Dysmorphology ["dys" (нарушенная или аномальная) и "morph" (форма, отклонение) или нарушенная форма, впервые введенное Smith [1] понятие. Это подразумевает изучение аномального морфогенеза и развития, включая физические дефекты тела и его структуры, возникающих до рождения. Термин "dysmorphic" используется для описания индивидов, чьи физические признаки, такие как отклонения лица от типичного в контексте возраста, пола и этнических основ. дисморфизм органов или частей тела может возникать вторично вследствие:

Порока развития: структурных и морфологических дефектов органов или крупных регионов тела, возникающих в результате внутренне присущих аномальных процессов развития.

Деформации: искажений, возникающих в результате действия механических сил.

Деструкции: разрушения от природы нормальной ткани, приводящего к аномальной форме, очертаниям или позиции части тела.

Последствием является картина множественных дефектов , возникающих в результате одиночного первичного порока развития [напр., congenital talipes equino varus (CTEV)] и гидроцефалия, возникающий вторично поясничный neural tube defect (NTD), тогда как ассоциация - это группа пороков развития, появляющаяся совместно более часто, чем случайно, но в отсутствие известной лежащей в основе этиологии (напр., VATER/VACTREL с аномалиями позвонков, ануса, трахеи и пищевода, почек и конечностей). Набор признаков при синдроме часто связан с объединяющей лежащей в основе причиной (напр., синдром Дауна, обусловленный трисомией хромосомы 21 или 21q, включающей критический для синдрома Дауна регион).

Однако, временами трудно определить, является ли данная аномалия внутренне присущим пороком развития или результатом внешних деформаций и разрушений. Также с улучшением понимания молекулярных основ, ассоциация может превращаться в синдром: классическая CHARGE ассоциация (coloboma of eye, choanal atresia, heart defects, retardation of growth and development, ear defects) теперь, как известно, вызывается мутациями в генах CHD7 и SEMA3E, превращающих его в CHARGE синдром.

До появления геномных инструментов ключевым диагностическим действием для генетических нарушений было углубленное клиническое исследование дисморфизма и/или пороков развития и идентификация уникальных характерных свойств определенного синдрома, чтобы обеспечить соотв. консультатцию и уход, известной как "клиническая" дисморфология. Дисморфизм внешних или внутренних частей тела часто является первым признаком, общим для многих клинически охарактеризованных генетических синдромов. Даже сегодня дисморфизм является одной из ведущих причин изучения генетических и геномных отклонений.

Диагностика редких дисморфологических синдромов является интегральной частью типичной клинической генетической практики. Распознавание паттерна является ключевым навыком в клинической дисморфологии, чему помогают находки, совпадающие с находками, описанными в литературе. Однако, отсутствие предыдущего описания не обязательно указывает на новый синдром, поскольку процесс сравнения остается очень субъективным [2]. Дисморфология сама по себе может быть обманчивой, т.к. она тоже субъективна по восприятию генетика, имеет изменчивый фенотип и фенокопии [3]. Академические форумы, исследующие такие случаи, включая встречи дисморфологов; проверка независимыми экспертами, поиски в литературе, чтобы установить, действительно ли определенный синдром является в самом деле новым. Инструменты, такие как дисморфологические базы данных и компьютерный анализ дисморфологии может помочь клиницистам в постановке диагноза.

Базы данных дисморфологии являются подходящими инструментами, необходимыми для аккуратной идентификации клинических признаков для постановки диагноза. Они обычно снабжены фотографиями пациентов, характерными рентгенологическими снимками и позволяют выделять существенные и дополнительные признаки, характер наследования, что может помочь сузить до небольшого количества отличительных особенностей. Т.к. признаки, составляющие предварительный перечень, могут напоминать клиницисту др. клинические проявления, которые не столь хорошо известны или отсутствуют. Закрепленные в базе данных признаки могут не всегда приводить к диагнозу т.к. могут быть сотни синдромов с такими признаками. Нелегко идентифицировать правильный диагноз из-за фоновых шумов от др. синдромов, несущих те же самые клинические признаки, поэтому знание генетических синдромов часто необходимы, чтобы вбрать интересующее состояние.

