Наиболее распространенные формы моногенного ожирения и те, которые имеют показания для доступного фармакологического лечения, описаны здесь в порядке от периферических сигналов, сходящихся центрально к MC4R (рис. 1 и табл. 2).

Лептин - это 16-кДа белок и adipokine^57,58. Он выполняет свои функции посредством связывания с длинной формой рецептора лептина и его активации, что приводит к активации различных сигнальных каскадов, таких как фосфорилирование STAT3 (ссылка 59). Уровень лептина в сыворотке крови положительно коррелирует с жировой массой тела и BMI, причем сильная вариабельность уровней наблюдается при крайних значениях BMI⁶⁰. Через центральные и периферические пути лептин влияет на широкий спектр физиологических процессов, включая энергетический баланс, метаболизм, эндокринную регуляцию и иммунную функцию^57,58. Лептин представляет собой периферический сигнал о достаточности энергии для центральной нервной системы. Низкий уровень гормона соответствует низкому энергетическому состоянию липидных запасов жировой ткани. Критически низкий уровень лептина вызывает ряд реакций, направленных на сохранение или восстановление энергетического резервуара, среди которых изменение поведенческих, метаболических, эндокринных и иммунных реакций⁶¹.

Патологические варианты LEP приводят к врожденному дефициту или дисфункции лептина^43,62-65. Пациенты страдают гиперфагией, повышенным стремлением к еде и нарушением чувства сытости. Родившись с нормальным весом, пациенты быстро набирают вес после рождения и развивают тяжелое ожирение, связанное с гиперинсулинемией, дислипидемией и печеночным стеатозом⁶². Другим кардинальным признаком дефицита или дисфункции лептина является гипогонадотропный гипогонадизм и задержка пубертатного развития, в то время как рецидивирующие тяжелые инфекции отмечаются у некоторых, но не у всех пациентов^62-68. У мышей гиперлептинемия способствует развитию гипертонии, связанной с ожирением⁶⁹. Таким образом, можно ожидать, что нарушение в системе лептин-лептиновый рецептор приводит к гипотонии. Однако у четырех из шести исследованных пациентов с дефицитом лептина наблюдалось высокое кровяное давление⁷⁰, что говорит о лептин-независимых патомеханизмах в развитии гипертонии. У крыс было обнаружено, что лептин регулирует гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось^71,72. Однако дисфункция щитовидной железы не является постоянным признаком дефицита или дисфункции лептина^63,67,73.

В 1997 году врожденный дефицит лептина был впервые описан как аутосомно-рецессивная форма тяжелого раннего ожирения у двух детей из кровнородственной семьи, происходящей из Пакистана⁶³. Примечательно, что циркулирующие уровни лептина практически не определялись у обоих пациентов. После этого первого описания было зарегистрировано в общей сложности 18 различных вариантов у более чем 60 пациентов по всему миру⁶². Несколько вариантов вызывают дефекты в производстве и/или секреции белка лептина, что приводит к классическому дефициту лептина^43,62,63. Это заболевание можно диагностировать, подтвердив отсутствие иммунореактивного лептина в крови. Однако был описан вариант LEP (c.298G>T, p.D100Y), который вырабатывается и секретируется, но биологически неактивен. Генетическое изменение находится в области белка, отвечающей за стыковку с рецептором, что делает вариант неспособным связываться с рецептором лептина и вызывает врожденную дисфункцию лептина⁶⁴. У пациентов с распространенным полигенным ожирением общий иммунореактивный и биоактивный уровни лептина в крови совпадают^74,75. Напротив, у пациентов с врожденной дисфункцией лептина иммунореактивный уровень лептина в крови высокий, в то время как биоактивный уровень лептина в крови ниже предела обнаружения⁷⁴. Поэтому правильный диагноз врожденной дисфункции лептина может быть пропущен, если в диагностических целях проводится только классический радиоиммунный анализ лептина или ферментный абсорбционный анализ⁶⁴. Следует отметить, что с помощью секвенирования ДНК можно выявить такие патогенные варианты. Поэтому пациентам с подозрением на моногенное ожирение настоятельно рекомендуется генетическое тестирование, например, с помощью панели генов ожирения или секвенирования на основе экзомов.

