Серповидноклеточная болезнь (SCD) возникает в результате миссенс-мутации в гене β-глобина (HBB) с образованием серповидного (sickle) гемоглобина (α2β^S2; HbS), который само-полимеризуется в условиях длительной дезоксигенации. Вследствие этого возникают гемолиз и закупорка сосудов, которые клинически проявляются в виде пожизненных рецидивирующих болезненных vaso-occlusive episodes (VOE) и кумулятивного повреждения органов. Несмотря на такие мероприятия, как гидроксимочевина, переливание крови, скрининг новорожденных, вакцинация и профилактика антибиотиками, заболеваемость и смертность остаются неприемлемо высокими, а общая выживаемость (OS) в этой популяции пациентов продолжает отставать от общей выживаемости населения примерно на два десятилетия, даже в условиях высоких ресурсов [1, 2].

За последние несколько десятилетий в качестве потенциально лечебных стратегий при SCD появились аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и генная терапия (GT). При HSCT пациенты получают hematopoietic stem cells (HSCs) от HLA-совместимых родственных доноров (MRD), неродственных доноров (MUD), HLA-совместимых неродственных доноров (MMUD), пуповинных или гаплоидентичных доноров после миелоаблативного, сниженной интенсивности или не-миелоаблативного режима кондиционирования [3]. Успешное приживление донорских HSCs приводит к долгосрочному производству нормального взрослого гемоглобина (α2β2, HbA). HSCT bp MRD в настоящее время используется многими центрами для лечения пациентов с тяжелой формой SCD, однако она не лишена значительных рисков: токсичность режима кондиционирования, несостоятельность трансплантата, болезнь "трансплантат против хозяина" (GVHD) и смерть - все это потенциальные последствия [4].

GT - это более новая стратегия, использующая аутологичные HSCs. При таком подходе добавление или редактирование генов ex vivo используется для изменения фенотипа SCD путем индукции экспрессии анти-sickling β-глобина или γ-глобина (фетального глобина) через замалчивание или нарушение репрессора фетального глобина, BCL11A [5, 6]. Современные подходы к добавлению генов используют лентивирусные векторы для ex vivo трансдукций полученных от HSCs пациента с анти-sickling генами глобина [5]. Методы редактирования генов используют эндонуклеазы для вызывания двухцепочечных разрывов ДНК в целевых местах и используют преимущества эндогенного негомологичного соединения концов для создания вставок или делеций, которые нарушают функцию целевого гена (например, BCL11A) [5]. После проведения миелоаблативного режима кондиционирования, аналогичного тому, который используется при HSCT, успешное приживление модифицированных HSCs, полученных от пациента, приводит к экспрессии генов анти-sickling или фетального глобина. Хотя генотерапия по-прежнему несет риск токсичности, связанной с режимом кондиционирования, использование аутологичных, а не аллогенных HSCs устраняет риск GVHD и необходимость в донорах HSCs [3].

И HSCT и GT продемонстрировали эффективность против SCD в клинических испытаниях, однако эти стратегии никогда не сравнивались. Целью данного систематического обзора было

Всего было включено 56 исследований (53 HSCT, 3 GT), представляющих 1 198 (1 158 ВСКТ, 40 ГТ) пациентов. Средний возраст участников исследований варьировался от 3,6 до 36 лет. В 14 исследованиях (n = 304), включавших ГСКТ, были представлены результаты только у детей (менее 18 лет) [13, 16, 18-30], в 6 исследованиях (n = 57) - у взрослых (~18 лет) [31-36], а в 29 исследованиях (n = 624) - у детей и взрослых [37-65]. В группе GT в 2 из 3 исследований были представлены результаты как у взрослых, так и у детей (возраст 12-38 лет) [66, 67], а в оставшемся исследовании были представлены результаты у 3 взрослых в возрасте 21-26 лет [68]. Источником донорских гемопоэтических стволовых клеток, о которых сообщалось для 1 032 пациентов, перенесших HSCT, были MRD (n = 821), MUD (n = 73), гаплоидентичные (n = 127) и MMUD (n = 11). Стратегия GT заключалась в лентивирусной трансдукции вектором Lentiglobin BB305, кодирующим ген анти-sickling глобина beta-A-T87Q, в 2 исследованиях (n = 37) [66, 67] и лентивирусной трансдукции вектором BCH-BB694, кодирующим shRNA, вызывающую эритроид-специфический нокдаун BCL11A, в 1 исследовании (n = 3) [68]. Продолжительность наблюдения в группах HSCT и GT составила 3 881,5 и 58,7 лет пациентов соответственно. Отсутствие сравнительных данных и неоднородность режимов кондиционирования и описания результатов не позволили провести мета-анализ. Оценка NOS для каждого исследования представлена в Таблице 2.

