Hemophilia arthropathy (HA) обусловливает большую часть болезненности у пациентов с тяжелой гемофилией, особенно в странах с ограниченными ресурсами. Adeno-associated virus (AAV)-обеспечиваемая генотерапия является многообещающей для ведения гемофиии. Однако, пациенты с нейтрализующими антителами против AAV, и с ингибиторами факторов образования сгустков не подлежат подобной терапии. В данном исследовании изучали потенциальную пригодность AAV-осуществляемой местной генотерапии для HA. Нокаутные по Factor VIII (FVIII-/-) мыши с или без ингибитора FVIII, стали предметом индукции гемартроза и затем лечились или c помощью внутривенных (IV) или внутрисуставных (IA) инъекций рекомбинантного человеческого фактора VIII (rhFVIII). Чтобы исследовать, действительно ли rhFVIII несет риск возникновения ингибитора FVIII , FVIII-/- мыши подвергали воздействию 3 доз IV или IA rhFVIII и определяли возникновение ингибитора. У пациентов с установленной HA требуемая аспирация синовиальной жидкости, собирали плазменную и синовиальную жидкость и измеряли количества anti-AAV capsid IgG ( серотипы 1-9 и 843) и нейтрализующих антител для AAV843. IA rhFVIII продемонстрировали лучшую защиту от синовиитов по сравнению с IV rhFVIII, в присутствии или отсутствии ингибитора FVIII. Поскольку IV rhFVIII приводили у всех мышей FVIII-/- к возникновению ингибитора FVIII (n = 31, median 4.9 Bethesda units (BU)/mL), лишь 50% мышей обнаруживали ингибитор FVIII при использовании IA введения и при низком титре (median 0.55 BU/mL). У пациентов с гемофилией общее количество anti-AAV IgG было самым низким для AAV4 и AAV5, как в плазме, так и синовиальной жидкости. Anti-AAV IgGs в синовиальной жидкости для большинства выборок было более низким или одинаковым с уровнями в плазме. Эти результаты показывают, что прямое IA введение rhFVIII обеспечивает лучшую защиту против вызываемых кровоизлияниями повреждений суставов, даже в присутствии антител к ингибитору. IA rhFVIII вве6дение обладает меньшим риском формирования FVIII ингибитора по сравнению с IV FVIII. Уровень anti-AAV антител в синовиальной жидкости сходен или ниже, чем уровень в плазме, это подтверждает пригодность местной генотерапии для лечения HA.