Первый человек, получивший генно-модифицированные клетки в рамках утвержденного клинического испытания, прошел лечение в 1989 году. ¹ Сейчас, спустя более трех десятилетий, мы видим, как обещания генотерапии становятся реальностью для людей, страдающих от болезней, ограничивающих жизнь. В Европейском Союзе и семи других странах имеется один или несколько одобренных препаратов для генотерапии. Ожидается, что их число будет расти, и к 2030 году появится более 60 новых одобренных препаратов. ²

Энтузиазм в отношении этих новых методов лечения вполне оправдан, но доступ к ним во всем мире сопряжен с рядом проблем. Здесь мы сравниваем текущие усилия по разработке генотерапии с основными приоритетами здравоохранения в регионах с ограниченными ресурсами. Затем мы сопоставим потребности в генотерапии с доступом к клиническим испытаниям и лицензированным продуктам генотерапии. Обсуждение результатов недавних симпозиумов Американского общества генной и клеточной терапии (ASGCT) в Бразилии, Южной Африке и Индии позволяет сформулировать выводы и возможности для улучшения доступа к новым методам генотерапии.

Текущая стоимость лицензированных генных терапий является проблемой для стран с высоким уровнем дохода (HICs) и сделает их широкое распространение в странах с низким и средним уровнем дохода (LMICs) практически невозможным. Например, цена Glybera, первой генотерапии, одобренной в Европе, составляла 1 миллион евро, а затем она была отозвана, поскольку ни одна страна не обеспечила покрытие из-за ее стоимости. ^{3, 4} Препарат для иммунотерапии рака с использованием химерных антигенных рецепторов Т-клеток (CAR-T) Kymriah первоначально стоил 475 000 долларов, ⁵ а препарат Zolgensma для лечения спинальной мышечной атрофии стал самым дорогим препаратом, когда-либо выпущенным на рынок, его цена составила 2,125 миллиона долларов. ⁶

Стоимость - не единственная проблема для улучшения доступа. Во многих странах с низким уровнем дохода отсутствует инфраструктура охраны здоровья населения, имеющаяся в странах с высоким уровнем дохода. Например, скрининг новорожденных недоступен во многих странах с низким уровнем дохода.^{7, 8} Аналогичным образом, скрининг рака не является частью многих систем здравоохранения. Системы электронных медицинских карт только разрабатываются, а возможности лабораторной диагностики зачастую ограничены. ^{9, 10}

Стандартное лечение, если оно доступно, обычно сосредоточено в городских районах. Предпочтения людей в пользу растительных препаратов и духовного лечения, недостаток медицинской грамотности на уровне отдельных людей и местных медицинских работников, а также страх перед диагнозом также являются факторами, задерживающими диагностику и лечение. ^{11, 12} Невозможность развития процесса на местном уровне может ограничить попытки внедрения новой технологии.

Примерно две трети клинических испытаний генотерапии направлены на лечение рака. ¹³ Во всем мире около 70% смертей от рака происходит в странах с низким уровнем дохода. Согласно данным GLOBOSCAN 2020, прогнозируется, что число новых случаев заболевания раком в странах со средним human development index (HDI) увеличится на 64% с 2020 по 2040 год. В странах с низким HDI этот рост составит 95%. ¹⁴ По сравнению с ожидаемым ростом на 32% в странах с очень высоким HDI. Помимо заболеваемости, у людей с раком в странах с низким уровнем дохода исход заболевания заметно хуже из-за поздней презентации, связанной с ограниченными знаниями о предупреждающих признаках, скринингом рака, задержкой доступа к медицинской помощи, ограниченностью доступных методов лечения и, в некоторых случаях, более высокой распространенностью инфекционных заболеваний и других сопутствующих болезней. ^12-17 Потребность в новых методах лечения рака растет.