HSCT и GT являются потенциально возможными вариантами лечения тяжелого SCD, но каждая стратегия несет в себе уникальные риски. Поскольку клинических исследований, сравнивающих HSCT и GT, не проводилось, у клиницистов мало рекомендаций относительно того, какую стратегию рекомендовать своим пациентам. Наш систематический обзор был направлен на сравнение имеющихся данных по обеим стратегиям по широкому спектру конечных точек, включая связанные с трансплантацией, специфические для SCD и важные для пациента исходы.

Как и ожидалось, большинство исследований было посвящено HSCT, и продолжительность наблюдения была больше при HSCTs, учитывая недавнее внедрение GT. Хотя мы не смогли напрямую сравнить большинство исходов из-за отсутствия элементов сопоставления, контрольной группы и неоднородности показателей, мы можем сделать общие выводы из наших наблюдений. Мы отметили низкий уровень смертности как при HSCT, так и при GT: 2-летние показатели OS и EFS в группе HSCT составили 91% и 88%, соответственно, а в группе GT смертность составила 2,5% (ограниченная продолжительность наблюдения не позволила представить официальные данные по OS и EFS). Хотя мы не смогли напрямую сравнить неудачу трансплантата между ГСКТ и ГТ из-за фундаментальных различий в источнике стволовых клеток (аллогенные против аутологичных), их частота оказалась низкой (9,2% в группе HSCT и 0% в группе GT, при этом 1 пациент при GT не смог достичь адекватного уровня anti-sickling гемоглобина). Сравнение между HSCT и GT с точки зрения "успеха" будет оставаться сложным до тех пор, пока для определения "успеха" используются различные метрики (например, донорский химеризм при HSCT и число копий вектора при GT, а также различная отчетность о специфических для SCD и важных для пациента результатах).

Хотя некоторые показатели, связанные с SCD, продемонстрировали улучшение, например, снижение или отсутствие ACS/VOE после трансплантации в группах HSCT и GT, отсутствие подходящего сопоставления в большинстве исследований скрадывало истинное влияние HSCT и GT на результат. Например, если в двух исследованиях было отмечено улучшение показателей HRQOL после трансплантации [67, 79], то в двух других не удалось продемонстрировать существенной разницы по сравнению со стандартным лечением [16, 17]. С другой стороны, когда Bernaudin et al. [16] сравнили HSCT с трансфузионной поддержкой, они показали дальнейшее снижение TCD на 39,9 см/с. Аналогичным образом, трудно определить влияние трансплантации на ICH без подходящей контрольной группы, поскольку и трансплантация, и SCD сами по себе являются потенциальными факторами. Это подчеркивает необходимость наличия группы сравнения для минимизации погрешности.

Один из основных вопросов, на который нет ответа в отношении HSCT и GT, заключается в том, могут ли эти методы лечения остановить или обратить вспять повреждения конечных органов, имевшие место до трансплантации, или же токсичность, связанная с трансплантацией, может свести на нет любое улучшение функции конечных органов. В меньшинстве исследований HSCT оценивались изменения в функции конечных органов, и еще меньше исследований количественно оценивали эти изменения. Легочная гипертензия была улучшена по результатам 3 исследований, в которых количественно оценивалась TRJV. Результаты PFT не изменились в 3 исследованиях HSCT, в которых сообщались значения PFT, что может быть обусловлено рядом причин: повреждение легких, предшествовавшее трансплантации, необратимо, но при отсутствии SCD после HSCT дальнейшего повреждения не происходит, улучшение функции легких впоследствии было нивелировано GVHD, или сроки оценки PFT после трансплантации были недостаточно продолжительными для выявления клинически значимой разницы. Наконец, только в двух исследованиях количественно оценивалась функция почек, которая снизилась после трансплантации. Это может быть связано с нефротоксичностью режима кондиционирования или нормализацией скорости гломерулярной фильтрации в ответ на ослабление гиперфильтрации, обычно наблюдаемой у пациентов с SCD. Ни одно из исследований не комментирует возникновение или прогрессирование ретинопатии или кожных язв после трансплантации. Опять же, отсутствие сравнительного анализа ограничивает интерпретацию этих результатов.

