Посещений: 
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА МАРГАНЦА
Терапевтические подходы
Genetic Disorders of Manganese Metabolism • S. Anagianni
• K. Tuschl
Current Neurology and Neuroscience Reports
June 2019, 19:33
|
Inherited manganese transporter defects are an important differential diagnosis of paediatric movement disorders. Manganese blood levels and MRI brain are diagnostic and allow early diagnosis to avoid treatment delay.
|
Марганец (Mn) является одним из важных тяжелых металлов, необходимых для нормального роста и метаболизма. Mn участвует в ряде физиологических процессов, действуя как кофактор для многих энзимов, включая трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы, лигазы и оксиредуктазы [1, 2]. Он присутствует повсеместно в нашей диете и в воде. Пища богатая марганцем включает бобовые растения, морепродукты, покрытые зеленой листвой овощи, рис, орехи и цельные зерна [3, 4]. Mn существует в виде разных состояний окисления, включая Mn2+, Mn3+ и Mn7+ [5]. Наиболее стабильным окисленным состоянием марганца является Mn2+, который имеет бледно розовый цвет и формирует биологически вадные соединения, такие как Mn sulphate (MnSO4) и Mn chloride (MnCl2) [6].
Гомеостаз уровней Mn в теле тонко регулируется посредством абсорбции кишечником и гепатобиллярной секреции металла в ЖКТ [7]. Благодаря своей повсеместности, дефицит в пище Mn не описан. Токсичность из-за избыточной экспозиции хорошо известна у шахтеров, сварщиков, изготовителей батареек и работников со сферосплавами [3, 8]. Избыток Mn накапливается в основном в базальных ганглиях, в особенности в globus pallidus, вызывая характерный экстрапирамидальный синдром, известный как manganism. Синдромы включают сначала характеризуются когнитивными и психиатрическими нарушениями, напоминающими таковые при болезни Паркинсона с ригидностью конечностей, дистонией и характерной похокой с высоким подниманием ног [3, 9]. Отложение парамагнитного металла в гое вызывают определенные проявления MRI в головном мозге с выраженной гиперинтенсивностью globus pallidus на T1-weighted и гипоинтенсивностью на T2-weighted изображениях [10]. Др. причинами для приобретенного manganism являются высокие концентрации Mn в питьевой воде, при парентеральном питании и заражении Mn ephedrone препаратов [3, 9]. Нарушения гепатобиллярной экскреции Mn на последней ст. печеночной болезни сходным образом приводят к перегрузке Mn, состоянии, описываемом как приобретенная гепатоцеребральная дегенерация [11].
При физиологических состояниях в головном мозге млекопитающих уровни Mn соответствуют 5-14 ng Mn/mg белка (соотв. 20-53 µM Mn). Нейротоксичность возникает, когда уровни Mn увеличиваются в три раза в головном мозге, достигая 16-42 ng Mn/mg белка или 60-150 µM Mn [12]. Повышенные уровни Mn являются токсичными, вызывают оксидативные стрессы, нарушают функцию митохондрий и вызывают клеточную гибель [9].
Были идентифицированы некоторые транспортеры, играющие важную роль в гомеостазе Mn; однако, как эти транспортёры координируют всё ещё мало понятно. Потребление Mn2+ клетками может быть облегчено рядом мембранных транспортеров, таких как divalent metal transporter 1 (DMT1/SLC11A2), ZRT/IRT-подобные белки ZIP8 (SLC39A8) и ZIP14 (SLC39A14), dopamine transporter (DAT), кальциевые каналы, choline и транспортеры citrate [3, 9, 13]. В крови Mn2+ окисляется с помощью caeruloplasmin в Mn3+, который связывает transferrin (Tf) и затем интернализуется с помощью обеспечиваемого transferrin/transferrin receptor (Tf/TfR) эндоцитоза. Внутри эндосом, Mn3+ затем восстанавливается в Mn2+, его проникновение в цитоплазму происходит посредством DMT1 транспортера. Утечка магния осуществляется с помощью транспортеров, расположенных на мембране, ferroportin (Fpn or SLC40A1) и solute carrier family 30 member 10 (SLC30A10), оба способны прямо экспортировать Mn из цитозоля [3, 9, 13, 14]. Внутри клетки Mn перемещается посредством ряда органелл-специфичных транспортеров, включая secretory pathway Ca2+ ATPase 1 (SPCA1 or PMR1) в Гольджи, ATPase13A2 (ATP13A2/PARK9) в лизосомах, ATP13A1 в ER и mitoferrin-1 (Mfrn-1) в митохондриях [15-18]. Железо (Fe) конкурирует с Mn за связывание и потребление ряда транспортеров, включая комплекс Tf/TfR, DMT1 и ferroportin. Т.о., увеличение орального потребления железа может быть использовано для лечения hypermanganesaemia [19, 20].
