Глиобластома (GBM) является опухолью, расположенной в ЦНС , которая образуется в поддерживающей ткани головного мозга [1]. GBM человека является высоко инвазивной и быстро распространяющейся в почти здоровую ткань головного мозга до появления симптомов [2]. GBM считается наиболее летальной внутричерепной опухолью из-за её высокой устойчивости к обычной радиотерапии и химиотерапии [3]. Несмотря на успехи в хирургии сложная генетическая гетерогенность и коварная инфильтрация клеток GBM приводят почти к неизбежному возвращению опухоли с менее чем 5% 5-годичной долей жизнеспособности [4]. Крупным препятствием на пути к лечению GBM служит гемато-энцефалический барьер (BBB), который ограничивает диффузию большинства низкомолекулярных терапевтических агентов и всех крупных молекул в паренхиму головного мозга и блокирует лекарственную терапию GBM [5].
Генотерапия означает внесение чужеродных генов в клетки мишени, чтобы корректировать или компенсировать болезнь, вызываемую дефектными или аномальными генами, чтобы достичь терапевтической цели [6, 7]. Более 2000 клинических испытаний генотерапии было проведено и большинство векторов оказались эффективными и безопасными [8]. Современные исследования показывают, что приблизительно 64% всех клинических испытаний генотерапии были проведены для лечения рака и наиболее распространенной стратегией является доставка генов, ингибирующих рост опухолей или убивающих опухоли [9]. Интерференция РНК использована для генотерапии, чтобы ингибировать туморогенез и пролиферацию [10]. Кроме того, суицидальные гены [11], онколитические вирусы [12] и иммуномодуляторные гены [13] широко используются для генотерапии рака. Ключом к генотерапии является использование безопасной и эффективной доставки гена вирусными и не вирусными векторами. По счастливой случайности разнообразные вирусные векторы, включают аденовирусы [14], вирус herpes simplex [15] и adeno-associated virus (AAV) [16] они широко используются для лечения клинических и экспериментальных моделей раковых. Среди них AAV, в качестве важного вирусного вектора [17].
AAV векторы являются многообещающими для генотерапии благодаря их стабильности, эффективности и не цитотоксичности при доставки гена для трансдукции в большом количестве тканей у разных видов млекопитающих, включая ЦНС и являются одними из наиболее широко используемых вирусных векторов при генотерапии [18, 19]. Сегодня, AAV используются в качестве векторов для генотерапии во многих клинических испытаниях (более 100) для целенаправленного воздействия на легкие, печень, глаза, головной мозг и мышцы и достигнут значительный успех при лечении слепоты и гемофилии [20]. AAV1 вектором кодируемая lipoprotein lipase стала первым продуктом для генотерапии (Glybera), одобренным для лечения дефицита lipoprotein lipase European Union в 2012 [21]. Спустя 5 лет, др. AAV-опосредованное лекарство для генотерапии (Luxturna) было в конце концов разрешено для продажи в U.S. [22]. Just last yearСовсем недавно, базирующаяся на AAV9 генотерапия (Zolgensma) разрешено к продаже при спинальной мышечной атрофии [23]. AAV-опосредованная статегия генотерапии включает замещение гена, замалчивание гена и редактирование гена [17]. Недавно, AAVs векторы, которые доставляют терапевтические агенты, были использованы для лечения экспериментальной GBM и они увеличивали долю выживающих GBM мышей [24]. Из-за наличия BBB, AAV, доставляющие терапевтические агенты для лечения экспериментальной GBM у модельных мышей вводили с помощью внутричерепных локальных инъекций, которые в самом деле оказались неинвазивными у GBM модельных мышей [25, 26]. Однако, внутричерепные инъекции влекут за собой хирургические риски и высокую клиническую цену и в целом это делает такое лечение относительно ограниченным [27]. Человеческие GBM клетки чрезвычайно инвазивные и могут мигрировать вдоль кровеносных сосудов в области головного мозга прочь от основной массы опухоли. Этот фактор вызывает серьезные затруднения для внутричерепных инъекций [28]. Исследователи также пытались освоить intracerebroventricular (ICV) инъекции для доставки AAV векторов для лечения GBM. ICV инъекции могут преодолеть относительно ограниченную диффузию AAV векторов при локальных инъекциях до определенной степени и улучшить терапевтический эффектна инвазивные экспериментальные GBM мышиные модели [29]. Нестабильность и неминуемая инвазивность являются недостатками ICV инъекций [30]. Разработка пересекающих BBB AAV сделает возможными системные инъекции AAV для лечения GBM [31]. Системная доставка, т.н. внутривенные инъекции, может обеспечивать широко распространенную доставку гена и минимизировать инвазивную хирургию [32, 33]. Однако, системные инъекции при базирующейся на AAV генотерапии GBM также наталкивается на некоторые проблемы, включая низкую эффективность пересечения AAV барьера BBB, предсуществующие нейтрализующие AAV антитела в теле, периферическую токсичность и неспособность находить специфические клетки мишени [34,35,36,37].
Здесь мы рассматриваем перспективы базирующейся на AAV генотерапии для GBM и сравниваем преимущества и недостатки разных методов инъекций AAV. Основное внимание уделено возможности системных инъекций AAV для лечения GBM и проблемам, с которыми сталкиваются исследователи при системных инъекциях AAV , и роли в генотерапии рака структур и состава AAV
Разные способы инъекций терапевтических AAV для лечения GBM. Инъекции внутрь опухоли обладают пониженной трансдукционной способностью и повышенным хирургическим риском. ICV инъекции терапевтических AAV могут вызывать широкую трансдукцию в месте инъекции, но они теряют свою способность убивать раковые клетки на противоположной стороне опухоли. Системные инъекции терапевтических AAV должны вызывать широкую трансдукцию по всему головному мозгу и должны эффективно подавлять проникающие в него клетки GBM по всему головному мозгу.
Талица 1