицериды на 10-40% и увеличивать high-density lipoprotein (HDL) на 5%-15%^3–5. Статины оказывают драматический эффект на снижение сердечно-сосудистых событий, а данные одного клинического испытания показали, чториск крупных сосудистых событий снижается на 22% на каждое снижение в 1 mmol/L LDL⁶.

Роль статинов в первую и вторую очередь - это предупреждение болезни коронарных артерий^7–9, независимо от уровня холестерина у пациента¹⁰. Существует также убедительное доказательство роли статинов в предупреждении новых инцидентов сердечной недостаточности (HF)¹¹. Учитывая их множественные плейотропные эффекты, статины, как полагают, эффективны также в улучшении исходов у пациентов с установленной HF¹². Однако, доказательства использования статинов у пациентов с HF противоречивы^13–17, т.к. роль статинов в этой популяции остается неясной. Современные нормативы не рекомендуют рутинное использование статинов у большинства пациентов с HF в отсутствие др. показаний для их использования (напр. болезни коронарных артерий, гиперхолестеролемии), но подтверждено, что статины могут приниматься пациентами, которые уже принимают лечение¹⁸. Совсем недавно появились доказательства, подтверждающие потенциальную выгоду статинов у пациентов с HF для улучшения клинических исходов^19–22.

Описаны множественные механизмы, объясняющие потенциальную выгоду, также как и вред от статинов при HF. Различные экспериментальные и клинические исследования описали плейотропные эффекты статинов, независимые от их способности понижать липиды, что могла бы улучшать исходы у пациентов с HF^23,24. Статины стабилизируют атероматозные бляшки и наделяют анти-атерогенными свойствами , которые помогают уменьшать объем атером и предупреждать формирование новых атероскелеротических повреждений, это, в свою очередь, снижает ишемический груз и приводит к меньшим повреждениям сердечной ткани^11,25. Статины способствуют излечению левого желудочка после инфаркта миокарда за счет улучшения ремоделирования левого желудочка²⁶ и моделирования функции эндотелия²⁷. Статины, как было установлено, обладают также противовоспалительными свойствами^28–30, приводя к снижению оксидативных стрессов в сосудистой и миокардиальной ткани^31,32. Др. важные механизмы статинов были описаны, включая усиление функции эндотелия³³, подавление действия angiotensin II³⁴, снижение симпатической активности³⁵, задержка апоптоза³² и супрессия нарушения ритма сердцебиений³⁶. Кроме того, статины могут осуществлять свои плейотропные эффекты посредством эпигенетических модификаций, т.к. они могут оказывать действие на ингибиторы гистоновой deacetylase^37,38. Несмотря на два крупных рандомизированных контролируемых испытания (RCTs), которые исследовали эффекты статинов на систолическую HF, было показано, что статины не улучшают смертность от всех причин или основные сердчно-сосудистые последствия13,14, хотя meta-analyses и экспериментальные исследования показывали противоположное^15,20,22,39.

Существуют два типа статинов: гидрофильные (напр. rosuvastatin, pravastatin) и липофильные (напр. atorvastatin, simvastatin). Каждый тип обладает отличающимися свойствами. Гидрофильные статины осуществляют активный транспорт в гепатоциты, тогда как липофильные статины проникают в клетки за счет пассивной диффузии и поэтому легче абсорбируются периферическими тканями, включая миокардиальные клетки^40–42. Современные доказательства подтверждают, что благоприятные эффекты статинов также зависят от их липофильности, поэтому эффекты в популяциях с HF не будут идентичными для всех клессов статинов^41,43,44.

Множественные механизмы были также предположены, которые создают проблемы с побочными эффектами статинов у пациентов с HF. Общий низкий сывороточный холестерол ассоциирует с более высокой смертностью у пациентов с HF^45–50; однако, остается неясным, является ли низкий холестерол независимым фактором риска плохих исходов или это просто суррогатный маркер сердечной кахексии у пациентов с более тяжелым заболеванием⁵¹. Было также предположено, что печеночные и кишечные пробки (congestion) у пациентов с HF могут нарушать синтез холестерола в печени и абсорбцию холесторола, соотв., приводя тем самым к более низким уровням холестрола в плазме^46,52. В South Korean было проанализировано 2797 пациентов с HF, те из них с более низким общим сывороточным холестролом имели больше маркеров тяжелой болезни (напр. более низкое кровяное давление, более низкий сывороточный натрий), но низкий уровень холестерола сам по себе не может влиять на клинические исходы⁵³. Др. механизм, посредством которого статины могут негативно сказываться на HF, заключается в том, что статины, как было установлено, снижают в сыворотке уровень коэнзима Q10, важного фермента а миокардиальной биоэнергетике⁵⁴. Исследования установили, что низкий уровень в сыворотке coenzyme Q10 ассоциирует с повышенной смертностью у пациентов с HF^55,56. Несмотря на это, два крупных рандомизированных испытания показали, что использованный статин не ассоциирует с существенным ухудшением клинических исходов или вредными событиями в популяции с HF^13,14.