Врожденный дефицит рецепторов лептина - редкое заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием и фенотипом, который очень похож на фенотип при дефиците или дисфункции лептина^44,76,77. Впервые оно было описано в кровнородственной семье из северного Алжира⁷⁶. В работе 2019 года в литературе было описано 45 различных вариантов LEPR у 88 пациентов⁷⁷. Генетические изменения включают изменения одной аминокислоты, инсерции, дупликации и делеции, а также бессмысленные варианты риска, которые, по прогнозам, могут привести к усечению белка рецептора лептина^77,78. Функциональные нарушения, вызванные этими вариантами риска, должны быть доказаны, чтобы оценить причинность генетической вариации, и эти знания могут послужить руководством для принятия будущих решений о лечении⁷⁹. Прогнозируемая распространенность дефицита LEPR составляет 1,34 на 1 миллион человек. Исходя из этих цифр, можно ожидать, что в Европе насчитывается 998 пациентов с дефицитом LEPR. Тот факт, что количество опубликованных случаев значительно ниже, говорит о значительной недостаточности диагностики этого заболевания⁷⁷.

Пациенты с вариантами гена LEPR имеют нормальный вес при рождении, но затем быстро демонстрируют выраженное поведение, связанное с поиском пищи, гиперфагию и нарушение чувства сытости^28,44,76. Этот фенотип приводит к быстрому набору веса и тяжелому ожирению, связанному с гиперинсулинемией, дислипидемией и печеночным стеатозом^28,44,76. Гипогонадотропный гипогонадизм является постоянной особенностью дефицита рецепторов лептина^28,44,76,77, тогда как рецидивирующие тяжелые инфекции наблюдаются реже⁷⁷. Дефицит гормонов гипофиза встречается у одной трети пациентов⁷⁷.

Адаптерный белок SH2B 1 (SH2B1) является важнейшей молекулой в лептин-опосредованной сигнальной трансдукции, которая усиливает нисходящий сигнал посредством JNK2-зависимых и JNK2-независимых механизмов⁸⁰. В 2010 году было обнаружено, что делеции на хромосоме 16p11.2, где расположен SH2B1, сопряжены с ожирением, а гетерозиготные носители делеций демонстрируют тяжелую гиперфагию и выраженную инсулинорезистентность⁸¹. Вскоре после этого варианты потери функции в SH2B1 были идентифицированы как моногенная причина гиперфагии и рано начавшегося ожирения наряду с не-адаптивным поведением^82,83. SH2B1 также служит адаптерной молекулой в сигнальном каскаде инсулина и может действовать как центральный, так и периферический регулятор гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину независимо от массы тела⁸⁴. Таким образом, неудивительно, что у пациентов с этим заболеванием наблюдается выраженная инсулинорезистентность, непропорциональная степени ожирения⁸¹. Учитывая его действие как промотора передачи сигналов лептина на пути MC4R, лечение агонистами MC4R может быть эффективным в качестве терапии у этих пациентов. В первых испытаниях фазы II половина пациентов с дефицитом SH2B1 или делецией 16p11.2 ответили клинически значимой потерей веса. Такое четкое разделение на ответивших и не ответивших может быть связано с неоднородностью генетических причин⁸⁵.

Ген проопиомеланокортина (POMC) кодирует гипофизарный препротеин, который перерабатывается в несколько биологически активных нейроэндокринных пептидов через пропротеинконвертазу субтилизин/пептин 1-го типа (PCSK1)²⁹. Среди них - α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH), который действует через MC4R для подавления аппетита и потребления пищи²⁹. Гомозиготные или сложные гетерозиготные варианты приводят к дефициту POMC, также известному как "раннее ожирение, надпочечниковая недостаточность и рыжие волосы". Это аутосомно-рецессивное заболевание было впервые описано в 1998 году (ссылка 86) и характеризуется тяжелой гиперфагией, которая приводит к раннему ожирению, вторичному гипокортизолизму и пигментным аномалиям, таким как бледная кожа и рыжие волосы, причем пигментный фенотип зависит от генетического фона индивидуума. Гипогликемия, гипербилирубинемия и опасный для жизни холестаз могут наблюдаться в первые месяцы жизни⁸⁶. В общей сложности у 17 пациентов было описано 14 различных вариантов⁸⁷. В дополнение к этим классическим генетическим изменениям было показано, что вариации в статусе метилирования ДНК POMC связаны с ожирением⁸⁸. На метилирование ДНК влияет питание матери во время беременности⁸⁹, что подчеркивает модулирующую и непосредственную роль факторов окружающей среды на молекулярные пути, которые регулируют энергетический баланс и, следовательно, массу тела.

