Ангиогенез является фундаментальным процессом как в физиологии, так и патофизиологии. Это важный механизм плодного развития, репродукции, заживления ран и роста рака и метастазирования. Формирование и развитии новых кровеносных сосудов также потенциально важно для исправления патологических нарушений или отсутствия кровотока и формирования жизнеспособных органов и тканей. Функциональная сосудистая система важна для собственно поддержания тканей и органов путем доставки кислорода и питательных веществ, удаления отходов и транспорта иммунных клеток.
Недостаточный кровоток в миокарде (коронарная недостаточность или ишемия миокарда) является главной проблемой здоровья населения и ведущей причиной гибели во всем мире; ischemic heart disease (IHD) убивает более 370000 людей ежегодно в США [1]. Главной патофизиологической причиной IHD является атеросклероз, постепенная блокада кровотока, приводящая недостаточной доставке кислорода в сердечную ткань, это связано в дисфункцией эндотелия и связанным с возрастом снижением ангиогеной реакции [2]. Коронарный атеросклероз вызывает блокаду коронарных артерий, приводя к миокардиальной ишемии, инфаркту миокарда (MI) и ишемической кардиомиопатии. Современные мед. вмешательства в IHD включают фармакологическую терапию (антиагреганты, β-блокаторы или статины) для стабилизации болезни и снижения острых событий (напр., инфаркта миокарда, внезапной гибели) немедленного восстановления кровоснабжения посредством хирургического вмешательства, такого как шунтирование коронарной артерии (coronary artery bypass graft (CABG)) хирургия и коронарное вмешательство через кожу (percutaneous coronary intervention (PCI) стент). Две наиболее распространенные процедуры возобновления кровообращения во всем мире [3, 4]. Однако, значительное количество пациентов клинически нечувствительны к медицинской терапии и не подходят для PCI или CABG из-за клинического состояния пациентов или технологических ограничений доступной на сегодня терапии [2, 4, 5]. Как результат необходима разработка успешной и целенаправленной про-ангиогенной стратегии для пациентов с высоким риском. Предлагаемые методы борьбы с IHD включают разработку белков, генов, клеток или внеклеточных пузырьков для индукции роста сосудов (Fig. 1).
Fig. 1
Proposed methods to combat ischemic heart disease (IHD)
Concept of therapeutic angiogenesis
Ангиогенез - это формирование новой сосудистой сети из уже существующих сосудов. Терапевтический ангиогенез связан с экзогенно применяемыми агентами, которые стимулируют постнатальный рост новых кровеносных сосудов для восстановления кровообращения в ткани. Ангиогенез может быть индуцирован у некоторых человеческих и животных моделей воспаления [6], болезни периферических артерий и [7], и ишемической болезни сердца [8] для восстановления сосудов. Из-за сложной природы этого процесса, индукция ангиогенеза для восстановления кровоснабжения ишемической ткани д. быть тщательно скоординирована и контролируема для предотвращения критических побочных эффектов, таких как неконтролируемый ангиогенез и формирования протекающих и незрелых сосудов. Обычно у взрослых кровеносные сосуды поддерживаются в состоянии покоя, но могут отклоняться от этого состояния, особенно при коронарном атеросклерозе, когда происходит снижение кислорода в ткани. В нормальных условиях капилляры стабилизируются с помощью "классических" факторов " (Notch1, angiopoietins и thrombospondin) , которые обеспечивают баланс между способствующими ангиогенезу цитокинами, такими как vascular endothelial growth factors (VEGF), fibroblast growth factors (FGF) и platelet-derived growth factor (PDGF) в кровообращении [9]. Ангиогенный механизм в физиологическом и патологическом состоянии может быть нарушен на трех важных ступенях: (1) активации; (2) пролиферации, миграции и распространении существующих эндотелиальных клеток
(ECs); и (3) стабилизации сосудов перицитами. Ангиогенные цитокины могут соединяться непосредственно с рецепторами или косвенно инициировать активацию ECs, активируя пути нижестоящей передачи сигналов для развития новых капилляров, вырастающих до размеров кровеносных сосудов [10]. Гомеостаз затем восстанавливается путем воздействия стабилизирующих сигналов из окружающих ECs, перицитов и стромальных клеток. Уже упоминалось, что важные факторы, способствующие ангиогенезу, тщательно изучены, когда они подвергались генетическому нокдауну, который надежно вызывает эмбриональную гибель [11].
Рост сосудов может обеспечиваться с помощью двух дополнительных процессов: артериогенеза и васкулогенеза. Артериогенез - это ремоделирование коллатеральных сосудов, обходящих блокаду, чтобы поддержать дистальные части конечностей или органов [12]. Путем продукции крупных сосудов с развитой tunica media, артериогенез может восстанавливать до 30-40% базового кровотока при критическом стенозе, это является эффективным для восстановления ткани и выживания. Однако, активность этого механизма снижается с возрастом и состоянием болезни [13]. Васкулогенез - это формирование de novo сосудов, которые первоначально образуют сосудистое сплетение. Это отличительный механизм, который возникает, когда пролиферируют ангиобласты, сопровождаемые клетками гематопоэтических предшественников, мигрируют и ассоциируют, чтобы сформировать примитивные сосуды [14]. Хотя он выглядит наиболее впечатляюще во время раннего развития, ишемия ткани может запускать постнатальный васкулогенез, который обеспечивается путем мобилизации клеток эндотелиальных предшественников (EPCs). Эти EPCs затем могут инфильтрировать в место повреждения и могут затем дифференцироваться в зрелые ECs или регулировать уже существующие ECs посредством передачи paracrine/juxtacrine сигналов [15], это делает EPCs предпочтительными кандидатами для изучения терапевтических подходов. Следовательно, ангиогенез, артериогенез и васкулогенез являются механизмами стимуляции терапевтического ангиогенеза.
Итак, ангиогенез выступает как обнадеживающая альтернатива терапии IHD. Терапевтический ангиогенез, как было установлено, возобновляет кровоснабжение ишемической ткани сердца, снижает прогрессирование инфаркта ткани и позволяет уклониться от инвазивных хирургических процедур или трансплантаций ткани/органа. Несколько подходов, включая использование белков, генов, стволовых клеток/предшественников и различные комбинации, используются для поддержания ангиогенеза. Клинические испытания для этих подходов ведутся и недавно были исследованы экзосомы в качестве бесклеточного подхода стимуляции ангиогенеза, который может обмануть ограничения, накладываемые живыми клетками.