Мы исследовали Ovid MEDLINE на предмет рандомизированных контролируемых испытаний с использованием статинов у пациентов с недостаточностью сердца. Результаты представлены с Table 1.

Table 1. Search strategies on OVID Medline.

Список соотв. клинических исследований с использованием статинов у пациентов с HFpEF представлен в Table 2. Из этих исследований наилучшие доказательства исходят от двух крупных рандомизрованных placebo-контролируемых испытаний: CORONA¹⁴ и GISSI-HF¹³. Ни одно из этих испытаний не выявило выгоды от лечения статинами у пациентов с HF. Испытание CORONA рекрутировало 5011 пациентов с ишемической HFrEF (средний возраст 73 года и средняя фракция выброста левого желудочка [LVEF] в 31%) и случайным образом пациенты получали ежедневно rosuvastatin 10 mg или плацебо. После, в среднем 32.8 мес., не было выявлено достоверного снижения по сравнению с первоначальными исходами, включая состав гибель от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда и несмертельный инсульт и не выявлено достоверных отличий между группами¹⁴. Однако, post-hoc анализ этого испытания показал, что если сравнивать результаты по N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) tertile, то пациенты с самыми низкими NT-proBNP tertile (ниже 103 pmol/L) обнаруживали достоверно более низкий риск по сравнению с исходными результатами⁵⁷. Кроме того, rosuvastatin снижал также показатель госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, что было выявлено и в др исследованиях^14,58. Во-вторых, GISSI-HF рандомизированное испытание 4574 пациентов с HF результата разных причин (средний возраст 68 лет, средния LVEF 33%) при котором получали ежедневно или 10 mg rosuvastatin или плацебо. Получены сходные с CORONA испытанием результаты, не выявлено достоверных отличий в co-primary исходах смертности от всех причин или в комбинированных конечных точках гибели или госпитализации от сердечно-сосудистых причин¹³.

Table 2. Relevant clinical studies with the primary objective of determining the effects of statins in patients with heart failure with reduced ejection fraction.

Несмотря на приведенные выше результаты, возникают определенные проблемы относительно обобщения результатов испытаний для целой популяции с HFrEF. В изученных популяциях средний возраст составлял 73 года и большинство участников уже имели далеко зашедшую стадию HF, а именно, по классификации New York Heart Association III и IV^14,65. Наблюдения при CORONA испытаниях, при которых пациенты имели наинизшие уровни NT-proBNP tertile обнаруживали достоверно более низкий риск первичных неблагоприятных исходов, подтверждает, что пациенты с менее тяжелой HF могут извлекать пользу от лечения статинами⁵⁷. В др. исследовании также было установлено, что польза от simvastatin в отношении снижения основных сосудистых событий довольно низкая у пациентов с более высоким уровнем NT-proBNP⁶⁶. Более того, результаты GISSI-испытания могли испытывать влияние со стороны compliance issues, т.к. примерно треть участников испытания прекращала терапию по разным причинам¹³. Более того, испытания CORONA и GISSI-HF оценивали эффект rosuvastatin в низкой дозе и поэтому результаты не могут быть перенесены на более высокие дозы или др. типы статинов. Следует упомянуть, что rosuvastatin является гидрофильным статином, который плохо проникает в сердечную мышцу¹². С др. стороны, липофильные статины (напр. atorvastatin, simvastatin, pitavastatin), которые лучше проникают в клетки сердечной мышцы и возможно лучше влияют на миокард посредством плейотропных эффектов^12,40,67, будут приводить к лучшим исходам у пациентов с HF^{20,43,44,68,69}. Кроме того, др. небольшие рандомизированные исследования показали, что статины могут улучшать определенные surrogate endpoints при HF (напр. LVEF, BNP, маркеры воспаления), но не главные исходы (напр. смертность, госпитализации по сердечно-сосудистым причинам), хотя, по-видимому, большинство исследований может быть неадаекватным в отношении оценки основных клинических исходов^{12,30,70–77}.