Варианты в PCSK1 в гомозиготном или сложном гетерозиготном состоянии приводят к сложному клиническому фенотипу, с рано начавшимся ожирением, а также энтеропатией с тяжелой диареей и нейроэндокринными проблемами, среди которых дефицит глюкокортикоидов, гипогонадизм и нарушение гомеостаза глюкозы^90-93. Эти особенности являются результатом неспособности PCSK1 перерабатывать активные гормоны из прогормонов; например, α-MSH из POMC в гипоталамусе или глюкагоноподобный пептид 1 (GLP1) или GLP2 из проглюкагона в тонком кишечнике^54,90-93. На сегодняшний день в литературе имеются сообщения о 26 пациентах⁹⁴. Интересно, что варианты в PCSK1 также были идентифицированы в GWAS как связанные с детским ожирением⁹⁵. Таким образом, влияние вариантов PCSK1 на ожирение варьируется от четкого моногенного представления до сложных полигенных ассоциаций. Поэтому перед началом лечения агонистами MC4R необходимо оценить функциональность варианта гена индивидуума⁵⁶.

Впервые описанный в 1998 году как значимый фактор тяжелого ожирения у людей^96,97, дефицит MC4R до сих пор является наиболее частой формой моногенного ожирения^52,98. Варианты MC4R, по оценкам, встречаются у 2-5% педиатрических и взрослых пациентов с ожирением^29,52,99. Некоторые из этих пациентов могут хорошо реагировать на лечение агонистами MC4R, такими как setmelanotide¹⁰⁰. Описано более 150 вариантов, и гомозиготные, сложные гетерозиготные и гетерозиготные варианты играют определенную роль в развитии ожирения^29,52,99. Большинство вариантов снижают функцию MC4R, что приводит к гиперфагии, тяжелому ожирению и тяжелой гиперинсулинемии, которая иногда возникает наряду с увеличением тощей массы тела и увеличением линейного роста¹⁰¹.

Влияние на массу тела для вариантов риска потери функции MC4R находится в диапазоне 15-30 кг увеличения веса¹⁰¹. Кроме того, в 2004 году был описан вариант MC4R с усилением функции (V103I), который снижает массу тела на ~1,5 кг¹⁰². Данные, опубликованные в 2019 году, подтвердили значимость как вариантов с потерей функции, так и вариантов с усилением функции в регуляции веса¹⁰³. MC4R является рецептором, связанным с G-белком (GPCR), и функциональность вариантов обычно доказывалась на основе способности индуцировать передачу сигналов Gs. Однако результаты исследований, опубликованные в 2020 году, позволили более детально изучить передачу сигналов MC4R и выяснить, что некоторые варианты (например, V103I и H158R) под действием эндогенных агонистов смещены в сторону пути Gq/11¹⁰⁴. Этот вывод еще раз подчеркивает необходимость детальной и всесторонней функциональной характеристики генетических вариантов.

Носители вариантов усиления функции в MC4R имеют более низкий BMI, а также более низкую вероятность кардиометаболических последствий, таких как T2DM и ишемическая болезнь сердца, чем не несущие этих вариантов^102,103. Эти варианты усиления функции проявляют сигнальную склонность, с повышенным привлечением β-аррестина к MC4R наряду с повышенным уровнем cAMP в гетерологичных клеточных системах и с повышенным и устойчивым фосфорилированием ERK1/2 (ссылка 103).

Смещенная передача сигналов - интересное явление, известное для GPCRs¹⁰⁵. Следует отметить, что были секвенированы экзомы 645 626 человек и выявлено 16 генов с экзомной ассоциацией с BMI. Среди них было пять экспрессируемых в мозге GPCRs¹⁰⁶. Этот вывод позволяет предположить, что другие GPCRs могут выступать в качестве регуляторов массы тела, в том числе и в гетерозиготном состоянии.

Белок Gαs кодируется с помощью GNAS и опосредует передачу сигналов GPCRs. Классический синдром ожирения - наследственная остеодистрофия Олбрайта - вызывается патогенными вариантами GNAS. Пациенты страдают задержкой развития, низким ростом и скелетными аномалиями. Вследствие материнского импринтинга патогенные варианты на материнской аллели также вызывают ожирение и устойчивость к гормонам паращитовидной железы (псевдогипопаратиреоз). Опубликованное в 2021 году секвенирование 2 548 детей с тяжелой формой ожирения показало, что 22 ребенка были гетерозиготными носителями патогенных вариантов GNAS¹⁰⁷. Почти все патогенные варианты GNAS приводят к нарушению сигнализации MC4R. Авторы предположили, что скрининг детей с тяжелым ожирением на наличие дефицита GNAS может способствовать ранней диагностике и улучшению клинических исходов¹⁰⁷. Пациенты, страдающие этим заболеванием, могут получить пользу от лечения агонистами меланокортина. Частота встречаемости вариантов у контрольных лиц с нормальным весом не описана.

