Тромбоцитопения, встречающаяся у 5-21% пациентов с COVID-19, более выражена у пациентов с более тяжелым течением заболевания [1]. У пациентов с COVID-19 были зарегистрированы случаи псевдотромбоцитопении - ложного снижения количества тромбоцитов in vitro под действием этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), которые приводили к окклюзии артерий и смерти [1]. Были зарегистрированы идиопатические и тромботические тромбоцитопенические явления после COVID-19, в основном у пожилых пациентов (более 50 лет) с умеренной и тяжелой формой заболевания [1,6]. Одним из механизмов, предложенных для объяснения причины тромбоцитопении у пациентов с SARS-CoV-2, является нарушение кроветворения (рис. 1). Вирусы семейства коронавирусов могут инфицировать клетки костного мозга. Было показано, что HCoV-229E, коронавирус, может проникать в клетки костного мозга, связываясь с CD13, экспрессируемым на клетках хозяина, что приводит к апоптозу и подавлению роста. Этот апоптоз приводит к снижению выработки тромбоцитов и, в конечном счете, к тромбоцитопении (рис. 1). Предполагается, что антиген HCov-229E, связывающий CD13, имеет сходство с антигенами SARS-CoV-2. Это приводит к схожему механизму развития тромбоцитопении у пациентов с COVID-19 [7]. Иммунная тромбоцитопения (ITP) - приобретенный геморрагический диатез, связанный с нарушением выработки тромбоцитов, - обусловлена иммуноопосредованным разрушением или повышенной селезеночной секвестрацией тромбоцитов и может быть первичной (идиопатической) или вторичной (инфекции, ВИЧ-инфекция, прием лекарств, заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования или вторичная вакцинация) [8] (рис. 1). Инфекция COVID-19 также ассоциируется с иммунной тромбоцитопенией, также называемой иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ITP), которая несколько чаще встречается у мужчин, причем пожилые мужчины более склонны к ITP. ITP в основном возникает через 2-3 недели после появления симптомов COVID-19 [6,9]. ITP возникает не только после естественной инфекции COVID-19, но и после вакцинации COVID-19 [8,10,11].

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (DIC) - очень редкое, но серьезное системное заболевание, характеризующееся прокоагулянтной, фибринолитической и consumption коагулопатией, которые могут привести к смерти [12]. Следует отметить, что в различных исследованиях у пациентов с COVID-19 отмечалось повышение уровня D-Dimer - основного признака прогрессирования DIC. Увеличение тяжести и прогрессирование заболевания привели к тому, что повышенный уровень D-димеров коррелировал с тяжестью заболевания, что является надежным прогностическим маркером внутрибольничной смертности [13]. Кроме того, повышенный уровень D-димеров является предиктором венозной тромбоэмболии, но не является специфическим прогнозом тромбоэмболических событий, таких как тромбоэмболия легочной артерии [14]. Однако исследования также подтвердили, что повышенный уровень D-димера, связанный с COVID-19, не соответствует критериям DIC, поскольку протромбиновое время, фибриноген и уровень тромбоцитов не были снижены. Это мнение подтверждается тем, что частота DIC у не выживших после COVID-19 составляет около 5%, а у выживших - 0% [13,15,16]. Частота тромбозов также в шесть раз выше у пациентов с COVID-19 [1,17]. Измененные маркеры коагуляции являются плохими прогностическими показателями COVID-19. К таким маркерам относятся низкое количество тромбоцитов, удлиненный PT и низкий уровень фибриногена [18]. Также было отмечено, что у пациентов с COVID-19 на разных стадиях чаще встречается гиперкоагуляция. Исследования выявили значительное количество волчаночного антикоагулянта и антифосфолипидных антител у пациентов с COVID-19, что является сильным показателем гиперкоагуляции [19]. Такие осложнения, как сердечная токсичность, легочная эмболия и тромбоз глубоких вен, были отмечены как более вероятные у пациентов с COVID-19 [20]. На поздних стадиях COVID-19 в лабораторных показателях пациентов выявлено повышение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) и фактора VIIIC, которые являются важными классическими маркерами свертываемости крови. Хотя эти лабораторные показатели снижались при постоянной антитромбиновой терапии, повышенные D-димеры оставались плохими прогностическими маркерами [21]. Повышенный уровень ферритина также наблюдался у пациентов с COVID-19, что свидетельствует о нарушениях коагуляции и анемии [22] (рис. 1).