Первое наследственное нарушение метаболизма Mn, связанное с нейротоксичностью Mn описано в 2012 [21oo, 22oo]. Мутации в SLC30A10 приводят к синдрому hypermanganesaemia с дистонией, полицетемией и хроническим заболеванием печени, теперь обозначаемое как hypermanganesaemia with dystonia 1 (HMNDYT1) (OMIM #613280). Основным поддерживающим лечением является chelation терапия с внутривенным вливанием disodium calcium edetate (EDTA-CaNa2) в комбинации с добавками железа [21oo, 22oo, 23 - 25]. В 2016 описан сходный наследственный дефект транспортера Mn, hypermanganesaemia with dystonia 2 (HMNDYT2) (OMIM #617013), который отличается от дефицита SLC30A10 отсутствием вовлечения печени и polycythaemia. Мутации SLC39A14 приводят к быстрой прогрессирующей дистонии с варьирующими признаками паркинсонизма и др. нейрологическими проявлениями с началом в детском возрасте. Chelation терапия с помощью EDTA-CaNa2 была опробована с некоторым успехом [26oo]. Оба врожденных дефекта транспортеров Mn обнаруживают общие pathognomonic MRI проявления в головном мозге с гиперинтенсивностью на T1-weighted изображениях globus pallidus и striatum, и белом веществе головного мозга и мозжечка, среднего мозга, дорсальной части варолиевого моста и medulla, тогда как вентральная часть варолиевого моста обычной интенсивности [21oo, 22oo, 26oo].
С др. стороны, мутации в SLC39A8, др Mn uptake транспортере, оказывались ассоциированы с пониженными уровнями Mn в крови. Дефицит Mn вызывает уменьшение активности зависимых от Mn энзимов, таких как β-1,4-galactosyltransferase и Mn superoxide dismutase (MnSOD), приводя к dysglycosylation, обозначаемому как congenital disorder of glycosylation type IIn (CDG2N), а также к нарушениям функции митохондрий [27oo, 28oo, 29]. Затронутые индивиды обнаруживаются в раннем детстве с задержкой развития, низким ростом, карликовостью, судорогами, гипотонией и дистонией. Лечением является возможно оральный прием Mn и галактозы [30o].
Мутации в др. транспортерных белках со сродством к Mn (т.e. ATP13A2, ATP13A1, DMT-1 и Fpn) также могут затрагивать гомеостаз Mn на субклеточном уровне; однако, уровни марганца в крови остаются неизменными и не обнаруживаются признаки отложения Mn [18, 31-33]. Здесь мы сконцентрируемся на дефектах транспортеров Mn, вызываемых мутациями в SLC30A10, SLC39A14 и SLC39A8, которые оказывают выраженный эффект на уровни Mn in vivo (Table 1). Недавнее обнаружение таких наследуемых первичных дефектов транспортеров Mn сильно продвинуло наше понимание того, как гомеостаз Mn поддерживается у людей. Показано, что разные сети транспортеров необходимы для переноса Mn через мембраны клетки, которые действуют синергично, чтобы стабильно удерживать хранилища Mn. Получение информации о функции и регуляции этих транспортеров и их роли в поддержании гомеостаза Mn важно для лучшего понимания вызываемых магнием патологий и улучшения терапевтических подходов. Это может иметь значение и для др. нейродегенеративных нарушений с мультифакторной этиологией, таких как болезнь Паркинсона (PD), где нарушения гомеостаза маталла является ключевым признаком [3, 18, 35-38]. В частности, Mn, как было установлено, способствует олигомеризации и агрегации alpha-synuclein, признака PD [3, 35]. Ювенильные формы PD, вызываемые мутациями в ATP13A2 и Parkin, повышают чувствительность к токсичному действию Mn [18, 38]. Mn нейротоксичность является общим нейропатологическим свойством с PD, включая оксидативные стрессы, дисфункции митохондрий и нарушения аутофагии. Исследования in vitro показали, что chelation металла обнаруживает защитный эффект от нейротоксичности и поэтому может стать обнадеживающим подходом к лечению нейродегенеративных нарушений [36].
