Lysosomal storage disorders (LSDs) - это редкие моногенные заболевания, характеризующиеся аберрантными лизосомами с накапливаемым материалом. Эти заболевания часто проявляются в виде нейродегенерации и задержки развития, а также других дефектов, таких как мегалия органов, нарушение зрения и скелетно-мышечные проблемы. Многие LSDs также связаны с сокращением продолжительности жизни, однако продолжительность жизни при различных LSDs сильно варьируется от очень ранней смерти до почти нормальной продолжительности жизни. Большинство LSDs возникает в результате дефицита одного фермента, в то время как другие вызываются мутациями в неферментных белках. Молекулярные механизмы и клеточная патология этих заболеваний являются предметом интенсивных исследований на протяжении десятилетий, но для многих из них не существует утвержденных вариантов терапии. Однако за последние несколько лет появляется все больше доклинических исследований новых методов лечения, таких как генотерапия, терапия шаперонами, уменьшение содержания субстратов и заместительная ферментная терапия (ERT).
Целью данного Special Issue (SI) является обобщение нашего текущего понимания патогенеза заболевания и молекулярных механизмов LSDs, а также изучение терапевтических стратегий, которые могут быть использованы при LSDs. Кроме того, в данном SI рассматривается участие различных клеточных путей, таких как аутофагия и перекрестное взаимодействие органелл, в патогенезе LSDs. Новые концепции лечения, исследования естественной истории, диагностические инструменты и биомаркеры заболевания также являются предметом данного SI, который содержит как своевременные обзорные статьи, так и оригинальные научные работы.
Hematopoietic cell transplant (HCT) и трансплантация костного мозга были вариантами лечения нескольких LSDs много лет назад с переменным успехом. В своей обзорной статье Naumchik и др. кратко излагают историю HCT при гликопротеиновых нарушениях хранения и сравнивают ее успех с ERT при заболеваниях, для которых были изучены оба варианта [1]. Они приходят к выводу, что HCT следует проводить в раннем возрасте, однако эффективность может сильно варьировать, а некоторые заболевания могут быть плохими кандидатами для HCT. Тем не менее, для определенной группы заболеваний LSDs, HCT, если она проводится очень рано, все еще может быть действенным вариантом терапии [1].
Поскольку ранняя диагностика очень важна для многих вариантов лечения, особенно при заболеваниях, проявляющихся в самом начале жизни, программы скрининга новорожденных (NBS) и диагностики на основе инструментов геномики, таких как секвенирование, будут способствовать раннему выявлению пациентов с LSDs. La Cognata и др. представили обновленную информацию о всемирных программах NBS при LSDs, а также рассуждают о важности использования современных инструментов геномики для диагностических и исследовательских целей [2]. С появлением многонациональных программ и платформ NBS, таких как MetabERN (European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders), осведомленность клиницистов об инструментах и вариантах лечения редких заболеваний будет повышаться [2]. В долгосрочной перспективе это, как мы надеемся, обеспечит более раннюю диагностику и доступ к вариантам лечения для большего числа пациентов во всем мире.
LSDs часто проявляются как мультисистемные расстройства, требующие лечения симптомов, присутствующих в различных системах органов. Yim и др. представили обзор и клинические рекомендации по лечению кардиомиопатии при болезни Фабри (FD), Х-сцепленном LSD [3]. Они подчеркивают, что FD следует рассматривать как потенциальный диагноз у пациентов с утолщением стенки левого желудочка, которое не может быть объяснено иным образом [3], поскольку от 4 до 12% таких случаев могут быть вызваны FD [4-6]. Поскольку для лечения FD существуют варианты лечения, включающие ERT, уменьшение субстрата и пероральные шапероны, раннее выявление FD у пациентов имеет особое значение.
Мукополисахаридозы (MPS) - это группа LSDs, которые влияют на деградацию гликозаминогликанов (GAGs) в лизосомах. Три статьи в этом журнале были посвящены различным аспектам MPS. Hampe et al. обобщили естественную историю и молекулярную патологию при MPS типа I [7]. В соответствии с вышеуказанными исследованиями, они также подчеркивают важность ранней диагностики MPS I, чтобы можно было справиться и избежать потенциально фатальных осложнений заболевания. De Pasquale et al. представляют обзор катепсиновых протеаз при MPS [8]. Патогенные варианты катепсинов A, D, F и K являются генетической причиной некоторых MPS, но катепсины играют роль и во многих других заболеваниях [9]. При MPS аномальная активность и регуляция катепсинов вовлечены в патологию скелета и нейронов, поэтому ингибирование отдельных катепсинов может стать новым вариантом лечения MPS, который следует изучить в доклинических и клинических исследованиях [8].