Компьютеризированный анализ дисморфологий: существует анализ распознавания 3D изображения лица для идентификации лицевых дисморфологий и родственных генетических нарушений. Недавние успехи в компьютерном моделировании лицевых дисморфологий могут помочь в раннем распознавании характерной формы лица, представляемой с помощью фотографий ы фас и профиль. Пациенты и контрольные субъекты д. совпадать по полу и возрасту. Разработано программное обеспечение специфическими математическими программами, которые экстрагируют и анализируют информацию с определенных ориентиров (решетка из узелков помещается на соотв. лицевые структуры) на этих фотографиях и оценка их используется для алгоритма классификации. Неизвестный субъект классифицируется путем оценки его или её сходства с контрольной группой в базе данных [4]. Хотя такие усилия внести вклад в прояснение туманной области субъективной дисморфологии дают более объективные оценки и просты в употреблении, имеется много возможностей по улучшению компьютерной дисморфологии. Лица могут выглядеть по-разному в зависимости от этнических отличий их "нормального" паттерна и они д. накапливать со временем изменения у нормальных и синдромальных индивидов. Исследования с использованием субъективных и объективных статистических подходов выявляют контрастирующие зависимые от возраста изменения, которые или затушевывают фенотип или делают его более очевидным с возрастом, затрудняя клиническую диагностику у более старых и более молодых индивидов, соотв. [5].

Считается, что такой продвинутый анализ лица сможет в будущем сможет информировать о стратегии молекулярного анализа и подтверждения клинической диагностики. Исследования, комбинирующие морфологический и молекулярный анализ у атипичных пациентов с генетическими отклонениями помогут идентифицировать роль индивидуальных генов при разных аспектах, ассоциированных с клинической патологией.

Комбинация биологии развития и геномики привела к появлению "molecular dysmorphology." Это может привести к унификации диагностических систем путем оптимального соотвествия фенотипов с молекулярными данным[6].

Главной целью такой научной дисциплины является вычленение молекулярных основ нормального и аномального развития и тем самым улучшение ухода за пациентами, благодаря лучшему пониманию фундаментальных путей, приводящих к аномальному развитию. Молекулярная дисморфология связана с базовой эмбриологией, которая обеспечивает всё увеличивающуюся корреляцию специфических эмбриональных событий с экспрессией и функцией генов и фундаментальными клеточными путями, которые строят органы и животных. Её связь с человеческими нарушениями возможна, из-за удивительной функциональной консервации многих ключевых функционирующих молекул и механизмов между развитием модельных систем и человека.

Вояж "нового" синдрома врожденного дисморфизма часто начинается с единственного описания случая с "уникальной картиной" к повторяющимся паттернам "синдрома", который устанавливает генетическую основу и лабораторный тест, которые могут помось в диагностике у индивидов с атипичными клиническими проявлениями. ATR-X-alpha thalassemia является типичным примером такого перехода от диагностики талассемии у некоторых пациентов с умственной отсталостью и специфическим дисморфизмом [3]. С появлением молекулярной техники, подгруппа таких пациентов была диагностирована как результат 16p делеции, а оставшиеся пациенты были в конечном итоге диагностированы, как имеющие альтерации в ATR-X гене, расположенном в Xq21.1. Т.о., неожиданная находка талассемии с умственной отсталостью переместилась с клинического наблюдения, сделанного 25 лет тому назад, к четко определенному, клинически идентифицируемому нарушению, для которого возможно генетическое тестирование. Многие нарушения, включая Smith-Fineman-Myers синдром, Xlmr-Hypotonic Facies синдром, Carpenter-Waziri синдром, Chudley-Lowry синдром, Juberg-Marsidi синдром и Holmes-Gang синдром с характерными клиническими признаками, но и с соотв. признаками умственной отсталости, малым ростом, теперь известны, все они являются аллелями гена ATRX.

Обычные Менделевские нарушения возникают в результате точечных мутаций в опредленных генах, возникают в результате ошибок репликации или репарации ДНК, тогда как геномные нарушения, как полагают, являются следствием аномальной дозы гена, расположенного внутри перестроенного фрагмента генома. Это может быть крупной альтерацией генома: del/dup, инверсии и транслокации, возникающие с помощью механизмов рекомбинации. Молекулярная диагностика геномных перестроек выявляет отклонения от цитогенетической техники, такой как G-banding локуса с помощью специфической fluorescent in situ hybridization (FISH), chromosome painting, telomere FISH, чтобы расположить CGH, используя BAC/PAC клоны. Последняя является высокопроизводительной технологией с потенциалом обнаружения новых геномных нарушений или детекции субмикроскопических перестроек, не обнаружимых при обычном кариотипировании. Она может также выявлять реципрокные дупликациям микроделеции, которые преимущественно не обнаруживаются из-за умеренной величины или отсутствия ощутимого фенотипического отклонения. Next generation sequencing (NGS) позволяет исследовать весь экзом (все кодирующие экзоны) и весь геном (экзоны и интроны) для определения последовательности и/или изменчивости в числе копий.