Table 1
Characteristics of inherited Mn transporter defects.
(+) Dystonia has been described in some affected individuals. [34]
HMNDYT1 HMNDYT2 CDG2N
Affected gene SLC30A10 SLC39A14 SLC39A8
Blood Mn ? ? ?
Neurological involvement
Dystonia +++ +++ (+)
Parkinsonism + (adult-onset, 1 family) + -
Seizures - - +++
Cognitive impairment Relatively spared Relatively spared Pronounced developmental delay
Systemic involvement Liver disease - Short stature
Polycythaemia Dwarfism
Depletion of iron stores Deafness
Liver disease
Brain MRI Characteristic Characteristic Variable
T1-hyperintensity of the globus pallidus and white matter, pathognomonic sparing of the ventral pons
T1-hyperintensity of the globus pallidus and white matter, pathognomonic sparing of the ventral pons
T2 hyperintensity of the basal ganglia
Cerebral/cerebellar atrophy
T2-hypointensity of the globus pallidus
T2-hypointensity of the globus pallidus T2-hyperintensity basal ganglia
Treatment Chelation therapy
Iron supplementation Chelation therapy Mn supplementation
Galactose
HMNDYT1-SLC30A10 Deficiency
Clinical Presentation and Treatment
Hypermanganesaemia with dystonia 1 (HMNDYT1), вызываемая биаллельными мутациями в SLC30A10, стало первым описаннм наследственным дефектом транспортера марганца [21oo, 22oo]. Кстати, описано более 30 пациентов (Table 2). Системное накопление Mn приводит к определенному синдрому hypermanganesaemia, polycythaemia, дистонии, хронической болезни печени (ву пределах от бессимптомного steatosis до цирроза с печеночной недостаточностью) и истощению хранилищ железа. Уровни Mn в крови драматически увеличиваются примероно в 10 раз от нормы. На MRI головного мозга видны отложения Mn в базальных ганглиях, особенно в globus pallidus и striatum с выраженной гиперинтенсивностью T1-weighted изображения и соотв. гипоинтенсивностью T2-weighted iизображения [21oo, 22oo, 23, 39-41]. Обнаруживается кроме того участие белого вещества головного мозга и мозжечка, дорсальной части варолиевого моста и medulla с pathognomonic ослаблением в вентральной части варолевого моста (Fig. 1). Клинически большинство пациентов обнаруживет дистонию уже в реннем детстве. Дистония нижних конечностей обусловливает характерную походку с высоким подниманием ног, описываемую как "cock walk gait". Вовлечение белого вещества может вызывать спастичность и признаки повреждения пирамидального тракта. Форма с поздним началом, определяемая как паркинсонизм взрослых не реагирует на лечение L-DOPA, описана в одной семье [21oo]. Познавательная способность обычно нормальная. Гистологически наблюдалась тяжелая потеря нейронов в globus pallidus и вакуолизированная миелопатия только при вскрытии [47]. Накопление Mn в печени является токсичным для печени и приводит к болезни печени. Однако, клинически печень не всегда вовлечена, и болезнь печени может колебаться в предалах от умеренной формыs (steatosis) до тяжелой формы (cirrhosis). Некоторые пациенты умирают из-за цирроза печени. Polycythaemia описывается у всех пациентов и может обнаруживаться до появления клинических симптомов. Предполагается, что Mn индуцирует экспрессию гена erythropoietin. IВ самом деле, уровни erythropoietin увеличиваются у некоторых больных [20]. Поскольку Mn и Fe конкурируют за связывание некоторых транспортеров, неудивительно, что хранилища железа истощаются у индивидов с мутациями SLC30A10, вызывающими общее повышение способности свызывания железа и снижение ferritin [21oo, 22oo].
Table 2
Sequence changes in SLC30A10, SLC39A14 and SLC39A8 reported to date.