Из основных форм анемии, соответствующих COVID-19, чаще всего встречается анемия воспаления. Клинически анемия воспаления определяется когда ферритин сыворотки более 100 µg/L при насыщении трансферрина менее 20% [23]. Из 126 пациентов с диагнозом COVID-19 с анемией у 56 % была анемия воспаления с повышенным уровнем ферритина [23]. Важно отметить, что анемия воспаления чаще возникает при тяжелой инфекции COVID-19, так как основные маркеры воспаления, включая С-реактивный белок (CRP) и ферритин, становятся повышенными [24]. Повышение ферритина, основного белка, накапливающего железо, вследствие воспаления нарушает гомеостаз железа, что приводит к снижению выработки гемоглобина и, как следствие, к анемии. Было показано, что у пациентов с анемией значительно выше уровень CRP, который также положительно коррелирует с уровнем ферритина [24]. Мета-анализ, включавший 57 563 пациента с COVID-19 в разных возрастных группах, показал средний уровень Hb 129,7 г/л, что можно считать анемией, учитывая рекомендации ВОЗ по анемии у мужчин (менее 130 г/л) [25]. Кроме того, пациенты с тяжелой формой COVID-19 имели более низкий гемоглобин и повышенную ширину распределения эритроцитов (RDW). Однако при сравнении этих показателей с показателями пациентов с менее тяжелой формой COVID-19 значимость не была установлена.

В совокупности тяжелое воспаление при тяжелом COVID-19 вызывает неблагоприятные гематологические эффекты, включая снижение уровня гемоглобина, однако при легком и умеренном COVID-19 значительных изменений уровня гемоглобина или гематокрита не отмечено [26,27,28]. Сообщалось об изменении других гематологических показателей, таких как RDW, во время COVID-19, причем повышенный RDW коррелировал с более высокой смертностью [29]. Однако, учитывая, что пациенты со сниженным уровнем гемоглобина, возраст и другие коморбидные состояния могут иметь повышенный риск заболеть COVID-19, снижение уровня гемоглобина следует интерпретировать с осторожностью [25].

Примерно у 20-40 % пациентов с COVID-19 наблюдается лейкопения, а у 3-24 % - лейкоцитоз. Существует тесная связь между лимфоцитопенией и COVID-19 [1,27]. На второй неделе инфекции наблюдается характерное увеличение реактивных лимфоцитов и лимфоцитов, секретирующих антитела [30]. Эозинофилы снижены у 52,9 % пациентов [1,31]. Примечательно, что и лимфоцитопения, и нейтропения положительно коррелировали с тяжестью заболевания [32]. В исследовании Li et al. [33] эозинопения была признана надежным предиктором инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с количеством лейкоцитов и лимфопенией. В других исследованиях значительные морфологические изменения наблюдались среди гранулоцитов. Например, Nazarullah et al. [34] обнаружили приобретенную аномалию Пельгера-Гульта (APHA) во всех случаях COVID-19, причем монолопастные нейтрофилы были характерны исключительно для случаев COVID-19. В другом исследовании в мазке периферической крови были обнаружены различные нейтрофилы с С-образными, "плодоподобными" ядрами с аберрантными ядерными проекциями, а также крупнозернистые лимфоциты и активированные моноциты с выраженной цитоплазматической вакуолизацией [35]. Дополнительный интерес представляет выявление сине-зеленых цитоплазматических включений в нейтрофилах и моноцитах в мазках крови, полученных от пациентов с COVID-19. В прошлом такие включения наблюдались на фоне острой дисфункции печени и молочнокислого ацидоза и свидетельствовали о плохом прогнозе [36]. В более новом исследовании сине-зеленые включения были обнаружены в цитоплазме нейтрофилов и моноцитов пациентов с COVID-19 спустя 20 дней после первичного тестирования на COVID-19. Кроме того, эти находки были связаны со значительно повышенными уровнями трансаминаз, молочной кислоты и лактатдегидрогеназы [37]. Хотя все эти наблюдения являются важными в контексте COVID-19, все клинические последствия этих морфологических отклонений должны быть изучены далее.