Эта мощная техника может иногда обходить традиционную последовательность клинической диагностики и осуществлять специфическое генетическое тестирование. Анализ количества геномных копий и NGS обладают мощью идентификации наиболее подходящих причинных мутаций (генотип) независимо от знания болезни (фенотип). Соответствие данного фенотипа с новым геном кандидатом описывается при определенных генетических отклонениях, таких как ретинальная дистрофия и нейрокогнитивные нарушения, особенно в сложных близко-родственных семьях, подтверждая "genotype-first" подход. Такие исследования могут иногда предоставлять двойной диагноз и присутствие более одной, лежащих в, причинных мутаций в единокровных родословных. Однако, диагностика с использованием этой мощной техники остается более низкой, чем ожидалось, в основном из-за большого количества редких вариантов и отсутствия функциональных исследований. Начаты исследования, нацеленные на разработку идентификационных инструментов, которые помогут отдавать приоритеты наиболее вероятным мутациям, вызывающими болезни, базируясь на компьютерном сравнении фенотипических аномалий и новых подходах, использующих сети генов и данные RNS-seq. Exomizer, Phenoxome, Gene Network Assisted Diagnostic Optimization (GADO) являются некоторыми примерами таких попыток [7], [8]. Тем временем это может быть использовано, если будут опубликованы исследования с предварительными генотип-фенотип связями, которые помогут в разработке таких инструментов. Это может привести тенденции обнаружения новых синдромов и лежащих в их основе генов и будет способствовать модернизации "variants of uncertain significance" до патогенетических мутаций.

Большинство пациентов в генетических клиниках сегодня проходят объективное этиологическое диагностическое тестирование для поддержки, подтверждения или открытия их диагноза с помощью разных методов, включая кариотипирование, FISH, секвенирование хромосом и oligo-arrays, всего экзома (и всего генома), достигнув сегодня входа в клинику. У клиницистов имеются обязательства не отставать от успехов, чтобы выбрать подходящий тест, который будет рентабельным и позволит осуществлять специфическую молекулярную диагностику у пациентов с предполагаемым синдромом дисморфизма/порока развития.

Установление правильного диагноза тем самым, обеспечивает closure и предложение возможного определенного лечения и/или генетическое консультирование, типичную последовательность событий, когда имеешь дело с пациентами с неясными нарушениями при отсутствии классического уникального фенотипа. Joshi et al. [9] описали одиссею диагностики неспецифического фенотипа с ранней эпилептической энцефалопатией со средним возрастом начала исследований в 6 мес. и средним возрастом постановки диагноза от 95 мес. до 8 лет (обычно используя EEG, MRI головного мозга, тест на IEM, muscle/nerve/skin biopsy, EMG, исследование CSF и генетические исследования, включая секвенирование специфического одиночного гена, такого как Rett/channelopathy гены). Молекулярная диагностика проводилась у этих пациентов с использованием геномных тестов в более 40%, это помогло предоставить семьям лучшее понимание нарушения и соотв. генетическое консультирование.

Знание лежащих в основе молекулярных дефектов также улучшает понимание возможных молекулярных мишеней и может завершиться генетическим преобразованием, приводящему к молекулярному решению по смягчению генетического нарушения.

В первые декады клинической генетики доминировали дисморфологи, а генетические отклонения описывали, базируясь на фенотипе. С повышением понимания молекулярной биологии и быстрым развитием молекулярной техники, область клинической генетики и дисморфологии подверглась превращению в молекулярную дисморфологию, которая предоставила новые определения новым ранее клинически описанным синдромам часто с помощью объединения или разделения. Теперь известно, что определенные генетические состояния со специфическими фенотипами являются фактически генетически гетерогенными, тогда как определенные фенотипически отличающиеся синдромы являются результатом разных патологических альтераций одного и того же гена.

Holoprosencephaly

Holoprosencephaly (OMIM 236100) является очень распространенным дефектом развития переднего мозга и характеризуется неадекватным или отсутствием подразделения по срединной линии, что приводит к формированию переднего головного мозга в виде одного полушария. Её показатель описывается как 1:250 у плодов и как 1:10000 родов, и он ассоциирует примерно с 80% лицевых дефектов срединной линии.

