Сердечно-сосудистые заболевания (CVD) остаются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире.¹ CVD - это хронические заболевания, которые часто протекают бессимптомно в течение длительного периода времени, хотя во многих случаях первым симптомом может быть внезапная смерть.^2-4 По оценкам, ежегодно от CVD умирает около 18,6 млн человек.¹ Более того, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), три четверти всех случаев смертности от CVD можно избежать путем правильной профилактики, направленной на устранение факторов риска, включая привычку курить, повышенную массу тела, недостаточную физическую активность, артериальную гипертензию, дислипидемию и сахарный диабет 2 типа.^2,5 Однако есть и неизменные факторы риска, на которые невозможно повлиять, такие как возраст, пол или генетическая наследственность.⁶ Среди наиболее часто используемых препаратов для профилактики CVD - ингибиторы angiotensin-converting enzyme (ACE) (снижают артериальное давление), статины (снижают биосинтез холестерина) и бета-блокаторы.⁷ Тем не менее, применение пяти и более препаратов, часто встречающееся у пациентов с CVD, может привести к неблагоприятным последствиям или потенциальным лекарственным взаимодействиям.⁸ Сегодня стало ясно, что эндогенная каннабиноидная система проявляет плейотропный эффект и отвечает за регуляцию гомеостаза, что подчеркивает ее роль в различных патологиях, включая CVD. Фитоканнабиноиды (pCBs), природные компоненты растения Cannabis sativa, оказывают свое действие через модуляцию эндоканнабиноидной системы (ECS).⁹ Большой интерес к терапевтическому использованию pCBs доказал, что их действие комплексное и не ограничивается только каннабиноидными рецепторами, как это представлено в данном обзоре. Таким образом, ECS, наряду с pCBs, представляется перспективной мишенью для получения нового подхода к профилактике и лечению CVD.

ECS - это внутренняя сигнальная система, состоящая из эндогенных каннабиноидов (eCBs), их специфических рецепторов и ферментов, отвечающих за их метаболизм.¹⁰ Наиболее изученными каннабиноидными рецепторами являются CB1 и CB2, которые представляют собой рецепторы с G-белковой связью (GPCR). Рецептор CB1 широко экспрессируется в центральной нервной системе; однако он также обнаружен в периферической нервной системе, а также в других тканях, таких как жировая ткань, печень, сердечная мышца и кровеносные сосуды. Активация рецепторов CB1 в миокарде приводит к отрицательному инотропному эффекту - снижению сократимости миокарда, а также к снижению артериального давления,11,12 в то время как активация этих рецепторов в эндотелиальных клетках сосудов приводит к вазодилатации и участвует в процессе пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток (Рисунок 2). ^11,13 Напротив, рецептор CB2 экспрессируется в основном на клетках крови и иммунных тканях, а его активация участвует в регуляции функции иммунных клеток, например, контролирует острую воспалительную реакцию.¹⁴ Недавние исследования также продемонстрировали экспрессию рецептора CB2 в сердечно-сосудистой системе, а именно в кардиомиоцитах крыс¹⁵ и эндотелиальных клетках человека,^16,17 в которых было показано, что его активация играет кардиопротекторную роль, особенно при постишемическом реперфузионном повреждении.¹⁸ eCBs, также называемые эндоканнабиноидами, являются биоактивными липидными медиаторами, которые действуют как лиганды вышеупомянутых каннабиноидных рецепторов. Они представлены anandamide (AEA) и 2-arachidonyl glycerol (2-AG), которые имеют общую структуру на основе arachidonate.^{4,19 -22} Основными ферментами, ответственными за их метаболизм, являются гидролаза амидов жирных кислот (FAAH), метаболизирующая AEA до свободной арахидоновой кислоты и этаноламина, а также моноацилглицерол-липаза (MAGL), превращающая 2-AG в свободную арахидоновую кислоту и глицерин.^10,23 Широкие исследования ECS показали ее сложность и вовлеченность в широкий спектр других метаболических путей. Поэтому расширенная ECS сегодня известна как endocannabinoidome (eCBome).²⁴ Недавние исследования показали, что eCBs и pCBs также взаимодействуют с двумя сиротскими GPCRs, то есть GPR55 и GPR18, а также с пероксисомными ядерными рецепторами, активируемыми пролифератором (PPARs), в основном PPARγ PPARα. Благодаря своему плейотропному действию и повсеместному распространению, ECS считается ключевым игроком во многих физиологических и патологических состояниях.