Карбоксипептидаза E (CPE) - это фермент, катализирующий удаление С-терминальных остатков аргинина или лизина из полипептидов после их обработки пропротеинконвертазами¹⁰⁸. Этот фермент участвует в биосинтезе пептидных гормонов и нейропептидов. Усеченный патогенный вариант CPE привел к необнаруживаемой экспрессии мРНК в клетках крови, полученных от пациента с тяжелой формой ожирения. Помимо тяжелого ожирения, у пациента наблюдался гипогонадотропный гипогонадизм, нарушение гомеостаза глюкозы и умственная отсталость¹⁰⁹. В 2021 году были описаны новые гомозиготные варианты потери функции CPE у четырех человек из трех неродственных кровосмесительных семей¹¹⁰. Все больные страдали ожирением и имели эндокринные аномалии (гипогонадотропный гипогонадизм и центральный гипотиреоз), а также задержку нейроразвития. Авторы исследования назвали этот специфический, узнаваемый клинический фенотип синдромом Blakemore-Durmaz-Vasileiou ¹¹⁰.

Коактиватор ядерных рецепторов-1 (NCOA1; также известен как коактиватор стероидных рецепторов 1, SRC1) модулирует функцию рецепторов ядерных гормонов и факторов транскрипции, усиливая или подавляя экспрессию генов мишеней¹¹¹. Исходя из того, что у мышей с делецией Ncoa1 в нейронах POMC наблюдается повышенное потребление пищи и ожирение, были проанализированы данные секвенирования экзомов и соответствующего повторного секвенирования у когорты пациентов с тяжелым ранним ожирением и соответствующих контрольных лиц¹¹². В группе пациентов с ожирением авторы выявили 15 гетерозиготных вариантов в NCOA1, которые вызывали нарушение лептин-индуцированной экспрессии POMC, тогда как четыре других варианта в NCOA1, обнаруженные в контрольной группе, не оказывали никакого влияния. Подробное фенотипическое описание пациентов с этими вариантами на данный момент недоступно.

Данные о вмешательстве в образ жизни пациентов с моногенным ожирением скудны. В одном исследовании анализировался эффект 1-летнего вмешательства в образ жизни, основанного на физических упражнениях, консультировании по вопросам поведения и питания, у педиатрических пациентов с вариантами MC4R¹¹³. Дети с патогенными вариантами похудели на величину, сопоставимую с таковой у контрольных детей ^113,114 , однако у них были большие трудности с поддержанием потери веса¹¹³. В противоположность этому, исследование, проведенное среди датских детей, показало, что программа вмешательства в третичном центре в течение 1 года не привела к снижению BMI-SDS у детей с ожирением, связанным с MC4R¹¹⁵. Исследования хирургических вмешательств при моногенном ожирении также немногочисленны^116-118. В настоящее время нет четких заявлений о безопасности и эффективности¹¹⁶; поэтому мы пришли к выводу, что хирургическое вмешательство не является основным методом лечения¹¹⁶.

Единичные случаи описывают диагностическую одиссею пациентов с врожденным дефицитом рецепторов лептина и неудачу нескольких терапевтических подходов. Они включают программы снижения веса, амбулаторную и стационарную психотерапию и бариатрическую хирургию, которые в большинстве случаев имеют неудовлетворительные результаты^119,120. Эти примеры показывают, что при тяжелом ожирении с ранним началом необходима ранняя генетическая диагностика, чтобы избежать разочаровывающего провала терапии или даже потенциально опасного хирургического вмешательства¹²⁰.

Варианты фармакологического лечения распространенного полигенного ожирения с долгосрочным эффектом очень ограничены¹²¹. Несколько препаратов для снижения веса у взрослых получили одобрение FDA¹²¹. Три из них были одобрены для применения при подростковом ожирении: ингибитор липазы орлистат, ингибитор обратного захвата норадреналина фентермин и агонист рецепторов GLP1 (GLP1R) лираглутид. В Европе liraglutide является единственным фармакологическим препаратом^24,122-125, одобренным EMA, но в большинстве случаев не возмещается поставщиками медицинских страховок (например, в Германии). За последние 10 лет генетические анализы позволили разработать индивидуальные варианты лечения некоторых типов моногенного ожирения.