Наибольшее количество разрабатываемых препаратов генотерапии направлено на аутосомно-рецессивные заболевания. Хотя по отдельности эти заболевания встречаются редко, их количество велико, а частота возникновения моногенного заболевания оценивается в 3,6 на 1 000 живорождений. ¹⁸ Разработка лекарств для лечения редких заболеваний является финансовым вызовом для любой страны, учитывая малое количество больных людей и высокую стоимость разработки и одобрения регулирующими органами. ¹⁹

Одним из генетических заболеваний, имеющих особое значение для стран с низким уровнем доходов, является sickle cell anemia (SCA). Это заболевание ассоциируется с сильной болью, повреждением органов и высокой частотой ранней смертности в возрасте до 5 лет. ²⁰ По прогнозам, к 2050 году число людей с SCA в мире увеличится на 30%. ²¹ Если посмотреть, где проживают люди со SCA, то более 5 миллионов живут в Африке, и еще 1 миллион - в Индии. ²² В то же время в США и Европе проживает около 140 000 человек. По состоянию на 23 ноября 2021 года на сайте ClinicalTrials.gov (поиск по словам "генная терапия" и "серповидно-клеточная болезнь") было зарегистрировано 18 испытаний в США, одно во Франции и одно испытание в США с местом проведения на Ямайке. В Африке и Индии открытых клинических испытаний по SCA не было. Что касается прогресса в генотерапии СЦА, то два ранних исследования с использованием лентивирусной трансдукции гемопоэтических стволовых клеток продемонстрировали контроль над заболеванием. В отличие от этого, серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у двух человек, включенных в текущее исследование, спонсируемое промышленностью. ^23-25 У одного человека, прошедшего лечение с помощью редактирования CRISPR-Cas9, наблюдалось клиническое улучшение. ²⁶

Оба подхода требуют клинической инфраструктуры, аналогичной той, которая используется при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (центры афереза, оборудование для обработки регулируемых клеток, хранение жидкого азота и квалифицированные клинические подразделения), а такая инфраструктура отсутствует во многих странах с низким уровнем доходов.

Генотерапия гемофилии, врожденного тяжелого нарушения кровообращения, является активной областью клинических разработок. Всемирный фонд гемофилии (WFH) зафиксировал ограниченную доступность факторов свертывания крови во многих странах с низким уровнем доходов, что приводит к высокой заболеваемости и смертности. ²⁷

Одно из немногих испытаний III фазы генотерапии с глобальным участием оценивало in vivo введение адено-ассоциированного вирусного вектора для лечения гемофилии В. В настоящее время исследование закрыто для набора участников и, предположительно, находится на рассмотрении регулирующих органов. Это исследование способствовало проведению первого круглого стола WFH по генотерапии, на котором было отмечено несколько вопросов для облегчения доступа. ²⁸

Во-первых, странам с низким уровнем дохода, вероятно, потребуется международная поддержка для вектора и его распространения. Группа выступила за то, чтобы во всех исследованиях III фазы использовались стандартные конечные точки и был разработан основной набор данных для содействия рассмотрению регулирующими органами и плательщиками. Учитывая частые сопутствующие заболевания в странах с низким уровнем дохода, группа выступила за проведение исследований эффективности на "менее идеальных" людях. Группа также рекомендовала создать международный реестр для мониторинга эффективности и безопасности. Интересно, что также был затронут вопрос о возможности непреднамеренного негативного влияния на LMICs. В частности, успешное внедрение генотерапии в странах с высоким уровнем дохода может ослабить глобальные усилия по поддержке, которые в настоящее время финансируют или пропагандируют лечение гемофилии в странах с низким уровнем дохода.

Генная терапия инфекционных заболеваний - это еще одна область, имеющая отношение к LMICs. ВИЧ является проблемой для многих стран с низким уровнем доходов с точки зрения распространенности и необходимости пожизненной терапии. 12 стран с самой высокой распространенностью ВИЧ относятся к LMICs, при этом инфицированность составляет от 4,7% до 26,8% взрослого населения. ²⁹

