Трансплантация стволовых клеток in utero и генотерапия обладают способностью излечивать и лечить множество различных генетических заболеваний у детей и взрослых. При некоторых заболеваниях эти методы могут быть применены еще до рождения, что позволит добиться лучших результатов, а также снизить финансовое бремя, которое ложится на семьи, имеющие детей с генетическими нарушениями. В последнее десятилетие пренатальная диагностика становится все более доступной. Достижения в области пренатальной диагностики сделали реальными возможности внутриутробной терапии стволовыми клетками и генами. Например, пациентам с семейным анамнезом гемофилии А легко доступна пренатальная диагностика. В США пренатальная генотерапия гемофилии А принесла бы пользу примерно 240 семьям в год и позволила бы сэкономить до 48 миллиардов долларов за всю жизнь.

Важно учитывать, что реальными причинами заболеваний, скорее всего, являются те, которые приводят к тяжелым проявлениям и смертности и имеют необратимые патологические нарушения после рождения, к отсутствию постнатальной терапии и надежных результатов пренатальных диагностических тестов. Возможность использования терапии стволовыми клетками была продемонстрирована в течение последних нескольких лет благодаря возможности излечения пациентов с иммунодефицитными заболеваниями посредством внутриутробной трансплантации стволовых клеток.

Маленький размер плода помогает сделать возможным пренатальную генотерапию, редактирование генов и терапию стволовыми клетками. Маленький размер позволяет плоду максимально увеличить количество гемопоэтических клеток-предшественников. Однако существует множество непредвиденных биологических барьеров, возникших после этого внедрения. Генотерапия также показала многообещающие результаты и может быть использована для лечения гемофилии А, поскольку она может снизить тяжесть заболевания до более легкого фенотипа и исключить риск ингибирования фактора VIII.

При оценке использования внутриутробной терапии стволовыми клетками и генами необходимо учитывать и этические соображения. Лечение плода in utero создает риск того, что он будет восприниматься как пациент и снизит способность женщины принимать решения о беременности. Однако общая цель внутриутробной терапии - расширить спектр возможностей, предоставляемых женщине во время беременности. Семьи должны взвесить риск фетальной терапии с помощью индивидуального консультирования. Разработка терапии плода требует многодисциплинарных правил и соображений, а проведение исследований на беременных женщинах требует соблюдения сложных правил защиты человека.

Терапия плода сопряжена со многими рисками, самыми большими из которых являются болезнь "трансплантат против хозяина", отторжение трансплантата и неспособность трансплантата. Существуют также риски, связанные с тем, как проводится фетальная терапия. Например, некоторые виды терапии могут осуществляться на плодах через пуповину, что представляет относительно низкий риск для матери и плода. Однако при тканеспецифической терапии плода существует повышенный риск для матери и плода, связанный с нарушением целостности тканей и анестезией. Существует множество проблем, которые предстоит решить при рассмотрении вопроса о внутриутробной трансплантации стволовых клеток и генотерапии. Дальнейшие исследования и испытания на животных моделях позволят лучше понять, какие следующие шаги необходимо предпринять, чтобы достичь поставленной цели.

Одна из захватывающих областей диагностики и терапии плода включает "прецизионную медицину плода" - использование секвенирования плода для диагностики одногенных нарушений, которые затем можно лечить с помощью целенаправленного воздействия молекулярных терапий. Такие методы целенаправленного воздействия могут включать трансплантацию стволовых клеток, заместительную ферментную терапию или генотерапию. Многие из этих методов лечения уже доступны для лечения детей и взрослых, и это лишь вопрос времени, когда они будут использоваться и для лечения плода. На самом деле, существует ряд причин, по которым такая терапия плода может быть более эффективной, чем лечение после рождения.

В этой статье авторы рассматривают быстро развивающуюся область генотерапии и терапии стволовыми клетками для лечения плода. В основе прецизионной медицины плода лежит пренатальная диагностика, которая стала гораздо более сложной: улучшенная визуализация и быстрое развитие секвенирования позволяют проводить более раннюю и точную диагностику нарушений одиночных генов. При заболеваниях, для которых существует терапия, применяются более безопасные методы доставки терапевтических препаратов, растет опыт и улучшается визуализация для введения игл или других инструментов в плод на ранних сроках беременности. Исследования иммунного ответа плода привели к признанию того, что относительная иммунная незрелость плода может сделать этот период развития идеальным для терапии стволовыми клетками или генами. Кроме того, лечение - или, в идеале, излечение внутриутробно - может обеспечить терапию до того, как произойдет необратимое неврологическое повреждение или повреждение других органов. Несмотря на перспективность этих интересных подходов, очень важно тщательно проанализировать все то, что мы еще не знаем, а также этические последствия.