Как и другие эндокринные заболевания, характеризующиеся отсутствием определенных гормонов, врожденный дефицит лептина или дисфункция лептина может лечиться с помощью гормональной терапии. У пациентов с дефицитом лептина подкожное введение человеческого рекомбинантного лептина в дозе 0,03 мг/кг сухой массы тела в день приводит к быстрому изменению пищевого поведения, снижению потребления пищи и последующей потере жировой массы и веса тела^64,66. Также наблюдаются благоприятные метаболические и эндокринные эффекты, среди которых улучшение гиперинсулинемии, гиперлипидемии и стеатоза печени, а также разрешение центрального гипогонадизма с началом полового созревания, что проявляется в индукции секреции гонадотропинов и первой менструации (menarche)¹²⁶. Например, снижение содержания липидов в печени может наблюдаться уже через 3 дня после начала терапии¹²⁶. После открытия лептина в 1994 году на него возлагались большие надежды в лечении распространенного ожирения¹²⁷. К сожалению, экзогенное введение лептина пациентам с распространенным, полигенным ожирением имело ограниченную эффективность в клинических исследованиях^127,128.

В 2014 году FDA одобрило метрелептин в качестве орфанного препарата для лечения генерализованной липодистрофии - состояния, характеризующегося отсутствием или потерей жировой ткани и, как следствие, очень низким уровнем лептина¹²⁹. Как и у пациентов с врожденным дефицитом или дисфункцией лептина, у пациентов с генерализованной липодистрофией наблюдается значительное улучшение метаболизма при замене лептина¹²⁹. Следует отметить, что метрелептин также использовался для лечения пациентов с нервной анорексией - расстройством пищевого поведения, характеризующимся гиполептинемией^130,131. Краткосрочный подход, применяемый не по назначению, продемонстрировал благоприятные когнитивные, эмоциональные и поведенческие эффекты. Эти данные свидетельствуют о том, что белок, имеющий значение при ожирении, может оказывать серьезное воздействие при состояниях с нарушением регуляции массы тела или развития жировой ткани.

Неблагоприятные эффекты лечения метрелептином включают развитие анти-лептиновых антител, которые могут оказывать нейтрализующее действие, и повышенный риск развития лимфомы; у трех пациентов во время терапии развилась Т-клеточная лимфома¹²⁹. Было показано, что лептин оказывает противораковое действие через активацию пропролиферативных или антиапоптотических путей¹³². Напротив, пациенты с липодистрофией могут иметь предрасположенность к лимфоме. Для установления причинно-следственной связи между заместительной терапией лептином и развитием лимфомы необходимы дальнейшие исследования.

Учитывая, что большинство признаков моногенного ожирения в конечном итоге сходятся на центральном пути MC4R, регулирующем энергетический баланс, лечение агонистами MC4R является разумным подходом, который может снизить потребление пищи^133,134. Однако предыдущие фармакологические попытки потерпели неудачу из-за отсутствия эффекта или серьезных побочных эффектов, в частности, сердечно-сосудистых^99,134.

В 2016 году была достигнута важная веха в лечении моногенного ожирения с появлением нового агониста MC4R setmelanotide¹³³. После первого описания дефицита POMC⁸⁶ , предполагалось, что агонист MC4R, способный имитировать POMC производное α-MSH, может уменьшить ожирение у пациентов с дефицитом POMC. Первое фармакологическое исследование, проведенное на здоровых добровольцах с избыточным весом или ожирением, показало, что лечение синтетическим агонистом MC4R вызывало гипертонию¹³⁴. В ходе исследования II фазы в 2016 году новый агонист MC4R под названием сетмеланотид оказал благоприятное воздействие на двух пациентов с дефицитом POMC; лечение было связано с уменьшением чувства голода и потребления пищи и значительной потерей веса, без влияния на артериальное давление¹³³. О побочных явлениях не сообщалось. Следует отметить потемнение цвета кожи и невусы, а также изменение цвета волос с рыжего на темно-коричневый¹³³ вследствие перекрестной реактивности соединения с рецептором меланокортина 1 (MC1R). В течение 46 месяцев не было зарегистрировано никаких злокачественных изменений кожи¹³⁵. Регулярные осмотры кожи имеют решающее значение, учитывая, что специфические варианты MC1R предрасполагают к развитию меланомы¹³⁶.