Бремя других инфекционных заболеваний остается самым высоким в странах с низким уровнем доходов. Оно в значительной степени ответственно за высокую детскую смертность, которая в некоторых странах может составлять от 25 до более 100 смертей на 1000 живорождений. ³⁰ Необходимость улучшения медицинского обслуживания детей является особенно актуальной проблемой для Африки. Хотя прогнозируется, что рост населения в большинстве стран мира выровняется к 2050 году, Африка является исключением. По данным некоторых исследователей, в 2100 году 50% детей в мире будут рождаться в Африке. Население континента увеличится в три раза по сравнению с сегодняшним днем. ^{26 ,27} Станет ли генная терапия значительным фактором в борьбе с инфекционными заболеваниями, еще предстоит выяснить, но активные исследования продолжаются.^31-34 Мы также должны признать, что многие вакцины против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) были получены из продуктов генотерапии, разработанных для других болезней. ^{35, 36} Возможность использования этой технологии для разработки будущих методов лечения других инфекционных заболеваний будет иметь важные последствия для многих стран с низким уровнем дохода.

В 2021 году было утверждено не менее 15 препаратов для генотерапии. Доступ к утвержденным препаратам остается очень ограниченным в странах с низким уровнем дохода и осуществляется почти исключительно через программы регулируемого доступа и сострадания^37. На момент написания данной статьи единственными странами с низким уровнем дохода, в которых утверждены препараты для генотерапии, являются Китай, Бразилия и Филиппины. ³⁸

Большинство людей, получающих в настоящее время генотерапию, участвуют в клинических испытаниях с использованием исследовательских препаратов. Исследование сайта ClinicalTrials.gov от 22 ноября 2021 года выявило 171 набирающее участников испытание (поисковый запрос "генная терапия"). Значительное число испытаний открыто в нескольких местах и разных странах. Страны с высоким уровнем дохода поддерживают больше испытаний, часто с несколькими открытыми площадками, что способствует доступу участников из стран с высоким уровнем дохода (Таблица 1). Хотя есть несколько исследований, открытых в странах с уровнем дохода выше среднего, мы не нашли ни одного открытого исследования в странах с уровнем дохода ниже среднего и низкими доходами. Еще больше доказательств существующего неравенства видно, когда рекрутинговые испытания рассматриваются относительно населения (Рисунок 1).

Таблица 1. Испытания в области генотерапии (доступ получен 22 ноября 2021 года на сайте ClinicalTrials.gov) по регионам и по рейтингу дохода Всемирного банка

Studies by geographic region Total sites open by geographic region

United States and Canada 131 418

Europe 57 106

East Asia 21 22

Australia 17 21

Middle East 8 11

South America 7 7

Japan 3 3

Central America 2 2

Russia 1 1

Africa 1 1

World Bank income Number of sites

High 562

Upper middle 30

Lower middle 0

Low 0

Upper middle income Number of sites

China 16

Brazil 6

Turkey 4

Bulgaria 1

Columbia 1

Jamaica 1

South Africa 1

The cost and clinical infrastructure required to deliver gene therapies will be a major challenge to providing treatment to individuals in under-resourced areas. The ASGCT Global Outreach Committee has sought to better understand potential barriers and approach to access in three middle-income countries: Brazil, South Africa, and India.

Figure 1 Global gene therapy trial distribution

Для решения проблемы справедливого доступа к генной и клеточной терапии ASGCT сформировала Комитет по глобальному охвату, который провел свое первое заседание 30 января 2020 года. Одними из первых мероприятий были полудневные виртуальные симпозиумы с участием исследователей из стран с низким уровнем дохода. Цель заключалась в обмене научной информацией, а также в изучении возможностей и проблем. Первые три симпозиума выявили некоторые общие темы и различные подходы к доставке терапии в страну.

Семинары были записаны и доступны для просмотра на сайте ASGCT (http://www.ASGCT.org).

2 декабря 2020 года по совместной инициативе информационно-просветительского комитета ASGCT и Бразильской ассоциации клеточной и генной терапии (ABTCel) был проведен виртуальный форум с участием бразильских и международных исследователей (https://asgct.org/brazil). На мероприятии был описан опыт бразильской группы в разработке, производстве и клиническом использовании CAR-T клеток. Затем обсуждение перешло к плану планирования клинических испытаний для моногенных заболеваний, охватывающему проблемы и возможности.