Paxlovid был разрешен к медицинскому применению для лечения COVID-19 и его вариантов в декабре 2021 года для пациентов в возрасте 12 лет и старше с весом более 88 фунтов, относящихся к группе высокого риска [38]. Согласно определению CDC, к пациентам высокого риска относятся лица старше 50 лет, невакцинированные или имеющие определенные медицинские показания, которые могут подорвать их способность к выздоровлению, например хронические заболевания сердца, иммунодефицит или хроническое обструктивное заболевание легких. Было доказано, что этот препарат на 89 % снижает число госпитализаций и смертей среди не-вакцинированных пациентов. CDC рекомендует начинать прием препарата сразу после появления любых симптомов [39].

Согласно руководству по COVID-19, Национальный институт здоровья США (NIH) рекомендует врачам использовать нирматрелвир 300 мг с ритонавиром 100 мг (Paxlovid) по 2 раза в день в течение 5 дней в качестве стандарта лечения для всех пациентов без существенного нарушения функции почек [40]. В исследовании EPIC-HR было показано, что Paxlovid на 89 % снижает частоту госпитализации или смерти по сравнению с плацебо среди не-госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 [39]. Поскольку ритонавир ингибирует CYP3A4, возможны серьезные лекарственные взаимодействия с препаратами. Например, было показано, что Paxlovid оказывает умеренное взаимодействие с противодиабетическими препаратами, такими как глипизид и глимепирид; поэтому рекомендуется соблюдать осторожность [41]. Кроме того, значительно повышается риск кровотечений при приеме Paxlovid и таких антикоагулянтов, как Warfarin и Rivaroxaban. Также был обнаружен риск рабдомиолиза и миопатии при использовании Paxlovid и Atorvastatin. Поэтому настоятельно рекомендуется использовать Paxlovid с осторожностью, опасаясь побочных эффектов при одновременном приеме с другими препаратами [42].

Клинические исследования Paxlovid показали, что тройная схема является наиболее безопасной и эффективной в лечении COVID-19. Однако она сопряжена с риском дисгевзии, диареи, гипертонии и миалгии. В когортном исследовании, посвященном безопасности и эффективности Paxlovid, Yan и соавторы установили, что среди пациентов с уже существующими гематологическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями, использующих Paxlovid, не наблюдалось значительного увеличения числа неблагоприятных гематологических событий, таких как рак, лейкемия или пороки сердца [42]. Однако в группах, изучавших взрослую и педиатрическую популяции, было обнаружено повышение уровня печеночных ферментов, что было объяснено влиянием ритонавира на печеночный метаболизм [43]. В заключение следует отметить, что Paxlovid является потенциальным и жизнеспособным средством профилактики ухудшения состояния COVID-19 у пациентов без повышенного риска неблагоприятных гематологических событий. В недавнем отчете Veteran Health сделан вывод о том, что применение Paxlovid связано со снижением риска развития таких симптомов, как образование тромбов, аритмии, утомляемость, заболевания печени и почек, мышечные боли и одышка, что еще раз подтверждает безопасность Paxlovid при лечении COVID-19 и профилактике длительного COVID-19 [44].

