Одобренные типы терапии, представленые в Table 1, попадают в категорию FDA's "cellular and gene therapy products". Базирующаяся на генах терапия в FDA организована в три основные группы: заместительная генотерапия, редактирование генов и терапия генетически преобразованными Т клетками. Четвертая категория модуляция генов посредством RNA interference (RNAi), выделяется отдельно FDA, и включена в это исследование (Fig. 1). Заместительная генотерапия снабжает клетки пациентов новой копией отсутсвующего или нефункционирующего гена. Эта область исследуется с 1970s [1], а первая заместительная генотерапия, Luxturna [2], была ообрена FDA в 2017 (Table 1). Редактирование генов вставляет, удаляет, изменяет или замещает у пациентов существующий генетический код. Техника CRISPR сегодня находится на клиничеких испытаниях (NCT03399448, среди прочих) [3]. Однако, пока нет разрешенного FDA воздействия, связанного с редактированием генов и платформа CRISPR используется преимущественно для редактирования генов у модельных животных, чтобы помочь лучше понять биологические механизмы и разрабатывать др. способы терапии [4, 5].

Table 1 FDA-approved gene therapy products

Fig. 1 A schematic illustrating multiple types of gene-based therapy: gene modulation, gene replacement, gene editing, and engineered T cell therapy

Помимо заместительной генотерапии и редактирования генов имеется и терапия с помощью генетически преобразованных клеток, такая как chimeric antigen receptor (CAR) T клеточная терапия, которая состоит из ex vivo генетического преобразования иммунных клеток пациента, чтобы они экспрессировали CAR, позволяя тем самым им находить и убивать раковые клетки [6-8]. Имеется несколько обобренных FDA CAR-T терапевтических вмешательств, первой из которых явилась платформа, наз. Kymriah, разработанная исследователями из University of Pennsylvania [9] и одобренная в августе 2017.

Одним из эффективных способов доставки генетического материала является использование вирусных векторов, разработанных для подобных целей [10]. Множество вирусов было преобразовано, чтобы обеспечить доставку терапевтического гена, такие как herpes simplex virus (HSV), retro- или lenti-вирус, adenovirus, and adeno-associated virus (AAV). Имеются очень эффективные методв доставки генов, но существуют и физиологические барьеры и опасности, связанные ограничениями их клинического использования. Вирусные векторы обладают высокой иммуногенностью, высокой ценой и могут быть подавлены с помощью некоторых лекарств, таких как анти-коагулянты [11]. Они таже имеют ограничения по размеру переносимого материала (7.5 kb для аденовирусов, 4.5 kb для AAV) [12].

Чтобы преодолеть подобные проблемы разработаны невирусные векторы для доставки генов, при этом достигается долговременное действие и эффективность трансдукции, сходные с таковыми вирусных векторов при этом удовлетворительные надежность и цена. Это достигается путем преобразования синтетических материалов, такие как липидные и полимерные доставляющие устройства, которые используют сходные механизмы проникновения в клетки, но с улучшенной безопасностью, иммуногенностью и продуктивностью [13].

Не вирусные векторы продемонстрировали несколько преимуществ в доставке генов, включая лучшую биосовместимость, большую полезную нагрузку и способность специфически преобразовывать их поверхности посредством functionalization [14, 15]. Конденсация генетического материала при использовании не вирусных векторов, также снижает стимуляцию врожденной иммунной реакции [16]. Хотя нет одобренных FDA не вирусных генотерапий под прикрытием "cellular and gene therapy products", существует очень немного систем, которые разработаны для доставки RNA interference (RNAi) [17]. Одна из таких систем, Onpattro (patisiran, для лечения polyneuropathy, вызываемой наследственным ATTR амилоидозом; Alnylam Pharmaceuticals), это вектор из липидных наночастиц для доставки RNAi, которая считается orphan лекарством и разрешена FDA в августе 2018. Patisiran также теперь находится на поздней стадии клинических испытаний (NCT03862807, NCT03997383) [18, 19]. Др. сферическая конструкция из нуклеиновых кислот была разработана Exicure [20], и также сегодня находится на клинических испытаниях (NCT03086278, NCT03684785) [21]. Многие типы нуклеиновых кислот могут декорировать эту систему наночастиц, включая mRNA или siRNA.

Не-вирусные векторы защищают нуклеиновые кислоты от нуклеаз и компонентов сыворотки [22], но часто они отвечают за доставку достаточных количеств генетического материала. Правда для них характерно короткое время хранения или недостаточность высвобождения эндосомами не-вирусных векторов в клетки мишени [11]. Некоторые не-вирусные векторы всё ещё обладают токсичностью или иммуногенностью и низкой воспроизводимостью.

В данной работе рассматривается генотерапия с использованием молекул циклических олигосахаридов cyclodextrin (CD). Благодаря ряду уникальных возможностей, таких как умещение небольших молекул лекарств, действию подобно компонентам линкеров (linker) или модуляторов, пониженная иммуногенность и способность разрушать мембраны, CD является ценным составляющим многих систем доставки. Эти носители также демонстрируют огромные перспективы в комбинационной терапии, благодаря легкой сборке в макромолекулярные структуры и широкому разнообразию химических производных, что делает возможной создание удовлетворяющих требованиям систем доставки и совместной доставки лекарств. Использование комбинационной и персонализованной терапии может привести к улучшению у пациентов систем, модулирующих здоровье, таких как те, что включают в себя CD, что делает их пригодными для таких типов терапии.