Бразилия - большая страна континентального размера, очень разнообразная в культурном, экономическом и медицинском отношении. Национальная конституция 1988 года установила Единую систему здравоохранения (SUS) в качестве всеобщего права для этой сложной системы. В стране существует мощная частная система здравоохранения, которая обслуживает более четверти населения. Развитие дорогостоящих лекарств и инфляция здравоохранения поставили под сомнение устойчивость этой модели. ¹

В настоящее время коммерциализация нового препарата требует одобрения National Health Surveillance Agency (ANVISA). Для включения в систему здравоохранения требуется разрешение National Commission for the Incorporation of Technology in the SUS (CONITEC), независимой организации, которая руководствуется принципами экономичности здравоохранения и соотношения затрат и эффективности. В результате существует значительное неравенство в доступе к диагностике, лекарствам и процедурам между государственной и частной системами, причем онкология является парадигмой этой проблемы.

Предвидя потенциал advanced therapy medicinal products (ATMP), таких как генная и клеточная терапия, Бразилия в начале 2000-х годов инвестировала в развитие и внедрение десятка центров клеточной терапии. Эти усилия привели к появлению передовых групп, особенно с использованием гемопоэтических или мезенхимных стволовых клеток для лечения сердечных и нейральных заболеваний. Это привело к проведению первого клинического испытания, разработанного в Бразилии, с использованием плазмиды, предназначенной для улучшения кровоснабжения миокарда ². К сожалению, было создано лишь несколько центров терапии, и распределение центров по-прежнему географически неравномерно. Более поздние усилия, включая национальное законодательство по использованию эмбриональных стволовых клеток в 2005 году, по этике исследований и регулированию генетически модифицированных организмов, продвинули эту область вперед. Одной из важных вех стало недавнее постановление, охватывающее исследования, разработку, клиническое применение и регистрацию ATMPs. ANVISA также способствовала созданию сети экспертов по ATMPs под названием RENETA (https://www.reneta.org.br), которые поддерживают оценку продуктов и создают образовательный контент, касающийся законодательства и процесса разработки ATMPs.

Большая часть финансирования науки в Бразилии обеспечивается федеральными или местными финансовыми агентствами. Несмотря на головокружительное падение инвестиций в науку и технологии в стране по состоянию на 2016 год, федеральное правительство открыло цикл финансирования разработки ATMPs. ^{3, 4}

На сегодняшний день поддержанные проекты включают доклинические и клинические методы лечения лейкемий и лимфом (CAR-T), вирусных повторяющихся инфекций (вирусоспецифические Т-клетки), а также заболеваний сетчатки, сердечно-сосудистой системы, нейронов и моногенных заболеваний. Подходы включают использование клеточной терапии, генотерапии с использованием вирусных (адено-ассоциированный вирус, ретровирус, лентивирус и аденовирус), невирусных векторов (плазмиды и транспозоны) и протоколов редактирования генов на основе CRISPR.

Бразилия также использует вековые институты, известные своими разработками в области здравоохранения, такие как Osvaldo Cruz Foundation и the Butantan Institute. Оба института произвели или подготовили большинство вакцин, используемых против COVID-19 в Бразилии. В настоящее время реализуются инициативы по использованию этих учреждений для увеличения производства ATMPs. Также строятся новые центры по производству клеточной и генной терапии, причем дополнительные мощности ожидаются в течение следующих 5 лет.

Сегодня разработанная на местном уровне клеточная терапия CAR-T была использована для лечения людей с В-клеточной лимфомой в рамках протокола благотворительного использования. По состоянию на март 2022 года три коммерчески одобренных препарата (Zolgensma, Luxturna и Kymriah) и еще 7 финансируемых промышленностью генных или клеточных терапий находятся на стадии клинических испытаний. Целями лечения являются гемофилия А и В, мукополисахаридоз II типа и лейкемия, а также клеточная терапия лейкемии и коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2).