В настоящее время единственным антиспиковым моноклональным антителом, доступным для лечения легкой и средней степени тяжести COVID-19, является Bebtelovimab. Препарат получил разрешение на экстренное применение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в феврале 2022 года, после того как данные in vitro показали его эффективность против омикронного варианта [45]. Механизм действия бебтеловимаба заключается в том, что он нейтрализует омикронные варианты CoV-2, B.1.1.7, B.1.351 и B.1.617.2 [46,47]. Современные рекомендации NIH предлагают использовать бебтеловимаб только после 5-дневного перорального курса нирматрелвира плюс ритонавир (Paxlovid), однократной внутривенной инфузии sotrovimab или 3-дневного курса внутривенного remdesivir [48]. Однако исследования показывают, что бебтеловимаб обладает сопоставимой с сотровимабом эффективностью у пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19 [45,49]. Исследования по применению бебтеловимаба у взрослых, в основном относящихся к группе низкого риска, показали незначительное снижение вирусной нагрузки через 7 дней [48,50]. Однако его можно вводить в течение 7 дней после появления симптомов благодаря его активности против B.1.1.529 (o) и его вариантов BA.1 и BA.2. Наиболее распространенными побочными эффектами бебтеловимаба являются сыпь, зуд и реакции, связанные с инфузией. Также в редких случаях отмечаются более опасные для жизни реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию [48,50]. Крупные когортные исследования, включавшие более 1600 человек, принимавших бебтеловимаб, показали, что гипертония является наиболее распространенным сопутствующим заболеванием (42,7%) [49]. Интересен случай, когда у 86-летнего мужчины с COVID-19 сразу после инфузии бебтеловимаба возникла брадикардия и остановка сердца. Поэтому при введении бебтеловимаба или других моноклональных антител против SARS-CoV-2 необходимо тщательно отслеживать сердечные сигналы [46]. Наряду с аллергическими реакциями, затрудненное дыхание, одышка, низкий уровень кислорода в крови, тахикардия или брадикардия, гипо- или гипертония, ангионевротический отек, крапивница, вазовагальные реакции (например, пресинкопе, синкопе) и кровотечение в месте инъекции - распространенные побочные эффекты, связанные с бебтоловимабом [51]. В целом, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют в пользу раннего (в течение 7 дней от начала симптомов) применения бебтоловимаба в сочетании с другими видами терапии у пациентов с гематологическими заболеваниями и COVID-19 легкой и средней степени тяжести, поскольку его сохраняющаяся активность против субвариантов BA.1 и BA.2 может минимизировать дальнейшее прогрессирование симптомов [5].

Было показано, что тяжелая инфекция SARS-CoV-2 у людей с сопутствующими заболеваниями может быстро прогрессировать до острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), синдрома множественной органной дисфункции (MODS), септического шока и, в конечном итоге, органной недостаточности. Среди таких сопутствующих заболеваний - сахарный диабет и ожирение [52]. SARS-CoV-2 инфицирует клетки, взаимодействуя с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2), отображаемым на клетках хозяина. Было показано, что у пациентов с ожирением наблюдается повышенная экспрессия ACE2, особенно в жировой ткани, которая служит большим резервуаром для вируса. Кроме того, гены, регулирующие липидный обмен в эпителиальных клетках легких, могут повышаться под действием SARS-CoV-2 так же, как при ожирении и диабете [53]. Эндотелиальные клетки сосудистой системы экспрессируют ACE2, который служит входным отверстием для вируса. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) следует за проникновением вируса и может приводить ко многим гематологическим событиям, таким как венозная тромбоэмболия, тромбоз микрососудов легких и диссеминированное внутрисосудистое повреждение. При диабете эндотелиальные клетки также подвергаются воздействию гиперинсулинемии, повышенного уровня свободных жирных кислот и гипергликемии, что может привести к дальнейшему развитию ЭД [52].