Обоснование необходимости лечения плода, а не ожидания лечения новорожденного, имеет несколько составляющих. Во-первых, плод очень мал, и требуется меньшее количество клеток-предшественников или меньшая доза другой терапии; это может быть преимуществом, если клетки-предшественники редки или если другая терапия очень дорогостоящая в расчете на единицу. Что еще более важно, у плода незрелая иммунная система, и вероятность отторжения трансплантата стволовых клеток может быть ниже. И даже если трансплантат не приживется, внутриутробное воздействие может сделать плод более терпимым к повторной трансплантации после рождения; например, оно может сделать плод терпимым к клеткам, которые будут использованы позже. Такие барьеры, как гематоэнцефалический барьер, развиты не полностью, поэтому мозг и другие органы более доступны в пренатальный период. Стволовые клетки плода, на которые может быть направлена генотерапия, быстро размножаются в организме плода, что может повысить эффективность механизма восстановления, поскольку исправленные клетки будут быстро дублироваться. И, наконец, что очень важно, коррекция или терапия в идеале должна быть проведена до того, как плоду будет нанесен какой-либо необратимый вред.

Несмотря на эти потенциальные преимущества, безусловно, существует множество вопросов и рисков, как известных, так и неизвестных. Как будут определяться кандидаты на такую терапию? В идеале они должны быть выявлены на ранних сроках беременности, если терапия должна быть запланирована и проведена до 16-18 недель беременности. Однако многие состояния, которые являются оптимальными кандидатами для внутриутробной терапии, не выявляются на ранних сроках с помощью ультразвукового исследования и не проходят рутинный скрининг у беременных женщин или плода. Хотя некоторые женщины, в основном в странах с более высокими ресурсами, проходят расширенный скрининг на носительство большого количества генетических заболеваний, в настоящее время это не является рутинной процедурой и остается предметом дискуссий, учитывая затраты и сложность реализации (Obstet Gynecol 2021;137(2):345-350). Если использовать скрининг на большее количество нарушений, можно выявить некоторые варианты в генах генетических нарушений, но мы по-прежнему несколько ограничены в нашем понимании корреляции генотип-фенотип. Другими словами, не все варианты в данном гене приводят к одинаковой тяжести заболевания. Мы не всегда можем быть уверены, что плод нуждается в внутриутробной терапии при отсутствии семейного анамнеза или обнаружении известного варианта гена.

Конечно, пациенты с ранее пораженным плодом могут приветствовать такие варианты терапии. Однако у подавляющего большинства младенцев, рожденных с генетическим заболеванием, нет семейной истории пораженного брата или сестры, поэтому в большинстве случаев такая терапия будет недоступна. И хотя некоторые заболевания можно предположить с помощью пренатального ультразвукового исследования; например, при выявлении hydrops fetalis, это, скорее всего, не относится к большинству заболеваний. Кроме того, к моменту развития hydrops fetalis может быть уже слишком поздно, и могут произойти необратимые повреждения, или гибель плода может быть неизбежной.

Область медицинской и молекулярной генотерапии не является совершенно новой. Одним из самых ранних и наиболее успешных внутриутробных вмешательств было переливание крови при анемии плода, вызванной материнской аллоиммунизацией. Однако анемия в таких случаях обычно не связана с необратимым повреждением плода, и ребенок становится здоровым через несколько месяцев после рождения, как только материнские антитела очищаются, и долгосрочные переливания крови не требуются. С другой стороны, многие генетические заболевания, если их не удастся успешно вылечить внутриутробно, могут привести к рождению живого ребенка, который потребует пожизненного медицинского лечения, что для некоторых семей может создать неоправданные трудности. Некоторые виды генотерапии также могут нести в себе риски, которые не были предусмотрены. Двадцать лет назад, когда эта область находилась в зачаточном состоянии, генотерапия потерпела неудачу, когда у молодого человека, прошедшего такую терапию, возникла неожиданная тяжелая реакция, и он умер. Расследование показало, что, возможно, исследователи проигнорировали тревожные сигналы и действовали слишком быстро, надзор был слабым, а процесс получения согласия был неполным. Во многих случаях исследователи проявляют оптимизм и энтузиазм, стремясь как можно быстрее предоставить перспективные методы лечения пострадавшим людям. Но из-за этих проблем, возникших ранее, работа в этой области была приостановлена на долгие годы, и только сейчас все снова быстро движется вперед. Хотя исследователи утверждают, что теперь методы стали более безопасными, надзор за ними крайне важен для обеспечения тщательного рассмотрения рисков и преимуществ и доверия общественности. Но при надлежащем уходе этот новый мир способен значительно улучшить состояние здоровья людей, страдающих этими серьезными расстройствами.