Фиброз печени это хроническая болезнь печени с избыточным накоплением внеклеточного белка, такого как коллагены.¹ Он может прогрессировать далее и переходить в тяжелые болезни, такие как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома и вызывать в конечном итоге гибель.^2,3 Причинами фиброза печени могут быть вирус гепатита С (HCV) , алкоголизм и не алкогольный steatohepatitis.⁴ Понимание патогенеза и лежащих в основе механизмов фиброза печени чрезвычайно важно. Появились клинические и экспериментальные доказательства, подтверждающие, что печеночный фиброз может быть обращен путем супрессии накопления белков внеклеточного матрикса.^5,6

Многие типы клеток, включая и гепатоциты, активируют печеночный звездчатые клетки (HSCs), и иммунные клетки кооперируют, чтобы инициировать фиброз печени.7 HSCs являются первичными эффекторными клетками фиброза печени, а активированные HSCs дифференцируются в фибробласты, продуцируя большие количества внеклеточного матрикса.^7-10 Лейкоциты печени (NK клетки, Kupffer клетки, T и B лимфоциты, и т.д.) были идентифицированы как критические игроки в фиброзе печени, путем индукции перехода активированных HSCs в миофибробласты.¹¹ Разные воздействия были применены для лечения фиброза печени, включая противовоспалительное лечение и удаление инфекции HCV.¹⁰ Хотя мишени для предупреждения фиброза печени были идентифицированы в исследованиях на мышах, но эффективность лечения была проверена на людях и не было разработано стандартного лечения фиброза печени в клинических условиях.¹ Подавление активации HSC было продемонстрировано как многообещающая стратегия лечения фиброза печени.^12,13

Митохондрии являются многофункциональными органеллами, которые сильно скоррелированы с состоянием клеточных функций и играют существенную роль в клеточном цикле, метаболизме, пролиферации и апоптозе.¹⁴ Белки слияния митохондрий (Mitofusin, MFN), включая MFN1 и MFN2, необходимы для слияния наружных мембран митохондрий.¹⁵ MFN2 обладает множественными функциями по регуляции различных клеточных процессов, включая пролиферацию клеток, апоптоз, ER стрессы и аутофагию.^16,17 Yongbiao Chen et al. сообщили, что защищенные с помощью MFN2 гепатоциты поддерживают митохондриальную функцию действуя против повреждений печени, вызванных glycochenodeoxycholic acid.¹⁸ MFN2 оказывает положительный эффект на чувствительность к инсулину, а избыточная экспрессия MFN2 улучшает резистентность к инсулину, вызываемую диетой с высоким содержание жира.¹⁹ Однако, действительно ли MFN2 играет существенную функцию при фиброзе печни, до конца неясно.

В данном исследовании мы сконструировали adeno-associated virus (AAV) вектор, который вызывает избыточную экспрессию MFN2 (AAV-MFN2) в HSCs специфически используя alpha-smooth muscle actin (α-SMA) промотор для проверки биологических функций MFN2 в регуляции фиброза печени, чтобы избыточно экспрессировать MFN2 специфически в HSCs с помощью вектора AAV-MFN2. Избыточная экспрессия MFN2 достигалась специфически в HSC-T6 клетках, но не в происходящих из костного мозга макрофагах или гепатоцитарных AML-12 клетках мышей. Мы установили, что высокая экспрессия MFN2 вызывает апоптоз HSC-T6 клеток. Механистически, мы продемонстрировали, что высокий уровень MFN2 ингибирует путь передачи сигналов TGF-β1/Smad, вызывает подавление экспрессии type I, type III и type IV коллагена, и противодействует формированию факторов, ассоциированных с фиброзом печени. Более того, мы установили, что избыточная экспрессия MFN2 с использованием AAV-MFN2 ослабляет CCl4-индуцированный фиброз печени in vivo при значительном снижении инфильтрации иммунных клеток. Всё это показывает, что MFN2 является критическим в регуляции апоптоза и фиброза печени в HSCs, что может быть использовано в качестве терапевтической мишени для лечения фиброза печени.