Исследования показали, что правильное управление уровнем глюкозы в крови у пациентов с COVID-19 приводит к уменьшению тяжести заболевания и снижению частоты поздних осложнений [52]. Метформин - это антигипергликемический препарат, который обычно используется у пациентов с диабетом II типа. Механизм его действия заключается в снижении печеночной продукции глюкозы, уменьшении кишечной абсорбции глюкозы и увеличении периферического поглощения глюкозы. По этой причине Метформин играет важную роль в снижении смертности у пациентов с диабетом и COVID-19. Помимо защитных механизмов эндотелиальных клеток, было показано, что Метформин оказывает и другие благоприятные эффекты у пациентов с COVID-19. Метформин может притуплять многие воспалительные процессы, связанные с ARDS, и уменьшать тяжесть этого позднего осложнения [52].

Одними из наиболее распространенных побочных эффектов метформина являются диарея, диспепсия, плохой аппетит, рвота, молочнокислый ацидоз и металлический привкус. Однако длительное применение Метформина может значительно повысить риск дефицита витамина В-12, что приводит к мегалобластической анемии [54]. Кроме того, в некоторых случаях сообщалось о возникновении лейкоцитокластического васкулита, поражающего кожу и приводящего к язвам при применении метформина у некоторых групп пациентов [55]. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении метформина пациентам с сахарным диабетом и гематологическими злокачественными новообразованиями, инфицированными вирусом COVID-19.

Коктейли моноклональных антител (mAb) - это метод лечения, который в прошлом использовался для борьбы с такими вирусами, как вирус Эбола и вирус бешенства. В контексте SARS-CoV-2 Tixagevimab и Cilgavimab (Evusheld) - единственная комбинированная терапия с использованием мАб, которая была одобрена для применения Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и Европейским медицинским агентством (EMA). Следует отметить его использование в качестве доконтактной профилактики COVID-19, которая оказалась полезной для применения среди пациентов с ослабленным иммунитетом [56]. 8 декабря 2021 года FDA выдало разрешение на экстренное применение (EUA) Evusheld пациентам с умеренно или сильно ослабленной иммунной системой и/или сообщением о тяжелых побочных реакциях на вакцину COVID-19 и/или ее компоненты. До настоящего времени проводились рандомизированные контрольные исследования, но их результаты были ограничены. Например, исследование ACTIV-3, проведенное в США, не выявило различий в устойчивом выздоровлении через 3 месяца при лечении Evusheld.. Однако лечение привело к снижению смертности на 9 % по сравнению с 12 % при приеме плацебо [57]. Еще одним поводом для беспокойства в отношении коктейля тиксагевимаб-цилгавимаб стала его эффективность против омикронных вариантов COVID-19.

В другом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ), проведенном Djnirattisai et al. [58], было показано, что цилгавимаб и тиксагевимаб по отдельности и вместе неэффективны против варианта BA.1. Более того, против BA.2/4/5 цилгавимаб показал восстановленную эффективность, в то время как тиксагевимаб по-прежнему был неэффективен [59,60]. Несмотря на эти тревожные результаты, исследование на мышах с использованием схем анти-Spike мАб - тиксагевимаб-цилгавимаб - показало уменьшение числа легочных инфекций BA.1, BA.1.1 и BA.2 у человеческих ACE2-трансгенных мышей K18 при профилактическом введении [61]. Однако эти результаты еще предстоит изучить в настоящем клиническом контексте. К недостаткам данных исследований следует добавить то, что все РКИ были проведены на людях, которые не были вакцинированы и имели минимальный иммунокомпромисс. Это ставит под сомнение истинную эффективность тиксагевимаба-цилгавимаба, поскольку большинство рецептов на этот коктейль показаны людям с сильно ослабленным иммунитетом. Что касается побочных эффектов тиксагевимаба-цилгавимаба, то сообщалось лишь о нескольких реакциях гиперчувствительности и миалгии. 26 января 2023 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США официально признало препарат Evusheld запрещенным к применению из-за его аллергенного действия и ограниченной неэффективности в лечении новых штаммов SARS-CoV-2 [62]. Наряду с аллергическими реакциями и реакциями гиперчувствительности, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность нечасто встречались в клинических испытаниях Evusheld для доконтактной профилактики, но в более поздних исследованиях у участников наблюдались серьезные сердечные события. Это может быть связано с наличием у участников факторов риска сердечных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, и неясно, были ли они вызваны применением Evusheld. Учитывая эти факты, врачам следует проконсультироваться с аллергологом-иммунологом перед назначением Evusheld, а для выяснения побочных эффектов необходимо проведение более масштабных клинических исследований [63]. Это ставит под сомнение истинную эффективность тиксагевимаба-цилгавимаба, поскольку большинство рецептов на этот коктейль выписывается лицам с тяжелым иммунодефицитом.