Более недавнее, в национальном масштабе проспективное исследование на 21864 пациентах с HFrEF из 86% всех госпиталей Швеции. Статины оказались ассоциированы со снижением смертности от всех причин (HR 0.81; 95% CI 0.76-0.686; p < 0.001), смертности от сердечно-сосудистых причин, госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, комбинированной от всех причин смертности и HF госпитализации²². Полученные результаты согласуются с др. observational исследованиями, проведенными до и после публикации результатов CORONA и GISSI-HF^{15,59,62,78–80}. Кроме того, недавний мета-анализ²⁰, включающий 88100 пациентов из 17 исследований (2 рандомизированных контролируемых испытаний и 15 когорт) выявил, что терапия статинами ассоциирует со снижением смертности от всех причин и др. вторичных конечных точек у пациентов с HF, как и в др. observational исследованиях. Польза была также зарегистрирована у HFrEF пациентов при анализе подгрупп²⁰. Было предположено, что причиной отличающихся результатов между крупными рандомизированными испытаниями и исследованиями когорт реальной жизни является то, что рандомизированные когорты могут быть не презентативными по сравнению с клинической практикой, также зависеть от дозы и типа статинов в рандомизированных испытаниях, помимо прочих причин^15,22,25. Следовательно, необходимы дополнительные рандомизированные испытания с использованием иных статинов, чем rosuvastatin.

В отличие от HFrEF, не было проведено крупных RCTs для оценки пользы статинов у пациентов с HFpEF. Однако, болтьшинство исследований подтвердило пользу статинов в этой популяции^{20,21,39,81–86}. Список соотв. клинических исследований статинов у пациентов с HFpEF представлен в Table 3. В предварительном сообщении 137 пациентов с HF с LVEF ~ 50% составляли половину от пациентов, получавших статины, лечение статинами ассоциировало с более низкой смертностью (RR 0.22; 95% CI 0.07-0.64; p = 0.006)⁸². Проспективное observational исследование на 9140 пациентах с HFpEF а Swedish Heart Failure Registry установило, что терапия статинами ассоциирует со снижением годовой смертности от всех причин (HR, 0.80; 95% CI: 0.72-0.89; P < 0.001), а также со снижением сердечно-сосудистой и composite all-cause смертности или госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам⁸¹. Др. multicenter проспективное observational исследование в Японии с участием 3124 пациентов с HFpEF также показало сходное снижение смертности у пациентов с при приеме статинов в течение трех лет (adjusted HR 0.74; 95% CI; 0.58-0.94; p < 0.001)⁸³. В США ретроспективное исследование когорты из 13440 пациентов с HF, из которых 7563 имели HFpEF (LVEF ~ 50%) показало, что использование статинов сопровождалось снижением смертности (HR 0.73; 95% CI 0.66-0.81; p < 0.001) у пациентов с HFpEF, но не у пациентов с HFrEF или с фракцией выброса средних значений (HFmrEF)⁸⁴. Проведено несколько мета-анализов для оценки эффектов статинов в отношении смертности у пациентов с HFpEF и было подтверждено, снижение доли смертности^20,39,85,86.

Table 3. Relevant clinical studies with the primary objective of determining the effects of statins in patients with heart failure with preserved ejection fraction.

Исследования, упомянутые выше, включали пациентов с болезнью коронарных артерий. В более недавнем multicenter observational проспективном исследовании когорт в Японии оценивали 414 HFpEF пациентов без болезни коронарных артерий, использование статинов ассоциировало с достоверным снижением смертности в течении 3-х лет как в целой, так и склонной к score-matched когортах²¹. Более того, анализ подгрупп также показал убедительно пользу статинов для всех рангов холестерола в крови и для тяжести HF²¹. Это исследование далее подтвердило, что статины могут быть полезны для HFpEF пациентов , даже если у них нет болезни коронарных артерий. Интересно, было предположено, что находки о пользе статинов постоянно наблюдались при HFpEF, тогда как при HFrEF результаты были смешанными возможно из-за более значительных эффектов плейотропных свойств статинов на патофизиологию HFpEF^87,88 и у пациентов с сочетанными заболеваниями^83,88. В то время, как эти находки, казались многообещающими, важно подчеркнуть, что эти observational исследования являются лишь hypothesis-generating.

Возможные уникальные плейотропные эффекты статинов у пациентов с HFpEF не были четко определены. Статины могут помогать предупреждению гипертрофии левого желудочка и фиброза при HFpEF^21,89,90. Экспериментальные исследования показали, что статины могут улучшать диастолическую дисфункцию^95,96 и ослаблять жесткость левого желудочка⁹⁷, оба важны для лежащего в основе патогенеза HFpEF. Противо-воспалительные и анти-оксидантные эффекты статинов могут быть благоприятными при HFpEF, т.к. системное воспалительное состояние играет роль в патогенезе HFpEF⁸⁷. Плейотропные эффекты статинов проиллюстрированы на Figure 1.

