Успехи в биологии стволовых клеток и преобразовании генов подтолкнуло развитие генотерапии гематологических болезней, таких как sickle cell disease (SCD) и гемофилия. Трансплантации костного мозга (BMT) , подстегнутые успехами подходов по гаплоидентичным BMT привлекли интерес к терапевтическим BMT при SCD и гемоглобинопатиям, таким как талассемия. Однако, BMTпри SCD ограничены наличием HLA-совместимых доноров, а использование альтернативных доноров часто осложняется иммунным отторжением и graft-versus-host болнзнью. Поэтому генотерапия является привлекательной альтернативой методам лечения SCD, особенно потому, что это болезньт результат моногенной точечной мутации. Более того, генотерапия также представляет собой потенциальный терапевтический подход для пациентов с гемофилией за счет обеспечения непрерывной эндогенной экспрессии факторов VIII или IX после переноса генов. Гемофилия A и B хорошо подходят для генотерапии из-за относительно незначительного увеличения уровней факторов крови (~5% от нормы) , что может приводить к значительным клиническим улучшениям у тяжело страдающих пациентов.
Мнения некоторых экспертов:
Frank W. G. Leebeek and Wolfgang Miesbach, "Gene therapy for hemophilia: a review on clinical benefit, limitations, and remaining issues"
Allistair A. Abraham and John F. Tisdale, "Gene therapy for sickle cell disease: moving from the bench to the bedside"
Richard J. Jones and Michael R. DeBaun, "Leukemia after gene therapy for sickle cell disease: insertional mutagenesis, busulfan, both, or neither"
В первой работе, Leebeek and Miesbach обсуждают прогресс, достигнутый генотерапией при гемофилии A и B , исходя из первых исследований , базирующихся на adenovirus-associated virus (AAV), генотерапии, нацеленной на печень при гемофилии B 10 лет тому назад и недавно описанных испытаний ранней фазы, включающих описание предварительных результатов фазы 2b/3 клинических испытаний при гемофилии A и B. Авт. также подчеркивают побочные эффекты и недостатки, связанные с генотерапией при этих болезнях, включая AAV-специфические иммунологические реакции, приводящими к нарушениям функции печени и токсичности печени, предполагается, что эти затруднения будут устранены прежде широкого использования генотерапии в клинике у пациентов с гемофилией.
Вторая работа Abraham and Tisdale сосредоточена на терапевтическом потениале генотерапии при SCD. Эта болезнь уже давно является привлекательной для генотерапии SCD проявлений, вызываемых единичной точечной мутацией. Авт. обсуждают успехи в секвенировании генома и редактирования генов, которые сделали генотерапию SCD реальной. В отличие от генотерапии при гемофилии, которая обычно использует прямые инъекции (ie, liver-directed) вирусного (AAV-based) вектора, терапевтический подход при SCD сначала требует модификации гена ex vivo в гематопоэтических стволовых клетках (HSCs). Поэтому основным затруднением помимо необходимости мобилизации и сбора HSC и использования режима кондиционирующей химиотерапии перед началом генотерапии необходимо будет преодолеть переход этого подхода к генной терапии к стандартному лечению SCD.
Наконец, Jones and DeBaun предоставляют перспективу разработки генотерапии лейкемии после SCD, которая является одним из наиболее недавних и основным вызовом в области генотерапии SCD. Определенно, испытание генотерапии SCD с помощью HGB-206, спонсируемое bluebird bio, было приостановлено после возникновения острого миелоидного лейкоза/миелодиспластического синдрома (AML/MDS) у 2-х пациентов с SCD, включенных в исследование. Потенциальные объяснения этих событий включают использование бусульфана в кондиционировании химиотерапии, инсерционный мутагенез, и то, и другое, или ни то, ни другое. Авт. представили данные и свою рабочую гипотезу для объяснения возникновения AML/MDS после генотерапии SCD.
В области генотерапии в последние годы явно наблюдается заметный рост благодаря многочисленным успешным достижениям. Однако остается множество проблем, которые все еще необходимо преодолеть, прежде чем генная терапия станет широко доступной для всех пациентов, страдающих этими заболеваниями крови.