Терапия конвалесцентной плазмой (CP) - это хорошо зарекомендовавшая себя методика лечения вирусных инфекций, устойчивых к традиционным препаратам. В случае COVID-19 механизм лечения заключается в опосредованном антителами нацеливании на рецептор ACE2 среди других вирусных антигенов - общую мишень для противовирусных препаратов, используемых для лечения COVID-19. К известным случаям применения CP относятся испанский грипп, лихорадка Эбола, а теперь и лечение COVID-19, особенно у пациентов из группы высокого риска [64,65]. Для введения CP используется плазма, содержащая антитела против антигенов, специфичных для данного заболевания, а также другие иммунные и коагуляционные продукты, полученные от больного пациента, и переливается пациенту, чья иммунная система еще не успела выработать гуморальный ответ [66]. Преимущества использования CP перед традиционными противовирусными препаратами при лечении COVID-19 заключаются в наличии поликлональных антител, что является ключевым преимуществом при лечении вируса, способного к быстрым мутациям, которые могут сделать некоторые противовирусные препараты неэффективными [67]. Когортное исследование 3368 пациентов, поступивших в Yale New Haven Health System, показало почти 50-процентное снижение внутрибольничной смертности и уменьшение количества дней, проведенных на аппаратах искусственной вентиляции легких, у пациентов с умеренной и тяжелой формой COVID-19 [68]. Однако это наблюдалось только у тех пациентов, которые получали CP на ранних этапах развития COVID-19 [68].

Информация о неблагоприятных гематологических эффектах CP в целом ограничена. Мета-анализ, проведенный Snow et al., не выявил увеличения неблагоприятных эффектов при лечении COVID-19 с помощью CP [69]. Наиболее распространенными побочными эффектами при использовании CP в качестве общей противовирусной терапии были озноб, легкое повышение температуры и осложнения, связанные с самой трансфузией, такие как флебит или желтуха [70]. Несмотря на то, что CP является общепринятым методом лечения уже более ста лет, противоречивые исследования, касающиеся его эффективности, затрудняют оценку его истинных преимуществ. Необходимо продолжить изучение вопроса о том, является ли снижение внутрибольничной смертности и других показателей, определяющих эффективность лечения CP, значительным, будь то с помощью крупномасштабных рандомизированных исследований или мета-анализа многочисленных когорт.

Remdesivir - это противовирусный препарат, который впервые получил разрешение FDA на применение в COVID-19 22 октября 2020 года (FDA 2020). Ремдезивир стал первым противовирусным препаратом, получившим разрешение FDA на применение против SARS-CoV-2. Ремдезивир - противовирусный препарат широкого спектра действия, проявляющий активность против многих вирусов, таких как Эбола, респираторно-синцитиальный вирус и семейство коронавирусов. Ремдезивир представляет собой аналог нуклеотида, который фосфорилируется в клетке-хозяине в формате трифосфата (RDV-TP). Затем RDV-TP используется в качестве субстрата для РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), что приводит к задержке терминации цепи. RDV-TP похож на аденозин и конкурирует с ним за связывание с RdRp [71]. Ремдезивир показал сокращение времени до выздоровления у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, с признаками более низкой респираторной инфекции по сравнению с плацебо [72].

