DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) играет критическую роль в репарации DSBs посредством non-homologous end joining (NHEJ). Некоторые ингибиторы DNA-PK были изучены в отношении потенциала противоракового лечения в клинических испытаниях.

Этот обзор имеет целью рассмотреть патенты, опубликованные с 2010, чтобы проанализировать патентное пространство и структурные признаки каркасов, используемых в этих патентах. Рассмотрены также недавние клинические разработки и представлены перспективы будущих задач и направлений развития ингибиторов DNA-PK для лечения рака.

В качестве ключевого компонента пути реакции на повреждения ДНК (DDR) , DNA-PK, по-видимому, является подходящей мишенью для лекарств для противоопухолевой терапии. Проводились клинические исследования ингибиторов DNA-PK в качестве монотерапии и комбинированной стратегии. При комбинированной стратегии, ингибитор DNA-PK обычно комбинируется с индуктором DSB, радиацией, химиотерапевтическим агентом или ингибитором PARP и т.д. Анализ патентов подтвердил, что представленные разнообразные структуры из разных каркасов от mono- heteroaryl до bicyclic heteroaryl и tricyclic heteroaryl способны наделять хорошей ингибирующей активностью в отношении DNA-PK и хорошей избирательностью DNA-PK по сравнению с тесно связанными энзимами. Некоторые DNA-PK ингибиторы уже были оценены в клинике.

DNA-PK принадлежит к семейству phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK). Благодаря структурному сходству, разработка ингибиторов DNA-PK с хорошей избирательностью среди членов семейства PIKK, таких как ATM и ATR , а также PI3K энзимов с затруднениями, но достижимо.

Хотя минимальная эффективность наблюдается при монотерапии с помощью nedisertib (M3814), результат не исключает монотерапии этим лекарством с целенаправленным действием. Клинические испытания затрагивают как монотерапию, так и комбинированные стратегии действия DNA-PK ингибиторов. При клинических испытаниях ингибиторы DNA-PK обычно используются в комбинации с индукторами DSBs, такими как радиация, ингибиторы PARP.

Некоторые DNA-PK ингибиторы проходят расширенные клинические испытания. Есть надежда, что лекарства в виде DNA-PK ингибиторов будут одобрены в ближайшем будущем.