После этого первого сообщения сетмеланотид был дополнительно исследован у пациентов с дефицитом центрального лептин-меланокортинового пути, а именно с дефицитом рецептора лептина и дефицитом MC4R, и в целом показал положительные результаты. Однако у шести гетерозиготных носителей патогенных вариантов MC4R эффект на вес, связанный с приемом сетмеланотида, был довольно незначительным и сравним с потерей веса, наблюдаемой у контрольных лиц с ожирением, которые также принимали препарат¹³⁷. Эффект сетмеланотида у пациентов с дефицитом POMC был выше, чем у пациентов с дефицитом LEPR. В исследовании III фазы большинство (80%) из десяти пациентов с дефицитом POMC и 45% из 11 пациентов с дефицитом LEPR потеряли не менее 10% массы тела примерно через 1 год¹³⁸. В настоящее время продолжаются испытания III фазы, включающие пациентов с вариантами MC4R.

В 2020 году сетмеланотид получил одобрение FDA для хронического контроля веса у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 6 лет и старше с ожирением, вызванным дефицитом рецепторов POMC, PCSK1 или лептина¹³⁹. Одобрение EMA последовало в 2021 году для того же возрастного диапазона и показаний.

Сетмеланотид оценивается в испытаниях II и III фазы (например, NCT03013543, NCT02311673, NCT05093634 (EMANATE) и NCT04963231 (DAYBREAK)) как средство лечения многих других генетических дефектов пути MC4R. Препарат также оценивается у пациентов с синдромальным ожирением (например, синдромом Барде-Бидля^140,141 и синдромом Альстрёма), а также при хромосомной перестройке локуса 16p11.2, вариантах SH2B1, CPE или SRC1, гетерозиготных вариантах моногенного ожирения, а также у пациентов с дефицитом лептина, не реагирующих на лечение лептином¹³⁹. Помимо этих определенных моногенных и синдромальных признаков, пациенты с ожирением, вызванным повреждением гипоталамуса вследствие опухолей или травм, могут извлечь пользу из этого варианта лечения (NCT04725240), при условии, что нейроны MC4R не повреждены. Может ли лечение агонистом MC4R принести пользу пациентам с обычным полигенным ожирением в долгосрочной перспективе, на данный момент остается под вопросом^137,142.

Интересно, что сетмеланотид был использован у пациента с частичной липодистрофией, у которого на фоне лечения метрелептином развились нейтрализующие антитела¹⁴³. Сообщалось о незначительном снижении чувства голода, оцененного с помощью опросников, но других метаболических преимуществ не наблюдалось. Этот результат подчеркивает, что лептин оказывает благоприятное воздействие на метаболизм посредством центральных и периферических механизмов действия, которые не могут быть воспроизведены агонизмом MC4R. Кстати, MC4R экспрессируется не только на нейронах, но и на астроцитах, и его активация оказывает мощное противовоспалительное и нейропротекторное действие¹⁴⁴. Повышенная астроцитарная экспрессия MC4R наблюдалась в активных поражениях у пациентов с рассеянным склерозом¹⁴⁴. In vitro сетмеланотид продемонстрировал мощный противовоспалительный эффект в астроцитах и способствовал развитию противовоспалительного фенотипа в макрофагах¹⁴⁴. Таким образом, воздействие на MC4R может стать потенциальной стратегией для задержки или остановки нейродегенерации, связанной с воспалением.

На основании успешного применения агонизма GLP1 у подростков с распространенным ожирением¹⁴⁵ , были проведены исследования, чтобы выяснить, может ли он быть полезен у пациентов с моногенным ожирением. Действительно, в сообщениях о случаях лечение лираглутидом вызывало снижение веса (жировой массы и тощей массы) и улучшение метаболических параметров у людей с патогенными вариантами MC4R^146-148.

Накоплен огромный объем знаний о согласованной регуляции гомеостаза глюкозы, голода и сытости, энергозатрат и пищевого поведения, а также о соответствующих молекулярных механизмах, лежащих в их основе¹⁴⁹. Эти знания привели к разработке некоторых инновационных подходов к лечению как обычного полигенного ожирения, так и синдромов ожирения.

Большинство подходов к лечению полигенного ожирения, направленных на один гормон, показывают ограниченную эффективность - менее 5% и редко более 10% снижения массы тела¹⁴⁹. Таким образом, логично было проанализировать, лучше ли действуют препараты при совместном применении, чем при одиночном. Действительно, несколько исследований на моделях грызунов показали, что комбинированная терапия позволяет достичь метаболических улучшений, превосходящих эффект отдельных гормональных препаратов¹⁴⁹. На основе этой предпосылки был разработан принцип унимолекулярной полифармакологии.