Дексаметазон - мощный глюкокортикоид, который широко использовался вместе с Ремдезивиром в качестве стандарта лечения госпитализированных пациентов с COVID-19. Механизм действия дексаметазона является дозозависимым. Геномный механизм действия проявляется при низких дозах, а негеномный - при высоких дозах препарата [73]. Геномный механизм включает в себя стимуляцию и подавление многих генов в клетках хозяина. Дексаметазон может подавлять многие про-воспалительные цитокины, которые были связаны с SARS-CoV-2 [74]. Кроме того, он может стимулировать противовоспалительные цитокины для дальнейшего уменьшения воспаления и разрушения клеток хозяина. Негеномные механизмы действия дексаметазона могут нарушать рецепторную сигнализацию и приводить к опосредованному Т-лимфоцитами иммунному ответу [75].

Было показано, что большинство неблагоприятных исходов, связанных с COVID-19, обусловлено тяжелым воспалением, повреждением, вызванным ARDS, и диффузным альвеолярным повреждением [73]. Исследования показали, что применение дексаметазона вместе с ремдезивиром привело к сокращению времени выздоровления и снижению смертности по сравнению с применением одного из этих препаратов [76,77]. Среди распространенных побочных эффектов ремдезивира - анемия, повышение уровня печеночных ферментов и гипотония. Однако Ремдезивир был связан с большим количеством сердечно-сосудистых побочных эффектов, таких как удлинение интервала QT, брадикардия и фибрилляция предсердий [78]. Применение глюкокортикоидов у пациентов с COVID-19 может приводить к различным гематологическим побочным эффектам в зависимости от конкретного пациента. Однако общим гематологическим побочным эффектом является стероид-индуцированная кожная пурпура [79].

Молнупиравир - современный пероральный противовирусный препарат, одобренный для применения против COVID-19. Среди других пероральных противовирусных препаратов он первым продемонстрировал значительное преимущество в снижении госпитализации или смертности при легкой форме COVID-19. Молнупиравир получил разрешение на экстренное применение от FDA 23 декабря 2021 года [80]. Молнупиравир действует как пролекарство при пероральном приеме и превращается в активный нуклеозидный аналог, EIDD-1931, под действием эстераз хозяина. Данные in vitro показали, что молнупиравир является мощным ингибитором репликации SARS-CoV-2 с EC50 в субмикромолярном диапазоне [81,82]. В прошлом было доказано, что EIDD-1931 ингибирует различные вирусы, такие как вирус Эбола, норовирус, грипп А и В, а также многие другие. Современные фармакокинетические исследования показывают, что молнупиравир следует принимать дважды в день [83]. Однако прием препарата вместе с пищей может снизить его эффективность из-за снижения абсорбции. К распространенным побочным эффектам молнупиравира относятся головная боль и диарея. Однако 93,3 % этих побочных эффектов были расценены как легкие [84]. В контексте гематологических отклонений в одном из исследований у одного из пациентов, принимавших молнупиравир, количество тромбоцитов было ниже 50 000 в микролитре [85].

Однако это, по-видимому, относительно незначительное число, так как среди 716 участников, получавших молнупиравир, это был 1 человек. Таким образом, снижение уровня тромбоцитов было сочтено не связанным с приемом молнупиравира при краткосрочной терапии (7-10 дней) [86], однако тромбоцитопения была зарегистрирована при длительной терапии на животных моделях [87]. Лечение молнупиравиром ассоциируется со снижением уровня ферритина и увеличением количества лимфоцитов [86], что свидетельствует о снижении вирусной нагрузки и воспаления у пациентов. Пока клинические исследования продолжаются, исследователи надеются на улучшение результатов. Однако длительное применение молнупиравира не изучалось, поэтому долгосрочная переносимость/неблагоприятные эффекты на данный момент неизвестны [82,88]. В таблице 1 приведены данные об эффективности терапевтических средств, которые могут быть использованы у пациентов с гематологическими заболеваниями COVID-19.

Таблица 1. Оригинальные исследования могут служить доказательством эффективности препаратов COVID-19 у пациентов с гематологическими заболеваниями.