*Nucleotide (c.) changes refer to the following transcripts: SLC30A10 (NM_018713),
SLC39A14 (NM_015359.4) and SLC39A8 (NM_022154.5).
#Amino-acid (p.) changes refer to the following protein isoforms:
SLC30A10 (NP_061183), SLC39A14 (NP_056174.2) and SLC39A8 (NP_071437).
1Deletion of exon 3 and 4 caused by a large genomic deletion g.1qdel218,057,426_218,158,564 (GRCh36).
2Effect of splice site mutation not further examined
Mutation* Amino acid change# Number of affected individuals Reference
HMNDYT1 (SLC30A10)
c.[757_1696del]; [757_1696del]1 4 [22oo]
c.[77T>C]; p.[Leu26Pro]; 3 [39]
[77T>C] [Leu26Pro]
c.[90C>G]; p.[Tyr30*]; 1 [39]
[90C>G] [Tyr30*]
c.[119A>C]; p.[Asp40Ala]; 1 [39]
[119A?>?C] [Asp40Ala]
c.[122_124del]; p.[Ser41del]; 1 [39]
[122_124del] [Ser41del]
c.[266T>C]; p.[Leu89Pro]; 3 [22oo]
[266T>C] [Leu89Pro]
c.[292_402del]; p.[Val98_Phe134del]; [Val98_Phe134del] 1 [22oo]
[292_402del]
c.[314_322del]; p.[Ala105_Pro107del]; [Ala105_Pro107del] 2 [22oo]
[314_322del]
c.[359G>A]; p.[Gly120Asp]; 2 [40]
[359G>A] [Gly120Asp]
c.[460C>T]; p.[Gln154*]; 1 [23]
[460C>T] [Gln154*]
c.[492del]; p.[Gly165Alafs*27]; 3 [23]
[492del] [Gly165Alafs*27]
c.[496_553del]; p.[Ala166Glnfs*7]; 1 [23]
[496_553del] [Ala166Glnfs*7]
c.[500T>C]; p.[Phe167Ser]; 2 [21oo]
[500T>C] [Phe167Ser]
c.[507del];
[507del] p.[Pro170Leufs*22]; [Pro170Leufs*22]
c.[585del]; p.[Thr196Profs*17]; 1 [22oo]
[585del] [Thr196Profs*17]
c.[765_767del]; p.[Val256del]; 1 [22oo]
[765_767del] [Val256del]
c.[780_782del]; p.[Iso260del]; 2 [39]
[780_782del] [Iso260del]
c.[922C>T]; p.[Gln308*]; 3 [22oo, 41]
[922C>T] [Gln308*]
c.[957+1G>C]; 2 [39]
[957+1G>C]2
c.[1006C>T]; p.[His336Tyr]; 3 [42]
[1006C>T] [His336Tyr]
c.[1046T>C]; p.[Leu349Pro]; 1 [22oo]
[1046T>C] [Leu349Pro]
c.[1235del]; p.[Gln412Argfs*26]; [Gln412Argfs*26] 2 [21oo]
[1235del]
HMNDYT2 (SLC39A14)
c.[292T>G]; p.[F98V]; 2 [26oo]
[292T>G] [F98V]
c.[311G>T]; p.[Ser104Ile]; 2 [43]
[311G>T] [Ser104Ile]
c.[313G>T]; p.[E105*]; 2 [26oo]
[313G>T] [E105*]
c.[367C>T]; p.[Gln123*]; 1 [44]
[512G>A] [Gly171Glu]
c.[382C>T]; p.[R128W]; 1 [45]
[382C>T] [R128W]
c.[477_478del]; p.[S160Cfs5]; 1 [26oo]
[477_478del] [S160Cfs5]
c.[751-9C>G]; p.[His251Profs26]; 2 [34]
[751-9C>G] [His251Profs26]
c.[1136C>T]; p.[Pro379Leu]; 1 [46]
[1136C>T] [Pro379Leu]
c.[1147G>A]; p.[G383R]; 1 [26oo]
[1147G>A] [G383R]
c.[1407C>G]; p.[N469K]; 3 [26oo]
[1407C>G] [N469K]
CDG2N (SLC39A8)
c.[112G>C]; p.[Gly38Arg]; 8 [27oo]
[112G>C] [Gly38Arg]
c.[112G>C]; p.[Gly38Arg]; 1 [28oo]
[1019T>A] [Ile340Asn]
c.[338G>C]; p.[Cys113Ser]; 2 [29]
[338G>C] [Cys113Ser]
c.[97G>A]; p.[Val33Met] 1 [28oo]
[610G>T]; [Ser335Thr]
[1004G>C] [Gly204Cys]
Fig. 1