Этот путь начался с разработки двойного агониста, объединяющего свойства GLP1 и глюкагона для лечения непереносимости глюкозы и ожирения^149,150. GLP1 оказывает противодиабетическое действие, в то время как глюкагон, как известно, обладает острым гипергликемическим эффектом, поэтому такая комбинация кажется не очень интуитивной. Однако глюкагон обладает рядом дополнительных функций, например, ингибирование синтеза липидов и стимуляция липолиза, индукция коричневого цвета в жировой ткани, что увеличивает затраты энергии, и снижение потребления пищи¹⁴⁹. Действительно, рационально разработанный двойной агонист рецепторов GLP1 и глюкагона нормализовал толерантность к глюкозе и улучшил ожирение у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров¹⁵⁰, с большей эффективностью по сравнению с лечением отдельными гормонами. С тех пор было разработано множество различных комбинаций двойных и даже тройных агонистов, и некоторые из них в настоящее время оцениваются в клинических исследованиях для лечения T2DM и ожирения^149,151. На основании результатов исследований III фазы^152-156 тирзепатид (двойной агонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и рецепторов GLP1) получил одобрение FDA для лечения взрослых с T2DM. Это соединение вызывает клинически значимую потерю веса у пациентов с T2DM. Примечательно, что у людей с избыточным весом или ожирением без T2DMлечение тирзепатидом привело к снижению веса на 22,5%¹⁵⁷.

Другие подходы, находящиеся в доклинической разработке, сочетают агонисты GLP1R с ядерными гормонами, такими как эстроген или тиреоидный гормон, тем самым ограничивая груз ядерных гормонов для благоприятного действия на клетки, экспрессирующие GLP1R¹⁵⁸. Пациенты с патогенными вариантами в лептин-меланокортиновом пути ниже MC4R или с гомозиготными, гетерозиготными и сложными гетерозиготными вариантами в MC4R, которые не подходят для лечения сетмеланотидом, могут извлечь пользу из этих разработок в области унимолекулярной полифармакологии. Отличный обзор достижений в области разработки лекарств против ожирения см. в ссылке 159.

Помимо новых фармакотерапевтических средств, в области ожирения и регулирования массы тела могут найти свое применение и другие виды инновационных терапевтических подходов¹⁶⁰ (вставка 4). Пациентам с моногенными формами ожирения могут помочь новые технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) и CRISPR-опосредованное редактирование генов. В 2006 году впервые iPSC были получены из фибробластов плода и взрослого организма мыши¹⁶¹. Впоследствии перепрограммирование соматических клеток в плюрипотентные быстро увенчалось успехом в клетках человека¹⁶². Несмотря на присущие им факторы риска, такие как опухолеродность и иммуногенность, iPSC обладают огромным клиническим потенциалом¹⁶³. В контексте ожирения iPSCs полезны в качестве моделей болезни in vitro для изучения влияния вариантов генов в различных типах клеток. Например, гипоталамоподобные нейроны были получены из iPSCs пациентов с полигенным, тяжелым ожирением (BMI более 50 кг/м²)164. Способные к секреции нейропептидов и реагирующие на лептин и грелин, они сохранили типичные признаки заболевания, такие как дисрегуляция клеточного дыхания и молекулярные сигнатуры, связанные с метаболическим заболеванием, и поэтому могут быть использованы для изучения роли определенных вариантов генов, а также взаимодействия генов и окружающей среды¹⁶⁴.

Конечной целью будет функциональное исправление дефектных вариантов генов, приводящих к моногенному ожирению, с помощью редактирования генов, опосредованного CRISPR-Cas9. Этот подход можно рассматривать как последнее средство для пациентов, которым не подходит фармакотерапия и у которых другие методы лечения не дали результатов. На сегодняшний день возможны две стратегии¹⁶⁵. Во-первых, доставка инструментов CRISPR в клетки-мишени ex vivo и последующая трансплантация модифицированных клеток обратно пациенту. Этот подход оказался полезным при гематологических заболеваниях и иммунотерапии рака, но он не подходит для многих других типов тканей¹⁶⁵. Насколько нам известно, этот вариант не исследовался в контексте моногенного ожирения. Во-вторых, редактирование in vivo, когда груз CRISPR вводят системно или локально. Последний подход был применен на лептин-дефицитных мышах с ожирением ob/ob с использованием аденовирусной системы CRISPR, локально введенной в белую жировую ткань¹⁶⁶. Хотя было восстановлено менее 2% аллелей, производство лептина и его физиологические функции, такие как ингибирование потребления пищи, были восстановлены. Для внедрения этих новых терапевтических подходов в клиническую практику необходимы всесторонние доклинические исследования.