Поскольку инициативы по использованию ATMPs в Бразилии множатся (в настоящее время в основном благодаря испытаниям CAR-T), необходимо срочно предпринять усилия и действия по обучению и подготовке специалистов, начиная с разработки и заканчивая переходом к клиническому использованию и соблюдением нормативных требований. Важной задачей является расширение возможностей сообщества исследователей и разработчиков ATMPs для поддержания недавнего активного роста в этом секторе. С этой целью на научных форумах, особенно во время мероприятий, организованных местными научными обществами и ассоциациями, состоялись насыщенные дискуссии. Совместные действия местных и международных научных организаций являются перспективным способом укрепления связей и ускорения разработки и внедрения ATMPs в Бразилии.

29 июня 2021 года ASGCT совместно с Южноафриканским обществом гематологии, Южноафриканской национальной службой крови, Южноафриканским обществом клинической гематологии, Южноафриканским обществом трансплантации стволовых клеток и Южноафриканским регистром костного мозга провели симпозиум продолжительностью полдня. Докладчиками были местные и международные эксперты в области моногенных заболеваний, клеточной терапии и регуляторных вопросов.

В настоящее время в Южной Африке нет одобренных продуктов генотерапии. Хотя наиболее серьезной проблемой является стоимость, как было указано в недавнем обзоре, ³⁹ актуальны и другие вопросы.

Во-первых, распределение богатства в Южной Африке неравномерно: в 2021 году индекс Gini составил 61. ⁴⁰ Во-вторых, в Южной Африке высокий уровень заболеваемости ВИЧ, туберкулезом, малярией и детскими болезнями, поддающимися лечению. Поэтому перемещение ресурсов из этих областей в генотерапию маловероятно. В-третьих, существующая двойная система здравоохранения еще больше усугубляет неравенство в здравоохранении, когда только 15% населения используют 80% ресурсов здравоохранения. В настоящее время в экспериментальном порядке реализуется предложение о всеобщем медицинском страховании (UHC). В случае успешной реализации это может позволить людям получить доступ к утвержденным в настоящее время генотерапиям.

Исследования в области генной и клеточной терапии финансируются государством через Южноафриканский совет медицинских исследований (SAMRC). Финансирование также доступно через конкурсные международные гранты (Фонд Билла и Мелинды Гейтс, Глобальный фонд, Национальные институты здравоохранения и Европейский союз). Наконец, в связи с текущей пандемией COVID-19 появились дополнительные ресурсы, в том числе от Всемирной организации здравоохранения, Африканского центра по контролю за заболеваниями и многих частных партнеров. Хотя многие из этих спонсоров специально финансируют работу по созданию вакцин, нет причин, по которым имеющийся опыт и ресурсы не могут быть использованы для генотерапии.

В Южной Африке существует надежная и согласованная с мировым сообществом нормативно-правовая база и этическая база исследований, которая облегчает проверку и мониторинг исследований в области генотерапии. ^{41, 42} Для клеточной и генной терапии необходимо разрешение Национального департамента здравоохранения ЮАР (NdoH). Кроме того, испытания генотерапии требуют разрешения Департамента рыболовства и лесного хозяйства (DAFF), который осуществляет надзор за генетическими модификациями растений, животных и человека.

Хотя законодательство ЮАР предусматривает регистрацию новых лекарств через Южноафриканский орган по регулированию товаров медицинского назначения (SAHPRA), в настоящее время не существует коммерческого способа осуществления генотерапии. Для устранения этого пробела Hendricks и др. предприняли детальную разработку требований к национальному законодательному плану по клеточной и генной терапии. ³⁹

Для продвижения исследований в области фундаментальной науки была создана инфраструктура для инноваций в области генотерапии, первоначально сфокусированная на гепатите В, а затем расширенная, чтобы включить гемофилию и мРНК-вакцины COVID-19. ^43-46 Кроме того, Hendricks и др. разрабатывают терапию мезенхимными стромальными стволовыми клетками как для солидных опухолей, так и для гематологических злокачественных новообразований. ³⁹

Хотя в настоящее время в Южной Африке не проводится клинических испытаний генотерапии, Mahlangu создал учреждение для проведения клинических испытаний генотерапии гемофилии и в настоящее время участвует в нескольких текущих глобальных клинических испытаниях гемофилии. ⁴⁷

Учитывая затраты на инфраструктуру и нехватку специалистов, в Южной Африке принята модель "hub-and-spoke", когда центры лечения гемофилии обращаются в один центр для проведения инфузий по генотерапии.