Characteristic appearances of Mn deposition in HMNDYT1 and HMNDYT2 on brain MRI. a-c Individual with HMNDYT1. d-f. Individual with HMNDYT2. a, d T1-weighted sagittal imaging showing hyperintensity of the white matter of the corpus callosum (yellow arrow), cerebellum (pink arrow) and the dorsal pons (white arrow) with characteristic sparing of the ventral pons (*). b, e T1-weighted transverse imaging showing hyperintensity of the globus pallidus (blue arrow) and cerebral white matter (white arrow) bilaterally. c, f T2-weighted transverse imaging showing hypointensity of the globus pallidus (blue arrow) bilaterally corresponding to T1-hyperintensities [22oo, 26oo]. (Reprinted from: Tuschl, K. et al. Syndrome of Hepatic Cirrhosis, Dystonia, Polycythemia, and Hypermanganesemia Caused by Mutations in SLC30A10, a Manganese Transporter in Man, Am. J. Hum. Genet, 90 (2012) 457-466; with permission from Elsevier) [22oo]. (Reproduced from Tuschl, K. et al. Mutations in SLC39A14 Disrupt Manganese Homeostasis and Cause Childhood-Onset Parkinsonism-Dystonia, Nat Commun, 7: 11601 doi: https://doi.org/10.1038/ncomms11601 (2016); Creative Commons user license http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) [26oo]
Chelation с помощью EDTA-CaNa2 эффективно используется для снижения накопления Mn, лечения нейрологических симптомов и предупреждения прогрессирования болезни печени [20]. В большинстве случаев, Mn chelation приводит к устранению polycythaemia, нормализации параметров железа и стабилизации уровней Mn в крови. Однако, уровни Mn в крови часто не нормализуются, а остаются высокими [20, 24, 40]. Эффективное снижение уровня Mn может быть отслежено при мониторинге головного мозга с помощью MRI, проявляющееся в виде снижения гиперинтенсивности T1. EDTA-CaNa2 вводят внутривенно 5 - 8 раз в день в течение каждых 4 недель. Тщательный мониторинг уровней кальция и др. следов металлов, таких как zinc (Zn), медь (Cu) иселен (Se) необходим для избегания побочных эффектов [25]. Некоторые индивиды обнаруживают остеопению и патологические переломы из-за мобилизации кальция из костей (personal communication, Claudio Melo de Gusmao).
Хотя chelation с помощью EDTA-CaNa2 эффективно, но необходимы внутривенные введения. Сообщения о некоторых случаях указывают, что 2,3-dimercaptosuccinic acid, также как и d-penicillamine предоставляют эффективную оральную альтернативу [39, 42]. Было установлено, что chelation с помощью любого др. агента предупреждает прогрессирование болезни в течение длительного времени. Добавление только железа также улучшает клинические симптомы до некоторой степени и снижает уровни Mn [41].
В дополнение к chelation терапии, оральный прием железа может действовать как конкурентный лиганд транспортеров Mn, приводя к уменьшению абсорбции Mn, стабилизации уровней Mn и др. клиническим улучшениям. Регулярное отслеживание параметров железа необходимо с целью удержания уровня железа на высоком уровне нормы без токсичности железа [21-25].