Holoprosencephaly представляет собой результат аномалии разделения одного непрерывного полушария и подразделяется на 4 подтипа: alobar, semilobar, lobar holoprosencephaly и middle hemispheric variant с пониженной тяжестью. Ассоциированные лицевые дефекты варьируют по тяжести: от hypotelorism до циклопии, фронто-назальных аномалий от уменьшения расстояния между ноздрями, одиночной ноздри до образования хоботка (proboscis), носо-подобной удлиненной структуры, расщеплению губы по срединной линии с или без расщепления нёба, гипоплазией средины лица, microretrognathia, и единственным на верхней челюсти центральным резцом. Микроформы, включая гипотелоризм, гипоплазию средины лица и единственный центральный резец верхней челюсти, являются умеренными и не летальными, тогда как тяжелые формы, такие как циклопия и хоботок обычно летальны.

Holoprosencephaly вызывается как генетическими, так и/или внешне-средовыми факторами и включает спектр дефектов в пределах от умеренных до тяжелых. Это классический пример сложного генетического признака с "псевдо"-аутосомно доминантной передачей, обнаруживающей неполную пенетрантность и варьирующую экспрессивность. Хотя имеются некоторые корреляции между тяжестью лицевых дефектов по срединной линии и тяжетью дефектов головного мозга, ни одна ассоциированная аномалия головного мозга, ни лежащий в основе генетический/внешне-средовой фактор не могут аккуратно предсказать аккуратно видимые лицевые дефекты. Один и тот же причинный фактор может в принципе присутствовать в любом спектре аномалий при holoprosencephaly, и несколько молекулярных моделей было предложено для объяснения неясных генотип-фенотипических корреляций. Изменчивость дозы гена, межгенные взаимодействия, которые могут включать два гена, как известно, вызывающих holoprosencephaly или др. гены, участвующие в путях развития переднего мозга, генетические модификаторы, взаимодействия ген-среда и внесение стохастического/эпигенетического вклад а, были предположены и в основном подтвердили гипотезу множественных ударов ("multiple hit") . Table 6.1 предлставляет наиболее распространенные причины holoprosencephaly у людей [10].

Table 6.1. Common genetic causes of human holoprosencephaly.

Внешне-средовые факторы, включая воздействие на плода материнского диабета, ретиноевой кислоты, алкоголя, также ассоциированных с holoprosencephaly. Ретиноевая кислота играет критическую роль в формировании переднезаднего паттерна ЦНС и имеется четкая регуляция превращения с помощью retinaldehyde dehydrogenase витамина A в all-trans ретиноевую кислоту, а также в CYP26A1, энзим, деградирующий ретиноевую кислоту. TGIF регулирует экспрессию генов, контролирующих как её синтез, так и деградацию. Механизмы алкогольного токсикоза не очень понятны, хотя некоторые потенциальные механизмы этанолового тератогенеза нуждаются в его оксидативном метаболизме. EtOH и его acetaldehyde могут действовать как конкурентные ингибиторы энзимов ADH/ALDH, участвующих в продукции ретиноевой кислоты, которые необходимы для формирования нормального онтогенетического паттерна. Виды реактивного кислорода продуцируются во время метаболизма EtOH и прямо воздействуют и на алкоголь в нарушенных клеточных мембранах и подавляют функции определенных мембранных белков, таких как молекула клеточной адгезии, и могут дополнительно вносить вклад в токсичность этанола [11].

Материнский диабет и потребление холестерин понижающих лекарств связаны с holoprosencephaly. Дети от матерей с диабетом обнаруживают почти 1% (в 200 раз) повышенный риск вызвать holoprosencephaly, тогда как статины, по-видимому, приводят к изменению биогенеза sonic hedgehog (SHH) и передачи сигналов в SHH-затронутых клетках, благодаря снижению уровней холестерина.

В Table 6.1 представлены наиболее распространенные генетические этиологии holoprosencephaly у людей. Помимо упомянутых выше генов, вносящих основной вклад в holoprosencephaly, патогенетические варианты др. генов, а именно, CDON, DISP1, DLL1, FGF8, GAS1, FOXH1, NODAL и TDGF1, участвуют непосредственно или косвенно посредством выше упомянутых основных ответственных генов, в спектре аномалий holoprosencephaly у людей.