Потенциальный риск осложнений при проведении HSCT и GT должен быть сопоставлен с потенциальными преимуществами. Хотя риск вторичных злокачественных опухолей в группе HSCT хорошо известен, о пяти случаях сообщалось у 3800 пациентов за год наблюдения, относительно раннее начало одного случая в группе GT на протяжении почти 60 лет наблюдения, а также еще один случай AML, о котором стало известно после нашего поиска в литературе [83], требуют дальнейшего изучения. Хотя эти случаи MDS/AML в группе GT вряд ли связаны с инсерционным мутагенезом [76, 83], возникновение вторичных злокачественных опухолей в обеих группах лечения вызывает опасения по поводу последствий схем кондиционирования и подчеркивает важность долгосрочного наблюдения, как указано регулирующими органами, такими как FDA [84].

Общее качество доказательств включенных исследований было низким, в результате поиска литературы не было выявлено ни одного рандомизированного контролируемого исследования. Существовала значительная неоднородность в отношении характеристик исследований и описания результатов, как внутри групп лечения, так и между ними. Исследования HSCT были весьма разнообразны в отношении источника донорских HSCs, возраста участников, выбора режима кондиционирования, методов определения донорского химеризма и сроков оценки химеризма. Отчеты о результатах, связанных с SCD, также были крайне непоследовательными, в исследованиях использовались различные показатели для одного и того же результата. Например, хотя в 6 исследованиях по HSCT и 1 по GT наблюдалась тенденция к улучшению показателей HRQOL после трансплантации, что было подтверждено недавним систематическим обзором Badawy et al. [85], мета-анализ был невозможен из-за неоднородности инструментов HRQOL и разных сроков оценки после трансплантации. В отличие от исследований HSCT при талассемии, где использовались общие стандартные показатели, и Badawy et al. [85] смогли количественно обобщить полученные результаты. К счастью, многие специфические для SCD результаты были априори указаны в протоколах GT (например, исследование Hgb-205 [78] и исследование долгосрочного наблюдения NCT02633943 [86]), что позволит провести сравнение с HSCT в ближайшем будущем.

Наш систематический обзор имеет ряд ограничений. Хотя мы признаем, что более молодой возраст, определенные источники донорской HSCT и режимы кондиционирования и более недавние HSCTs ассоциируют с более благоприятными исходами [87, 88], целью данного систематического обзора было сравнение двух широких методологий потенциально лечебных вариантов. Наличие подробных реестров трансплантации обеспечивает более эффективный подход к ответам на вопросы, связанные с возрастом, источниками донорской HSCT, режимами кондиционирования и временем трансплантации. Поэтому мы не проводили обширного анализа подгрупп, сравнивая эти параметры. Одна группа предприняла попытку такого сравнения, но результаты пока недоступны, так как в настоящее время проводится только одно исследование, отвечающее критериям включения/исключения в систематический обзор [89]. Еще одним ограничением нашего исследования является небольшой размер выборки и короткая продолжительность наблюдения за группой GT, что не позволило провести дальнейший анализ подгрупп с различными методами GT (например, CRISPR/Cas9 или лентиглобиновый вектор), которые сами по себе могут давать разные результаты. Однако этот систематический обзор послужит основой для будущих итераций (последовательных приближений), когда появится больше данных.

Хотя методологии HSCT и GT имеют сопоставимую краткосрочную смертность и улучшение некоторых связанных с SCD исходов, долгосрочные осложнения, такие как вторичные злокачественные опухоли, потенциально могут быть разрушительными. Для того чтобы пациенты с SCD, лица, ухаживающие за ними, и врачи могли принимать обоснованные решения о выборе одного метода лечения вместо другого, необходимы точные оценки сравнительных рисков и преимуществ. Это, в свою очередь, предполагает возможность сравнения одних и тех же показателей исхода в различных исследованиях и методах. Таким образом, мы выступаем за стандартизацию отчетности для лучшего сравнения результатов внутри и между группами лечения, что позволит принимать более обоснованные клинические решения при направлении пациентов с SCD на потенциально лечебную терапию.