Pathogenesis of HMNDYT1
SLC3010 принадлежит SLC30 семейству транспортеров металлов. Члены SLC30A1-8 или члены SLC30A1 - SLC30A8 экспрессируются на клеточных мембранах, где они ответственны за истечение Zn из цитозоля. Первоначально SLC30A10 также рассматривался как транспортер вывода Zn [12, 48]. Однако, исследования на дрожжах подтвердили его критическую роль в транспорте Mn [22oo]. Было установлено, что замена одной аминокислоты изменяет способность сродства транспортеров к металлу [49]. Для SLC30A10, механизм координации маталла существенно отличен от такового др. членов семейства SLC30; однако, в точности факторы, обеспечивающие специфичность к металлу, всё ещё не определены [12]. Исследования Leyva-Illades et al. показали, что дикого типа SLC30A10 располагается на клеточной мембране, где он обеспечивает выход Mn и защищает от индуцируемой Mn нейротоксичности, не влияя на уровни Zn или жизнеспособность, связанную с токсичностью Zn. Некоторые мутации SLC30A10 идентифицированы у пациентов и вызывают нарушения efflux активности из-за неправильной локализации транспортера на эндоплазматическом ретикулуме и последующего внутриклеточного накопления Mn [50].
Экспрессия SLC30A10 является специфической для печени, ЖКТ и головного мозга [51]. Потеря функции SLC30A10 у рыбок данио и мышей напоминает фенотипические отклонения у людей с накоплением Mn в крови, печени и головном мозге [52o, 53]. Исследования тканеспецифичного нокаута SLC30A10 у мышей подтвердили, что при физиологических условиях efflux активность SLC30A10 необходима как в печени, так и ЖКТ, но не головном мозге, чтобы поддерживать нормальные уровни Mn в головном мозге. Следовательно, помимо экскреции с желчью, гомеостаз марганца также поддерживается за счет экскреции Mn в просвет с помощью энтероцитов. Однако, при увеличении нагрузки Mn активность SLC30A10 в головном мозге далее требует защиты от вызываемой Mn нейротоксичности [52o]. Потеря функции Slc30a10 у рыбок данио приводит к двигательным аномалиям, которые связаны с нарушениями передачи GABAergic и dopaminergic сигналов. Мутантные рыбки данио обнаруживают повышенную экспрессию atp2c1, кодирующего pmr1, экспрессируемый Golgi транспортер Mn. Это etfpsdftn на то, что избыточная экспрессия atp2c1 защищает мутантных эмбрионов от токсичности Mn во время раннего развития [53].
У SLC30A10 нокаутных мышей накопление Mn в щитовидной железе также приводит к выраженному hypothyroidism из-за вызываемого Mn подавления продукции тироксина [54]. Первоначально это не считалось признаком HMNDYT1 у людей. Однако, мы уверены, что , по крайней мере, у одного пациента с мутацией SLC30A10 имелся hypothyroidism (personal unpublished observations). Всегда ли щитовидная железа вовлекается при этой болезни, предстоит определить.
HMNDYT2-SLC39A14 Deficiency
Clinical Presentation and Treatment В 2016, идентифицированы биаллельные мутации в SLC39A14 у индивидов с типичными признаками Mn нейротоксичности, включая быстро прогрессирующую дистонию с варьирующими признаками паркинсонизма и T1-гиперинтенсивностью globus pallidus при MRI головного мозга[26oo]. Хотя hypermanganesaemia присутствует у индивидов с HMNDYT2, они не обнаруживают системных признаков избыточного груза Mn, а также болезни печени или polycythaemia. Уровни в крови Fe, Zn и кадмия (Cd), дивалентных металлов, которые могут транспортироваться с помощь SLC39A14 in vitro, были нормальными. MRI печени также нормальное, это указывает на отсутствие накопления Mn в печени. В целом начало нейрологических симптомов возникает раньше, чем при HMNDYT1 при этом некоторые индивиды оказываются более тяжело повреждены с гипотонией и дистонией уже в первые годы жизни [26oo]. Аксиальная гипотония затем сопровождается дистонией, спастичностью, расстройством артикуляции, бульбарной дисфункцией и признаками паркинсонизма [44].
Вид MRI головного мозга идентичен наблюдаемому при HMNDYT1 (Fig. 1). Посмертное исследование одного из пациентов выявило заметную потерю нейронов в globus pallidus, потерю участков миелина, сопровождаемую крупными вакуолями в белом веществе головного мозга и мозжечка и потерями аксонов [26oo]. Кстати, всего было описано 16 пациентов (Table 2) [26oo, 34, 43-46].