Проявления со стороны легких являются типичной особенностью многих MPS. Paget et al. исследовали важность функции сурфактанта в мышиной модели MPS IIIA [10]. Они показали, что измененные количества гепарансульфата, специфических липидов и компонентов сурфактанта наблюдаются в легочной ткани и бронхоальвеолярной лаважной жидкости этой мышиной модели [10]. Таким образом, легочные проявления при MPS IIIA могут быть усугублены измененным составом легочного сурфактанта.
Хотя основной дисфункцией органелл при MPS является дефицит лизосомальной функции, нарушение функции других органелл, особенно митохондрий, было обнаружено при многих MPS. В своей обзорной статье Kuk et al. обобщают современные знания о перекрестном взаимодействии между митохондриями и лизосомами и предполагают, что это взаимодействие может стать новым средством для лечения LSDs [11].
Дисфункциональные митохондрии удаляются с помощью аутофагии, а дефекты аутофагии часто встречаются при LSDs. Petcherski и др. провели высококачественный скрининг для выявления малых молекул, которые изменяют аутофагию и могут стать потенциальным фармакологическим средством для лечения ювенильной формы нейронального цероидного липофусциноза (jNCL) [12]. Они выявили несколько клеточных процессов, таких как кальциевая сигнализация и мевалонатный путь, модуляция которых приводила к улучшению дефектов аутофагии и, в некоторых случаях, к ослаблению лизосомальной дисфункции. Таким образом, данное исследование позволяет предположить, что препараты, направленные на эти пути, могут быть новыми кандидатами для лечения LSDs[12].
В настоящее время проводится все больше доклинических и клинических исследований, направленных на лечение LSDs. Для мониторинга эффекта таких терапевтических испытаний необходимы биомаркеры, которые могут обеспечить количественную оценку эффекта лечения. Percival и др. описывают новую стратегию выявления новых биомаркеров ганглиозидоза GM1 типа 2 с помощью стратегии метаболомики, связанной с ядерным магнитным резонансом (ЯМР) [13]. Разработка таких методов для различных LSD имеет большое значение, поскольку они также облегчают диагностику и могут выявить новые метаболические мишени для терапевтических вмешательств.
Многие LSD основаны на дефектах отдельных ферментов, и измерение активности ферментов является важной частью диагностики этих LSD, но также может быть использовано в качестве биомаркера для клинических исследований. Однако выбор материала, используемого для измерения активности фермента, важен для получения надежных данных. Strobel et al. проанализировали надежность измерений активности ферментов при метахроматической лейкодистрофии и ганглиозидозах [14]. Они показали, что активность ферментов в различных субпопуляциях лейкоцитов может значительно отличаться. Кроме того, подготовка образца (клеточного лизата) для измерения активности также является важным фактором, влияющим на результаты измерений [14]. Поэтому тщательная оптимизация протоколов является необходимым условием для точного измерения активности.
Генотерапия рассматривается как перспективный вариант лечения LSDs. Для получения краткой информации о подходах генотерапии при LSDs читатели могут обратиться к недавнему обзору Massaro et al. (не является частью нашего SI) [15]. Большинство подходов к генной терапии LSDs основаны на адено-ассоциированном вирусе (AAV), обычно AAV серотипа 9, который способен проникать в мозг. Однако основным недостатком AAV9 является то, что он плохо инфицирует культивируемые линии клеток человека. Поскольку анализ потенции для демонстрации эффективности вектора генотерапии запрашивается регулирующими органами, желателен анализ, который можно проводить в стандартных клеточных линиях. В работе моей собственной группы (Banning et al.) показано, что нокаут транспортера CMP-сиаловой кислоты SCL35A1 в клетках эмбриональной почки человека (HEK) приводит к эффективной трансдукции с помощью AAV9, предоставляя новый инструмент для разработки анализов потенцирования [16].
Животные модели имеют огромное значение для изучения патологии LSDs и разработки методов лечения. Однако использование некоторых животных моделей может быть затруднено генетическими различиями с человеком. Болезнь Гоше (БГ) вызывается дефицитом лизосомальной кислоты β-глюкоцереброзидазы (GCase). У плодовой мушки Drosophila melanogaster существует два гена-ортолога, из которых GBA1b, как было показано, эквивалентен GCase [17]. Cabasso et al. охарактеризовали функцию второго гена-ортолога, GBA1a, который, как было показано, участвует в созревании средней кишки во время личиночного развития [18]. Авторы показали, что мутантная версия белка, кодируемого геном GBA1a, активирует реакцию развернутого белка (UPR), что дополнительно демонстрирует участие продукта гена в регуляции выживания клеток [18].
Итак, данный выпуск представляет собой собрание оригинальных статей и обзоров, в которых рассматриваются различные особенности LSD. В совокупности эти статьи дают представление о последних достижениях в области патологии, ведения и лечения различных LSDs. Поскольку эта область постоянно развивается, мы с нетерпением ждем будущих исследований по этой важной теме.
