Аутоиммунные болезни представлены 81 клинически отличающимся состоянием и затрагивают примерно 2.7% популяции мужчин и 6.4% женщин. Псориаз, брюшные болезни, Graves' болезнь, воспалительная болезнь кишечника, множественный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и сахарный диабет типа 1 являются одними из распространенных аутоиммунных болезней. диагностика и классификация аутоиммунных болезней обычно затруднены и предполагается, что процент людей, затронутых аутоиммунными болезнями будет увеличиваться. Аутоиммунные болезни имеют перекрывающиеся механизмы с одними и теми же функциональными клетками и молекулярными нарушениями (1).
T helper 17 (TH17) клетки являются самостоятельным подтипом CD4+ TH клеток, которые продуцируют interleukin-17 (IL-17) и играют критическую роль в защите против грибковых и бактериальных внеклеточных патогенов. Более того, TH17 клетки играют основную роль в хронических воспалительных и аутоиммунных болезнях, а именно, в множественном склерозе, ревматоидном артрите, псориазе, астме и диабете типа 1 (2). IL-17 является происходящим из CD4+ T клеток цитокином, который способствует воспалительной реакции и повышен при ревматоидном артрите, астме, множественном склерозе, псориазе, диабете и при отторжении трансплантата (3). IL-17 и IL-17Rs ингибиторы, как было установлено, обнаруживают потенциал для универсального целенаправленного воздействия, чтобы удерживать аутоиммунное заболевание (4).
Разработка моноклональных антител (mAbs) против IL-17 и IL-17Rs является выгодной для биофармакологической индустрии, нацеленной против аутоиммунных болезней и рака. Secukinumab (Cosentyx), Ixekizumab (Taltz) и Brodalumab (Siliq) одобреные mAbs против IL-17 и IL-17R. Немногие молекулы, такие как IL-17, checkpoint ингибиторы и tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) являются универсальными мишенями для широкого спектра раковых опухолей и воспалительных и аутоиммунных болезней. Генотерапия, базирующаяся на биологически сходных (biosimilars) с этими универсальными молекулами может предоставить более доступное и подходящее по цене решение для продолжительных болезней. Разрешенные secukinumab используются для лечения псориаза, анкилозирующего спонделита и псориатического артрита. Биологически сходные с secukinumab молекулы могут оказаться универсальной терапией болезней с нарушениями IL-17.
При иммунотерапии нейтрализация антигена является важной ступенью для достижения желательного терапевтического эффекта. Блокирующие антитела соединяются с молекулами мишенями, чтобы непосредственно воздействовать на функцию молекул или модифицировать нижестоящий клеточный эффект (4). Целенаправленное воздействие mAbs на новые антигены в теле сложное. Так, необходима эффективная терапевтическая доза mAb, чтобы быть действенной. Антитела это крупные сложные белки с затратным производством, очисткой и технологией, хранением и распределением. Улучшение и снижение цены в процессе производства и распределения антител драматически влияют на снижение цены иммунотерапии.
Если процесс ДНК-> мРНК ->mAbs будет осуществляться клетками пациента, то они должны работать как биореактор, и тогда продукция, хранение, транспортировка и, наконец, управление могут быть элиминированы или, по крайней мере, снижены до естественной продукции белков в теле человека. Внесение ДНК кода в клетки пациента для использования прирожденных источников для продукции антител открывает возможность генотерапии и РНК терапии (5, 6). Сравнительно равные количества антител необходимы для устранения антигенов, а молекулы ДНК или мРНК для продукции mAbs будут устранять от нескольких тысяч до нескольких миллионов антигенов с помощью мРНК или генотерапии. Уже в ближайшем будущем эти технологии смогут снизить цену иммунотерапии, базирующейся на антителах.
Стратегии генотерапии пригодны в формате ex vivo и in vivo. Генотерапия in vivo связана с системными инъекциями вирусных и невирусных векторов в кровь или локальные инъекции в ткань (7). Ex vivo генотерапия использует выделение клеток, их генетическое преобразование и трансплантацию откорректированных клеток обратно в тело. Современная разрешенная иммунотерапия, базирующаяся на клетках, chimeric antigen receptor (CAR) T клетках, в основном базируется на лентивирусной ex vivo генотерапии (8).
С появлением технологии стволовых клеток, пригодных для клиники, ex vivo генотерапия была улучшена путем предоставления генных продуктов, высвобождаемых преобразованными стволовыми клетками. Помимо предоставления генных продуктов преобразованные клетки могут инкорпорироваться в нормальные и поврежденные ткани и будут предоставлять дополнительные регенеративные преимущества (9). Плюрипотентные и мультипотентные стволовые клетки являются прекрасными мишенями для ex vivo генотерапии. Chorionic villi mesenchymal stem cells (CMSCs) многочисленны и обладают иммуномодуляторной способностью и высокой скоростью делений и дифференцировки, что делает их уникальными для ex vivo генотерапии (10).
Существует несколько вирусных и не вирусных систем переносе генов для ex vivo и in vivo генотерапии. Adeno associated viruses (AAVs) являются популярным форматом для in vivo генотерапии, а лентивирусные векторы широко используются для ex vivo генотерапии. Лентивирусные векторы характеризуются интеграцией, целенаправленным действием, низкой иммуногенностью и способностью переносить крупные трансгены, поэтому они являются идеальным выбором для ex vivo генотерапии. В большинстве случаев ex vivo генотерапия подобна иммунотерапии CAR T клетками, лентивирусные векторы являются главной системой переноса генов (11).
Следующая генерация иммунотерапии будет играть критическую роль в снижении цены лечения, в комбинации с всё растущим рынком biosimilar она сможет предоставить более подходящее соотношение цена-эффект для терапии. Биологически сходные лекарства могут оказаться менее затратными для пациентов, и это сделает возможным доступ к жизненно важным лекарствам при серьезных болезнях, таких как рак и аутоиммунные болезни.
Лечение базирующееся на белках, период полу-жизни которых составляет 21-30 дней, из-за кратковременности эффекта требует крупных финансовых затрат для пациентов. Однако, при РНК и генотерапии лекарство может действовать от нескольких мес. до нескольких лет (12).
В данном исследовании ex vivo и in vivo secukinumab biosimilar генотерапия была исследована на модельных крысах. Как и в случае базирующихся на белках biosimilars, сходство последовательностей ДНК и белка является ключевым. Целью данного исследования было проверить концепцию замещения рекомбинантных biosimilars на генотерапию, базирующуюся на biosimilars. Принимая во внимание функцию IL-17 в инициации и прогрессировании многих аутоиммунных болезней, антитела secukinumab были выбраны для этого исследования. Пока не проводилось клинических испытаний для biosimilar генотерапии. Мы надеемся, что biosimilar мРНК и генотерапия смогут предоставить больше возможностей для biosimilar индустрии.