Лечение с помощью EDTA-CaNa2 в соответствии с протоколом, используемым при HMNDYT1 было предпринято с заметным успехом у одного пациента в возрасте 5 лет [44]. После 6 мес. chelation терапии нейрологические симптомы ослаблены и девочка приобрела способность ходить [26oo]. Однако, лечение у др. пациентов оказалось менее успешным. Поскольку выраженная мобилизация Mn с повышенной экскрецией с мочой металла и снижением Mn в крови, и нейрологические симптомы у этих индивидов не улучшались [26oo, 34, 43]. Это может быть обусловлено различиями в тяжести болезни. Скорее всего, лечение было неэффективным поскольку нейродегенерация далеко зашла и оказалась необратимой. Кроме того, только один индивид с выдающейся реакцией на лечение нес мутации, которые затрагивали исключительно одну изоформу транспортного белка. Следовательно, генотип может играть роль в реакции на лечение [26oo]. Два оральных chelants, 2,3-dimercaptosuccinic acid и d-penicillamine, были испробованы у одного пациента, но оказались неэффективны и не усиливали экскрецию с мочой Mn [34].
Помимо Mn chelation, ограничения в диете Mn также могут оказаться благоприятными. Один из затронутых индивидов имел 2 - 3 "Mn-free days" в неделю, когда она получала пищу, истощенную по Mn с добавлением лишенных Mn мультивитаминов [34]. Т.к. она получала EDTA-CaNa2 в то же спмое время, то осталось неясным действительно ли уменьшение Mn в пище оказывает дополнительный эффект на уровни Mn и клинические симптомы.
Pathogenesis of HMNDYT2
SLC39A14 является частью семейства растворенных носителей 39 семей, который, как было показано, облегчает поглощение Mn, Zn, Fe и Cd на клеточной мембране. [55-58]. Также известный как Zrt, Irt-like protein 14 (ZIP14), относящийся к подсемейству LIV-1 и содержащий 8 трансмембранных доменов, histidine-rich motif (HXHXHX), а также metalloprotease мотив (H/EEXPHEXGD), который важен для транспорта металлов [26oo, 59, 60]. SLC39A14 мутации, идентифицированные у затронутых индивидов нарушают потребление Mn, как показывают клетки HEK293 [26oo].
Отсутствие накопления Mn в печени затронутых индивидов подтверждает, что SLC39A14 в основном необходим для потребления Mn клетками печени для последующей экскреции с желчью и что накопление Mn в головном мозге происходит вторично из-за нарушений потребления металла печенью. Как наблюдается и у людей, потеря функции SLC39A14 у мышей и рыбок данио приводит к заметному накоплению Mn в головном мозге, что связано с нарушениями локомоторного поведения [26oo, 61]. Потребление Mn печенью, как и его экскреция в кишечник снижены у SLC39A14 нокаутных мышей [61]. Однако, специфичный для гепатоцитов нокаут SLC39A14 у мышей не вызывает двигательных отклонений и не меняет уровней Mn в головном мозге и сыворотке, подтверждая, что перегрузка Mn возникает не только из-за нарушений потребления Mn печенью [62]. У мышей SLC39A14 экспрессируется также на базолатеральной мембране энтероцитов, где он выполнять дополнительную роль по экскреции Mn в проксимальной части кишечника [61]. Мало известно о специфической роли LC39A14 в головном мозге, когда экспрессируются две изоформы. Поскольку перегрузки Mn возникают в головном мозге в результате потери функции SLC39A14, потребление Mn д. облегчаться с помощью др. транспортеров Mn помимо SLC39A14. Однако, возможно, что SLC39A14 необходим для специфических органелл, которые необходимы для поддержания гомеостаза субклеточного Mn.
Поскольку SLC39A14, как было установлено, транспортирует ряд металлов in vitro (Mn, Zn, Fe иd Cd), то потеря функции SLC39A14 у людей, мышей и рыбок данио оказывает незначителный эффект на металлы, иные кроме Mn, подтверждая, что основной функцией этого транспортера является регуляция гомеостаза Mn [26oo, 61, 62].