Box 4 Innovative cellular therapies for common polygenic obesity Мезенхимные стволовые клетки являются привлекательным инструментом для регенеративной медицины, поскольку они могут дифференцироваться в различные мезенхимные линии, такие как остеобласты, хондроциты, мышечные и нервные клетки и адипоциты. Впервые они были выделены из костного мозга190. Мультипотентные, самообновляющиеся клетки предшественникитакже могут быть выделены из белой жировой ткани (адипозо-производные стволовые клетки (ASC), иначе называемые адипозо-производными стромальными клетками)191. Жировая ткань легко доступна и содержит значительно большее количество прогениторных клеток, чем костный мозг, что является огромным преимуществом192. Поэтому ASC широко изучаются как инструмент регенеративной медицины, и клинические исследования ведутся в области сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, рака, воспалительных и нейродегенеративных заболеваний192. ASC могут быть полезны в контексте ожирения, например, для содействия ремоделированию тканей и преобразования дисфункциональной и воспаленной жировой ткани при ожирении в функциональную жировую ткань. В 2020 году преадипоциты, выделенные из жировой ткани человека и затем иммортализованные, были подвергнуты молекулярной модификации с помощью CRISPR-Cas9 с целью разработки стратегии снижения веса193. В частности, клетки были сконструированы таким образом, чтобы экспрессировать высокий уровень UCP1. UCP1 специфически экспрессируется в коричневых и бежевых адипоцитах и опосредует их термогенную активность путем отключения дыхательной цепи от производства АТФ, что приводит к рассеиванию энергии в виде тепла194. Таким образом, окисление белой жировой ткани или активация коричневой жировой ткани являются привлекательными мишенями для терапии снижения веса. Действительно, трансплантация этих модифицированных человеческих коричневых клеток мышам предотвратила вызванное диетой ожирение и улучшила толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину193. Поскольку ASC уже интенсивно исследуются в доклинических и клинических исследованиях192 , перевод таких подходов в клинические исследования у пациентов с ожирением представляется вполне достижимым.

Для детей и подростков с распространенным полигенным ожирением основное внимание уделяется профилактике увеличения веса как можно раньше. Были разработаны обобщенные рекомендации²⁴ , однако их успешное применение в общей популяции вызывает сомнения. Как только ожирение проявляется у детей и подростков, оно с высокой вероятностью сохраняется во взрослой жизни³. Следовательно, нам необходимо выявлять детей с риском развития тяжелого и прогрессирующего ожирения до его проявления. Для этого уместно наблюдение за данными индивидуального роста¹⁶⁷. Если отмечается ускоренное увеличение веса, то правильно оцененная PRS может помочь оценить риск ожирения. По мере углубления понимания субфенотипов ожирения PRS может помочь подобрать компоненты нефармакологических и фармакологических методов лечения для отдельных пациентов с целью достижения максимальной эффективности в предотвращении набора веса или его снижения. Улучшение распознавания пациентов с основными медицинскими причинами ожирения, такими как полигенное или синдромальное ожирение, включая моногенные формы, а также улучшение доступа к диагностике и генетическому тестированию имеет первостепенное значение. Даже при наличии современных технологий генетической диагностики многие пациенты с генетическими нарушениями при ожирении, вероятно, не выявляются^77,168. Более того, лишь меньшинство детей, которые имеют право на диагностические тесты в соответствии с существующими рекомендациями, действительно прошли такое тестирование¹⁶⁹. Существует острая необходимость в более персонализированных стратегиях профилактики и лечения. Здесь могут быть полезны такие концепции, как геномика питания и физических нагрузок или метаболомная оценка^170,171.

Новые достижения генетической диагностики позволяют не только быстро диагностировать пациентов с известными формами моногенного или синдромального ожирения, но и дают надежду на открытие до сих пор неизвестных причин ожирения. В конечном итоге, выявление вариантов может привести к прецизионной медицине и персонализированному лечению. Ранняя и правильная диагностика ожирения на ранней стадии приведет к правильному лечению, предотвратит развитие последствий ожирения, позволит избежать неудачи консервативных методов лечения и защитит пациентов и их семьи от стигматизации.