Патогенез HFpEF может также зависеть от сопутствующих заболеваний, таких как избыточный вес/ожирение, diabetes mellitus, дисфункция почек и гипертензия⁸⁷, т.к. современные доказательства подтверждают, что статины, как было установлено, благоприятны при таких состояниях^98–100. Липофильные статины могут оказывать благоприятные эффекты на активность симпатической системы при HFpEF, т.к. повышенная симпатическая активность ассоциирует с патогенезом HFpEF¹⁰¹. Необходимы дальнейшие механистические исследования фокусируются на понимании клеточных и молекулярных изменений при HFpEF, вызываемых статинами. Необходимо изучить возможные роли синтеза коллагена, подавление matrix metalloproteinases, экспрессии гена Rho kinase 1 в связи с диастолической дисфункцией при HFpEF⁹⁶. Механизм статинов и регуляция цикла Rho GTPase показаны на Figure 2.

Figure 1. Proposed mechanism of pleiotropic effects of statins and heart failure prevention.

Статины подавляют транслокации на мембрану малых белков, таких как Rac Rho. Подавление пути Rac приводит к снижению NADPH oxidase, это приводит к меньшему числу повреждений сердца, включая гипертрофию кардиальных миоцитов и апоптоз. Сходным образом, подавление пути Rho вызывает повышение продукции эндотелиальной nitric oxide synthase (NOS), приводящего к более низкой субклинической ишемии за счет редукции интерстициального фиброза, сосудистой функции и васкуляризации. Оба механизма, как полагают, предупреждают сердечную недостаточность.

Figure 2. The mechanism of statins and regulation of the Rho GTPase cycle.

В отсутствие статинов, HMG-CoA превращается в mevalonate и затем в geranylgeranyl (GG) pyrophosphate. Компонент GG добавляется к комплексу Rho белка и к guanine nucleotide dissociation inhibitors (GDI) и поэтому активирует путь Rho kinase (ROCK) . ROCK осуществляет нижестоящие эффекты Rho и оказывает влияние на эндотелиальные клетки, белые клетки крови, гладко-мышечные клетки и кардиальные миоциты. Действие статинов подавляет конверсию HMG-CoA в GG пирофосфат, это вызывает подавление ROCK и ассоциированные с ним эффекты на разные клетки мишени.

Не было установлено, что proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 inhibitors (PCSK9i) снижают гибель или госпитализацию при ухудшении HF в двух крупных RCTs^102,103. Icosapent ethyl, форма высоко очищенного omega-3 eicosapentaenoic acid ethyl ester (EPA), используется для снижения уровней триглицеридов. EPA, как было установлено, обнаруживает эффективное снижение событий ишемии и сердечно-сосудистой гибели среди пациентов с высокими уровнями триглицеридов и уже лечащихся статинами¹⁰⁴. EPA может также снижать случаи новых госпитализаций с HF, если в крови достигается высокий уровень благодаря действию EPA¹⁰⁵.

Мы получили для статинов вполне удовлетворительные доказательтсва при лечении HF. В обзоре были представлены противоречивые доказательства для терапии статинами HFrEF. Несмотря на негативные доказательства двух крупных RCTs, множество реальных данных подтверждает благоприятные эффекты статинов при HFrEF. Необходимы адекватные рандомизированные с плацебо конролем испытания по определению эффектов статинов иных, нежели rosuvastatin с более обобщенными inclusion критериями, преимущественно с долговременным течением, чтобы прояснить благоприятные эффекты статинов при HFrEF. С др. стороны, благоприятные эффекты статинов по улучшению клинических исходов у HFpEF пациентов постоянно описываются в observational исследованиz] в США и международных институтах, даже у пациентов без болезни коронарных артерий. Тем не менее существуют настоятельная необходимость в новых терапевтических возможностях для пациентов сHFpEF. Будущие сравнительные RCT исходов лечения статинами при HFpEF также необходимы и они д. оказать существенное влияние в заполнении пробелов в знании лечения HF. Более того, необходимо детальное сравнение эффектов гидрофильных и липофильных статинов, какие из наиболее подходящие для пациентов с HF. Использование искусственного разума может улучшить эффективность RCTs¹⁰⁶, улучшить отбор пациентов, минимизировать ошибки измерений и даже проводить испытная на синтетических контрольных группах107.

Недавно появилась новая медицинская дисциплина, которая изучает и интегрирует гетерогенные взаимосвязанные молекулярные и генетические данные как сеть и идентифицирует пертурбации в этих сетях, которые к конечном итоге приводят к болезни^108,109. Эта концепция былп приложена к сердечно-сосудистой медицине и может также предоставить информацию о пространственно-временных обусловленных статинами механизма у пациентов с HF. Напр., группа исследователей провела анализ сети, интегрирующей лекарства при инфаркте миокарда, лекарства interactors, лекарственные мишени и гены болезни инфаркта миокарда в interactome человека¹¹⁰. Путем интеграции ассоциаций генов болезни, они оказались способны идентифицировать “drug-target-disease модули”, которые обеспечили лучшее понимание действий лекарств и механизмов¹¹⁰.