CDG2N-SLC39A8 Deficiency
Clinical Presentation and Treatment
Впервые врожденное нарушение, ассоциированное с дефицитом Mn, было идентифицировано в 2015 и вызывалось биаллельными мутациями в SLC39A8, в Mn uptake транспортере (Table 2) [27oo, 28oo]. Системный дефицит Mn приводит к множественным симптомам, включая задержку развития, задержку роста, низкий рост, карликовость, асимметрию черепа, судороги, гипотонию, дистонию, косоглазие и глухота. Характерно, что уровни Mn в крови низкие. Уровни Zn у некоторых пациентов были низкими, но нормальными у др. Затронутые индивиды обнаруживали аномальный паттерн гликозилирования, согласующийся с типом II врожденных нарушений гликозилирования. Это приписывается нарушению функции зависимых от Mn энзимов, таких как β-1,4-galactosyltransferase, необходимой для галактозилирования гликопротеинов [27oo, 28oo, 29]. Встречались также пациенты с Leigh-подобной митохондриальной болезнью, характеризующейся повышенным CSF лактатом и аномалиями энзимов дыхательной цепочки, ассоциированными с повышенной интенсивностью в базальных ганглиях T2-weighted MRI [29]. Это, скорее всего, обусловлено дисфункцией митохондриальной MnSOD. MRI изображения головного мозга неспецифичны; большинство пациентов обнаруживает атрофию мозжечка и/или головного мозга [27oo, 28oo, 29].
Оральный прием Mn оказался эффективным лечением. Два пациенты были подвергнуты лечению с помощью орального приема Mn sulphate, это привело к существенному клиническому улучшению моторики и слуха и к нормализации ферментативных функций [30o]. Перед этим один пациент принимал галактозу и это приводило к нормализации паттерна гликозилирования [28oo]. Однако, добавление Mn является предпочтительным выбором для лечения, т.к. устраняет первичный дефицит Mn. Прекращение лечения галактозой на фоне приема Mn не вызывало клинических отклонений. Чтобы избежать токсичности воздействия Mn при лечении Mn, необходима регулярная проверка крови на уровни Mn, чтобы убедиться, что они в пределах нормы с одновременным получением MRI изображений головного мозга, чтобы определять возможные отложения Mn [30o].
Pathogenesis of CDG2N
SLC39A8, член семейства SLC39 транспортеров ионов металла на клеточную мембрану, располагается на клеточной мембране и обеспечивает выход Mn, а также Zn, Fe и Cd [56, 57, 63]. Исследования SLC39A8 нокаутных мышей подтвердили ведущую его роль в регуляции гомеостаза Mn. Потеря функции у мышей приводит к заметному снижению уровней Mn в тканях, тогда как уровни Zn и Fe остаются неизменными. Специфичный для печени нокаут также приводит к системному дефициту Mn, подтверждая, что печень является основной мишенью функционирования SLC39A8. Проверка этой гипотезы показала, что SLC39A8 располагается на апикальной поверхности гепатоцитов, где он абсорбирует Mn из желчи, уменьшая тем самым величину экскреции Mn с желчью [64o].
Итак, Mn необходим в качестве кофактора для разных энзимов и входит в состав metalloenzymes. Следовательно, патология дефицита SLC39A8 может быть объяснена дефицитами множественных энзимов. В соответствии с этой гипотезой потеря функции SLC39A8 приводит к снижению активности β-1,4-galactosyltransferase, arginase и MnSOD [28oo, 64o, 65]. Мутации в SLC39A8, идентифицированные у больных, приводят к снижению уровней митохондриального Mn, что связано со снижением активности митохондриальной MnSOD и последующим увеличением оксидативных стрессов
[65].
Conclusions
Identification of a new group of inherited Mn transporter defects caused by mutations in three solute carrier proteins, SLC30A10, SLC39A14, and SLC39A8 has helped us to understand how Mn homeostasis is regulated in vivo. Disturbance of this intricate network of transporters leads to detrimental changes in the body's Mn load and subsequent disease with neurological (SLC39A14) or multiorgan involvement (SLC30A10, SLC39A8). A Mn blood level, a simple and cost-effective screening test, points towards diagnosis. Hence, routine neurological work-up of individuals with developmental delay or a movement disorder should include the determination of Mn blood levels. In parallel, diagnostic clues of Mn toxicity such as dystonia, parkinsonism, polycythaemia, liver disease and abnormal brain MRI, and that of Mn deficiency including dysglycosylation and mitochondrial disease should prompt genetic testing. Early diagnosis is critical to initiate appropriate treatment and avoid irreversible disease progression.
|