Когда продукты клеточной и генной терапии станут коммерчески доступными, их необходимо будет оценить и зарегистрировать в регулятивном органе, SAHPRA. Пострадавшие лица и их опекуны могут получить доступ к продуктам, не имеющимся в продаже, в соответствии с разделом 21 Национального закона о здравоохранении Южной Африки. Регулирующий орган, контролирующий этот путь доступа, обязан рассмотреть заявку на предмет рисков и преимуществ и наблюдать за пациентами после лечения.

Основные выводы симпозиума, организованного ASGCT, включали необходимость сотрудничества и партнерства для проведения подобных образовательных вебинаров в других странах Африки. В ходе этой онлайн-встречи стало ясно, что ASGCT с ее глобальными партнерами на всех континентах является правильной организацией для созыва встреч такого рода. Следствием сотрудничества является наращивание потенциала, позволяющее местным ученым и врачам осуществлять аккредитованное производство и применение продуктов генотерапии и удовлетворять существующие неудовлетворенные потребности в клеточной и генной терапии.

Для продвижения и повышения осведомленности о генной и клеточной терапии 9 октября 2021 года был проведен виртуальный индийско-британский симпозиум ASGCT по клинической генной терапии. Его целью было собрать вместе множество заинтересованных сторон для обсуждения состояния генной и клеточной терапии в Индии. В качестве основных участников рассматривались группы по защите интересов пострадавших людей, а также клиницисты, ученые, исследователи и представители промышленности из Индии и Великобритании. В число спонсоров встречи вошли индийский фонд CureSMA, Организация по редким заболеваниям Индии, Somaiya Ayurvihar, отделение Общества гемофилии в Мумбаи, Индийское общество клинических исследований и Spark Therapeutics. Темы были выбраны с учетом их клинической значимости и потенциала для внедрения в ближайшем будущем. Они включали разработку генотерапии при врожденном амаврозе Лебера, гемофилии и CAR-T клеточной терапии лейкемии и лимфомы. В симпозиум были включены докладчики из Индийского совета медицинских исследований (ICMR) и правительственного агентства NitiAayog, чтобы представить обзор нормативной готовности к развертыванию клинических испытаний и механизмов поддержки, доступных от правительства, соответственно.

Особой целью симпозиума было развитие местных технологий генотерапии. В настоящее время клеточная терапия CAR-T одобрена для академических испытаний в Передовом центре лечения, исследований и образования рака/Индийском технологическом институте в Бомбее и Христианском медицинском колледже в Веллоре. Хотя в настоящее время в стране нет коммерческих клинических испытаний генотерапии, во второй половине 2022 года начнутся местные испытания. Многие другие испытания генотерапии находятся на стадии рассмотрения на предмет одобрения. В такой стране, как Индия, где обычные редкие заболевания не являются "редкими", и при большом количестве населения, которое необходимо обслуживать, правительство намерено развивать самодостаточность или "Atma Nirbhar". Только так лечение может достичь широких слоев населения. С этой целью Индия инвестирует ресурсы, чтобы стать экономически эффективным центром производства продуктов генной и клеточной терапии. В преддверии этого многочисленные доклинические исследования с использованием вирусных векторов для лечения гемофилии, врожденного амавроза Лебера, талассемии и других заболеваний были поддержаны Департаментом биотехнологии (DBT) и Wellcome Trust-DBT India Alliance. Кроме того, испытания CAR-T клеток в академических центрах в настоящее время поддерживаются ICMR, который создал целевую группу по генотерапии, стимулирующую работу в нескольких областях исследований.

ICMR и DBT разработали Национальное руководство по разработке продуктов генотерапии и клиническим испытаниям для содействия испытаниям генотерапии в Индии. ⁴⁸ Кроме того, Консультативный и оценочный комитет по генотерапии (GTAEC) при ICMR объединил широкий круг экспертов в области биомедицинских исследований и правительственных учреждений, DBT, Генерального директората служб здравоохранения, Центральной организации по контролю за стандартами лекарственных средств, Департамента науки и технологий, Медицинского совета Индии и других заинтересованных сторон. Среди своих разнообразных функций GTAEC также будет помогать ориентироваться потенциальным заинтересованным сторонам и предоставлять консультации для облегчения подачи клинических исследований на рассмотрение. Окончательное утверждение коммерческого запуска продукта будет находиться в компетенции Центральной организации по контролю за стандартами лекарственных средств и Генерального контролера лекарственных средств Индии.