COVID-19 ассоциируется с повышенным риском тромботических событий, с преобладанием венозной тромбоэмболии. Эти тромботические события ассоциируются с увеличением тяжести заболевания, плохими клиническими исходами и повышенным риском смерти. Относительная частота сосудистых событий вскоре после COVID-19 снижается быстрее для артериальных тромбозов, чем для венозных тромбозов, но уровень заболеваемости остается высоким до 49 недель и даже после выписки [93-95]. Таким образом, существует необходимость в проведении антитромботической терапии тромбоэмболии во время COVID-19. Американское общество гематологии (ASH; табл. 2) [96,97] и Международное общество тромбоза и гемостаза (ISTH; табл. 3) [98] предоставили рекомендации по лечению тромбоэмболии у пациентов с COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания, чтобы снизить риск неблагоприятных событий, включая смертность и тромбоэмболию.

Таблица 2. Рекомендации Американского общества гематологии по лечению тромбоэмболии у пациентов с COVID-19.

Таблица 3. Рекомендации Международного общества тромбоза и гемостаза по лечению тромбоэмболии у пациентов с COVID-19 для снижения риска тромбоэмболии, недостаточности конечных органов или смертности. COR-класс рекомендаций; DOAC- прямой пероральный антикоагулянт; LMWH- низкомолекулярный гепарин; LOE-уровень доказательности; UFH-нефракционированный гепарин.

Для пациентов с острым миелоидным лейкозом ((AML) рекомендуется стандартная комбинированная схема 7 + 3, включающая цитарабин в течение 7 дней и короткие инфузии антрациклинов в течение 3 дней [99]. Высокие дозы цитарабина могут быть назначены и после ремиссии [100]. Пациенты с острым лимфоцитарным лейкозом (ALL) должны добросовестно лечиться высокими дозами стероидов только в пост-индукционный период, так как стероиды ассоциируются с обсеменением вирусами и смертностью. Кроме того, врачи должны принимать серьезные меры по профилактике бактериальных и грибковых инфекций. Положительные по филадельфийской хромосоме пациенты с ALL должны получать ингибитор тирозинкиназы [101]. У пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (CML) следует соблюдать особую осторожность в течение первых 3 месяцев лечения ингибиторами тирозинкиназы, поскольку они могут вызывать цитопению, связанную с терапией [100]. Однако ингибиторы тирозинкиназы (TKI) плюс стероиды успешно применяются для лечения пациентов с филадельфийским хромосомно-положительным ALL и CML в Италии [102]. При лечении миелопролиферативных новообразований (MPN) следует дважды в день принимать низкую дозу аспирина, поскольку MPN склонны к тромбообразованию. В случае госпитализации пациенты должны получать низкомолекулярный гепарин в стандартных дозах [103]. Строгий контроль количества лейкоцитов с помощью гидроксимочевины также может снизить риск тромбоза. У пациентов с индолентными лимфомами Rituximab может рассматриваться в качестве единственного препарата [100]. У пациентов с CLL Ibrutinib COVID-19. доказал свою безопасность и может иметь дополнительное преимущество в сохранении функции легких у пациентов с тяжелой формой COVID-19. [104,105]. ABVD (adriamycin, bleomycin sulfate, vinblastine sulfate и dacarbazine) является предпочтительной схемой лечения лимфомы Hodgkin’s [100,106]. В табл. 4 приведены краткие сведения о терапии заболеваний крови у пациентов с COVID-19.

Таблица 4. Лечение заболеваний крови в контексте вируса SARS-CoV-2.

Инфекция SARS-CoV-2 оказала огромное влияние на все уголки мира, особенно на людей с ослабленным иммунитетом. Пандемия COVID-19 радикально изменила стандартные протоколы лечения, и при лечении лиц с гематологическими заболеваниями необходимо тщательно подходить к этому вопросу. Таким образом, существует необходимость постоянного пересмотра рекомендаций по мере появления новых научных данных. Данный обзор призван помочь врачам ориентироваться в быстро меняющемся ландшафте, окружающем лечение COVID-19, и содействовать оказанию качественной помощи пациентам с высоким риском гематологических заболеваний.