Появление генотерапии для лечения серповидно-клеточной (SCD) стало ярким пятном. До 2018, только U.S. Food and Drug Administration (FDA) одобрила (hydroxyurea) для лечения SCD. Потенциал одномоментного лечения SCD породил новые надежды на лечение многих затронутых индивидов. Генотерапия прошла длинный путь в течение последних 20 лет. Первоначально исследования нарушений первичного иммунодефицита позволили проверить концепцию генотерапии, открыв возможность, что сходные методы могут быть использованы и гемоглобинопатиях. Неадекватные векторы и проблемы с озлокачествлением, как и потребность в точной экспрессии globin препятствовали прогрессу. Последние несколько лет, однако, возникла большая волна исследований SCD и клинических испытаний. Попытки ASH и National Heart, Lung, and Blood Institute помогли преодолеть тупик быстрого добавления генов и создать технику редактирования и запустить несколько клинических исследований в 2020.

Техники добавления генов были первоначально фокусом генотерапии при SCD. Первоначальные исследования заключались в инкорпорации функционального β-globin трансгена в hematopoietic stem cells (HSCs), но концентрация внимания на снижении полимеризации sickle гемоглобина привела исследователей к разработке модифицированной βA-globin последовательности с повышенной anti-sickling активностью по сравнению с нормальным β-globin. Такие модифицированные последовательности, среди которых LentiGlobin стала наиболее известной, были описаны на мышиных моделях Dr. Robert Pawliuk с колл. в 2001, когда добавление модифицированного β-globin гена приводило к успешной экспрессии векторного гемоглобина и ослаблению анемии.1 Однако, крупный размер трансгена создавал трудности и предприняты поиски более эффективного базирующегося на HIV лентивирусного вектора для инсерции модифицированного гена в HSCs.

Проводимая в настоящее время мультицентровая фаза I/II клинического испытания на взрослых с SCD, HGB-206, предоставила множество данных, связанных с генотерапией при SCD, испытания проводятся на 40 участниках. 2,3 Dr. Alexis Thompson с колл. рассмотрели более недавние результаты в 2020 на ASH Annual Meeting, предоставив коротко результаты для 32 из 40 пациентов в среднем спустя 13 мес. После начала (abstract #677). У 8 пациентов с двумя годами или более после начала, почти 90% эритроцитов содержали модифицированный βA-T87Q - экспрессия почти во всех клетках приводила к снижению экспрессии HbS, улучшению уровней гемоглобина, нормализации маркеров гемолиза и исчезновению тяжелых случаев закупорки. Более того, оздоровлеие повышало качество жизни у пациентов в этой когорте спустя 12 мес. после начала лечения, а также продемонстрированы клинически важные улучшения по сравнению с базовым уровнем (2020 ASH Annual Meeting, abstract #365).

Используя CRISPR/Cas9 платформу, вносили разрывы ДНК в ген BCL11A, который обычно супрессировал продукцию фетального гемоглобина, с целью внесения indel, чтобы исключить супрессию. Данные испытания CLIMB-121 с использованием CTX001, исследуемого лекарства в проводимом клиническом испытании (clinicaltrials.gov: NCT03745287)4 были представлены в Plenary Scientific Session в 2020 ASH Annual Meeting.5 Эти данные, которые получены от двух индивидов с SCD, которых лечили CTX001, продемонстрировали улучшение гемоглобина, экспрессию почти во всех клетках HbF, и отсутствие болевых эпизодов спустя более 12 мес. После введения (abstract #4). Одновременно опубликована статья, Dr. Erica Esrick с колл., представившая данные их пилотного сследования с использованием аутологичных CD34+ колеток, трансдуцированных с помощью BCH-BB694 лентивирусного вектора, которые кодирует короткую шпилечную РНК (shRNA), нацеленную на BCL11A мРНК , внедренную в microRNA (shmiR).6 Эта методология использовала др подход для целенаправленной экспрессии фетального гемоглобина посредством специфичного для эритроидного клона нокдауна. Их данные получны на 6 пациентах, которые получали эту терапию (BCH-BB694 генотерапию) со средним сроком после начала в18 мес. (в педелах от 7 до 29 мес.). Все эти пациенты были оценены как достигшие мощной индукции HbF со снижением или отсутствием клинических проявлений SCD.

Преклинические данные 2020 ASH Annual Meeting также представляют более новые подходы генотерапии, известные как редактировани адениновых оснований. Адениновых оснований редакторы (ABEs) могут быть использованы для прямой элиминации βS глобина, превращая мутантную пару оснований A-T а пару оснований G-C, чтобы создать Hb G-Makassar, естественно возникающий не патологический β-globin в исследованиях in vitro, так же как и индуцируя изменения оснований в промоторах HB G1/2 с невыявленными мишенями (Abstracts #1543 и #1545). Поскольку эти данные являются преклиническими, то потенциал их использования in vivo продолжает увеличивать надежду на потенциальное лечение SCD.

В то время как ранние клинические результаты с LentiGlobin, CTX001 и BCH-BB694 обнадеживали, но количества пациентов остаются небольшими и полученные данные незрелые. Долговременная безопасность и эффективность требуют более крупных групп для исследования. Более того, определяющим при лечении SCD, скорее всего, станет комбинация функциональной и гематологической оценки с определенным набором конечных точек, которые можно адаптировать для всех испытаний генной терапии. Между тем, новые одобренные FDA методы лечения и испытания по трансплантации стволовых клеток продолжают предоставлять возможности для улучшения качества жизни и увеличения выживаемости при SCD. Хотя генная терапия далека от того, чтобы стать широко доступной, результаты, полученные в 2020 году, несут в себе возможность и надежду: на нечто очень необходимое в лечении: SCD.