Чтобы способствовать дальнейшему развитию генотерапии, организаторы симпозиума ASGCT предприняли особые усилия для рекламы встречи среди молодых специалистов в медицинских колледжах по всей Индии. В дальнейшем организаторы призывают ASGCT выступать в качестве посредников между членами общества и теми, кто работает в Индии, разрабатывая новые клинические испытания, производя векторы и увеличивая мощности по производству клеток. ASGCT также предлагается продвигать симметричные программы (twinning) для ускорения развития и расширения возможностей для сотрудничества.

Обсуждения на конференции ASGCT Global Outreach указали на критическую роль отрасли в обеспечении глобального доступа. С точки зрения промышленности, существуют технические и логистические препятствия для этого класса терапевтических агентов. Данные о долгосрочных проблемах, связанных с интеграционным мутагенезом, иммуногенностью и сохранением терапевтического эффекта, продолжают накапливаться. Производство клеточных и генных терапий остается дорогостоящим и технически сложным, требующим значительных предварительных инвестиций в разработку продукта, что способствует высокой стоимости этого класса терапевтических средств. Хотя эти препятствия не являются непреодолимыми, необходима большая работа по увеличению производственных мощностей и снижению затрат, когда генотерапия станет основным методом лечения.

Учитывая, что генетические заболевания составляют большинство для генотерапии с надежными доклиническими данными, выявление пациентов и включение их в клинические испытания остаются чрезвычайно важными для успеха этой области. Хотя их число все еще ограничено, страны с низким уровнем доходов учитываются при проведения клинических испытаний на поздней фазе, когда более крупные популяции больных людей включаются в четко определенные клинические протоколы. Обычно существуют предварительные профили безопасности и эффективности препарата, исследуемого в этих исследованиях. На сегодняшний день участие стран с низким уровнем дохода в испытаниях на ранней стадии ограничено, поскольку эти исследования обычно охватывают относительно небольшую когорту участников. Последовательность и контроль над поддерживающей терапией имеют решающее значение для оценки безопасности и получения значимых выводов. Стандартизация поддерживающей терапии в отдельно взятом регионе с высоким уровнем дохода может быть сложной задачей, а проведение испытаний на международном уровне представляет собой еще большую проблему. Наличие центров передового опыта, способных охарактеризовать генные мутации, обеспечить доступ к когорте больных людей и применять передовые терапевтические средства в контексте контролируемых испытаний, несомненно, привлечет интерес малых и крупных разработчиков продуктов клеточной и генной терапии благодаря решению этих проблем.

Как отмечали участники симпозиумов ASGCT Global Outreach, наличие надлежащей структуры для своевременной нормативной проверки и одобрения клинических испытаний вызывает озабоченность у академических исследователей генотерапии, и эту проблему разделяют те, кто работает в отрасли, стремясь предоставить коммерческие продукты. Этические соображения также чрезвычайно важны в контексте генной и клеточной терапии. Помимо уникального нормативного ландшафта в отдельной стране, промышленность также должна оценить правовую базу, регулирующую ответственность и защиту интеллектуальной собственности. Устранение этих ограничений путем предоставления четких руководящих принципов для утверждения нормативных актов и надежной правовой базы может улучшить доступ к испытаниям генной и клеточной терапии, независимо от того, является ли страна HIC или LMIC.

Высокая стоимость этого класса терапевтических средств остается основным ограничением доступа, и это особенно актуально для стран с низким уровнем дохода. Инновационные модели возмещения расходов, такие как оплата в рассрочку и скидки, обсуждались как потенциальные способы содействия коммерциализации препаратов генотерапии в странах с развитой экономикой. В странах с низким уровнем дохода доступ к утвержденным генным препаратам ограничен в основном программами сострадания и управляемого доступа, которые не охватывают всех лиц, имеющих на это право. По мере того, как технологический прогресс снижает стоимость производства, потребуются дальнейшие усилия для поиска лучших решений для доступа в странах с низким уровнем дохода.