Важно понять сложную этиологию holoprosencephaly, чтобы начать исследования пробандов и осуществлять генетическое консультирование в отношении повторного риска возникновения у членов семьи. Обычно рекомендуются высокого разрешения исследование кариотипа или построения CHG в качестве первого теста, выявляющего цитогенетические аномалии, затем исследование с помощью вторых tier тестов, таких как, секвенирование наиболее распространенных генов holoprosencephaly (SHH, ZIC2, SIX3) или специфического гена, подозреваемого в возникновении генетического синдрома. NGS для связанных с holoprosencephaly генетических панелей может быть проведены, если необходимо [12].

Генетическое консультирование зависит от участия хромосомной и генетической этиологии. Т.к. присутствие мутации в определенном гене не может предсказать тяжести даже в одной и той же семье, генетическое консультирование и использование генетических тестов для пренатальной диагностики д. использоваться с осторожностью. Ультразвуковое исследование плодов и MRI головного мозга являются подходящими инструментами для пренатальной диагностики holoprosencephaly, когда молекулярный диагноз неизвестен.

Split hand-foot malformation (SHFM) это врожденный дефект конечностей, затрагивающий в основном центральные лучи рук и/или ног и насчитывающий примерно 10%-15% от всех врожденных пороков конечностей. Он может встречаться как изолированная находка или может появляться как часть синдрома. SHFM имеет спектр тяжести от умеренных дефектов, включая гипоплазию одиночных фаланг или синдактилию, до тяжелых дефектов с аплазией одного или более центральных пальцев: аномалия типа раковая клешня или монодактилия, когда затронуты как центральные, так и преаксиальные лучи.

Подобно holoprosencephaly, существует значительная меж и внутрисемейная изменчивость экспрессии внутри семей [13]. Хотя большинство случаев изолированы, спорадические и обнаруживают аутосомно доминантное наследование, но известно и аутосомное и X-сцепленное рецессивное наследование и синдромальное проявление SHFM. Помимо половой предрасположенности с повышенной передачей генетических альтераций от затронутого отца к сыновьям, описанном для dup17p13.3-ассоциированных SHFM. Женщины обычно являются бессимптомными переносчиками, но если они затрагиваются, то имеют более тяжелый фенотип [14].В Table 6.2 представлен список выявленных на сегодня причин SHFM, которые объясняют около 50% SHFMs.

Table 6.2. Common causes of split hand-foot malformation.

Соотв. генетическое консультирование может только установить базовую лежащую в основе генетическую причину. Из известных причин множество CGH может быть выявлено приблизительно в трети случаев с хромосомными del/dups, дупликации 10q24 наиболее широко распространены. Это может быть отслежено с помощью TP63 секвенирования или с помощью панели SHFM генов путем NGS.

Существуют всегда хорошо очерченные классические синдромы с некоторыми перекрывающимися клиническими признаками. Они в конечном счете могут быть сгруппированы вместе после выяснения общих альтераций генов, участвующих в определенном пути. Новые терминологии теперь может быть придуманы, чтобы описать группу нарушений, обусловленных определенными дефектами генов и путей биологических систем, напр., RASopathies или Transcriptomopathies. Предполагается, что расшифровка путей, взаимосвязанных клинически сходных синдромов может выявить общие мишени, пригодные для разработки новых лечений.

RASopathies

RASopathies представляют собой группу нарушений, клинически характеризующихся низким ростом, дефектами сердца, лицевым дисморфизмом, разной степени умственной отсталости, и предрасположенностью к раку. Они вызываются вариантами в зародышевой линии в генах, кодирующих ключевые компоненты или модуляторы высоко консервативного RAS-MAPK (mitogen-activated protein kinase) сигнального пути, которые приводят к нарушениям регуляции клеточной сигнальной трансдукции. RASopathies включают neurofibromatosis type 1, Noonan синдром, Leopard синдром , hereditary gingival fibromatosis type 1, capillary malformation-AV malformation синдром, cardiofaciocutaneous синдром и autoimmune lymphoproliferative синдром [15], [16]. Хотя каждый из них имеет определенные фенотипические отклонения, они обнаруживают общие определенные клинические признаки, такие как черепно-лицевые аномалии, дефекты сердца, низкий рост, нейро-конгитивные дефекты, кожные и скелетно-мышечные аномалии, и предрасположенность к озлокачествлению, в целом. Перекрывание многих из этих признаков было уже описано ранее, что делало специфическую клиническую диагностику и генотип-фенотипические корреляции затруднительными при RASopathies. Table 6.3 описывает различные синдромы, сгруппированные как RASopathies [17].

Table 6.3. The RASopathies.