Многие продукты генотерапии, разрабатываемые в странах с высоким уровнем дохода, направлены на борьбу с заболеваниями, широко распространенными в странах с низким уровнем дохода. Три участника симпозиумов, организованных ASGCT, подтвердили государственную поддержку исследований в области генотерапии и желание участвовать в клинических испытаниях. Две из этих стран развивают инфраструктуру для производства продуктов генной и клеточной терапии, и все они развивают специализированные центры клинической помощи. Основным стимулом для развития ресурсов внутри страны является ожидаемая стоимость коммерческих продуктов.

Симпозиумы ASGCT проводились в странах с уровнем дохода выше среднего, но многие страны с более низким уровнем дохода могут не иметь ресурсов для инвестиций в генотерапию в настоящее время. В регионах, где инфраструктура здравоохранения ограничена, развитие скрининга рака и новорожденных будет иметь более широкое влияние на здоровье населения. По мере развития медицинских услуг могут возникать ситуации, когда раннее внедрение генотерапии может оказаться выгодным. Например, в странах, где люди не имеют доступа к лечению гемофилии, внедрение генотерапии может оказаться выгодным по сравнению с развитием инфузионных центров и расходами на пожизненную замену факторов. ⁴⁹

Хотя многие в странах HIC, включая ASGCT, обсуждают доступ к генотерапии, важно, чтобы каждая страна сама решала, как и когда сделать генотерапию доступной. Каждая страна лучше всего может сбалансировать приоритеты здравоохранения, финансовые ресурсы и доступную инфраструктуру.

Генотерапия по своей природе дорога в производстве, и компании и академические институты работают над снижением производственных затрат. Более сложной проблемой является цена, которую фармацевтические компании устанавливают на новые методы лечения, что требует разработки инновационных моделей оплаты в качестве примера потенциального решения проблемы. Этические вопросы и решения этой проблемы продолжают обсуждаться и выходят за рамки данной рукописи. Есть урок из эпидемии ВИЧ, который следует учитывать, поскольку генотерапия демонстрирует свою безопасность и эффективность. Когда антиретровирусные препараты (ARVs-препараты) стали доступны в странах с высоким уровнем дохода, нашлись те, кто утверждал, что в странах с низким уровнем дохода доступ к этим препаратам невозможен и что усилия должны быть направлены на профилактику.⁵⁰ По мере роста заболеваемости и смертности от ВИЧ группы содействия успешно добивались от правительств, фармацевтических компаний и международных организаций помощи обеспечения доступа к уходу. ⁵¹ Подобная коалиция, вероятно, потребуется для внедрения продукта генотерапии в некоторые системы здравоохранения стран с низким уровнем дохода.

Отзывы участников симпозиума рекомендовали ASGCT продолжать образовательные усилия. В частности, усилия, направленные на ученых и клиницистов, будут важны для содействия развитию клинических испытаний и методов лечения. С этой целью ASGCT проведет последующий форум с бразильскими исследователями, а симпозиум с исследователями из стран Ближнего Востока запланирован на июнь 2022 года. ASGCT также надеется разработать программу подготовки инструкторов в сотрудничестве с одним из университетов стран LMIC. Цель - предоставить сертификационный курс, который позволит преподавателям университетов и медицинских школ стран LMIC включить генотерапию в свои учебные программы. Отзывы участников симпозиума также подтвердили потребность в образовании в отношении нормативного обзора и утверждения генотерапии. В настоящее время ASGCT обсуждает возможность виртуального обучения для удовлетворения этой образовательной потребности.

Генотерапия открывает перспективы для лечения многих ограничивающих жизнь заболеваний в странах с низким уровнем дохода. Как повышение эффективности, безопасности и стоимости генотерапии требует инвестиций, так и усилия по развитию коммуникации, образования и сотрудничества, если мы хотим улучшить глобальный доступ к этим новым методам лечения.