Оба рецептора CB1 и CB2 вовлечены в патофизиологию CVDs, хотя и противоположным образом. Как показал ряд исследований, при различных патологических состояниях, когда ECS дисрегулируется, AEA, агонист CB1, может способствовать генерации ROS (реактивных видов кислорода) и опосредованно активировать MAPK (митоген-активированную протеинкиназу), способствуя развитию многочисленных CVDs.^26,27 Напротив, активация рецептора CB2 с помощью 2AG оказывает кардиопротекторное действие, что было продемонстрировано на крысиной модели ишемии-реперфузии.²⁸ Кроме того, у инфракционированных CB2-/- мышей наблюдалось снижение фракции выброса, увеличение числа лимфоцитов B и инфильтрация сердца нейтрофилами по сравнению с инфракционированными мышами с экспрессией CB2-рецептора.²⁹ В целом эти примеры показывают, что агонизм CB1-рецептора и антагонизм CB2-рецептора неблагоприятны. Механизм модуляции сердечно-сосудистой системы каннабиноидами сложен и включает как прямое воздействие на кровеносные сосуды и сердечную мышцу, так и вегетативную регуляцию через центральную и периферическую нервную систему. Таким образом, считается, что ECS является терапевтической мишенью для различных CVD, таких как гипертония, атеросклероз, кардиомиопатия, инфаркт миокарда или аритмия.^30,31

Несомненно, каннабис является самым распространенным в мире наркотиком, который выращивается, продается и потребляется как в физиологических, так и в психоактивных целях. По данным ВОЗ, около 2,5 % населения планеты употребляют каннабис.³² Гашиш или марихуана, получаемая из растения Cannabis sativa, имеет давнюю историю использования во многих культурах, как для терапевтических, так и для психотропных свойств.³³ Растение каннабис содержит около 113 каннабиноидов, а именно pCBs; однако доля каждого компонента меняется в зависимости от сорта растения, географического положения или условий роста.³⁴ Наиболее распространенные и тщательно изученные pCBs - это Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-THC) и каннабидиол (CBD), а среди менее известных - каннабинол (CBN), cannabinol (CBG), cannabichromene (CBC), Δ9-tetrahydrocannabivarin (THCV), cannabivarin (CBV) или cannabidivarin (CBDV)³⁵.

CBD - одно из основных непсихотропных соединений каннабиса, которое в настоящее время вызывает большой интерес благодаря своим антиоксидантным, обезболивающим, противотревожным, противосудорожным, противотошнотным, противовоспалительным, противоартритным и противоопухолевым эффектам и др.^{36 -39} CBD демонстрирует очень низкое сродство к рецепторам CB1 и CB2.⁴⁰ Однако последние исследования показывают, что pCB действует как отрицательный аллостерический модулятор рецептора CB1, а также как частичный агонист рецептора CB2, что может объяснить некоторые из его эффектов на организм^40-42 (табл. 1). Тем не менее, CBD оказывает большинство своих эффектов посредством нескольких механизмов, таких как способность ингибировать активацию и клеточное поглощение эндогенного лиганда CB-рецепторов - AEA, влияя на эндоканнабиноидный тонус, который является базовой активностью ECS.³⁵ Сердечно-сосудистые события также могут быть вызваны пролиферацией и миграцией сосудистых гладкомышечных клеток, индуцированных воспалением. Schwartz et al. ⁴³ доказали, что CBD оказывает антипролиферативное и антимиграционное действие на гладкомышечные клетки пупочной артерии человека, однако точный механизм этого действия остается неясным (рис. 2). CBD также блокирует сиротский GPCR - GPR55, который, как было показано, играет роль в модуляции врожденного иммунитета и воспаления.^44,45 Последнее исследование подчеркивает важную роль рецептора GPR55 в регуляции сердечного гомеостаза, а также реакции на ишемию.⁴⁶ Другими важнейшими мишенями для CBD являются ионные каналы, принадлежащие к семейству transient receptor potential (TRP). Растущее число доказательств указывает на их вклад в физиологические и патологические реакции в сосудистой системе, включая эндотелий-зависимую вазодилатацию, ангиогенез или регуляцию сосудистого тонуса.⁴⁷ TRP-каналы анкиринового типа-1 (TRPA1), TRPV1 и TRPV2 активируются CBD,^48,49 а TRP-канал меластатинового типа 8 (TRPM8) антагонизируется этим pCB.⁴⁹ Кроме того, CBD влияет на гомеостаз Ca2+ в сердце через каналы L-типа, расположенные в миоцитах желудочков, а также Na+/Ca2+-обменник в митохондриях кардиомиоцитов, модулируя сократимость миоцитов и защищая ионный баланс кальция.^50,51 Таким образом, взаимодействие CBD с вышеупомянутыми ионными каналами может выполнять защитную функцию в патологических условиях, таких как аритмия или инфаркт.⁵¹ PPARs также играют ключевую роль в метаболизме сердечных субстратов. Все три изоформы вышеупомянутых рецепторов экспрессируются в сердце, однако PPARγ менее распространен, чем α- и β/δ-изоформы.⁵² CBD проявляет слабый/частичный агонизм к PPARγ, что вызывает положительный сердечно-сосудистый эффект, например, зависимую от времени вазорелаксацию аорты крысы.⁵³ Другие эффекты, возникающие после активации PPARγ под действием CBD, включают снижение кровяного давления или увеличение концентрации оксида азота.⁵⁴ Есть также доказательства того, что CBD действует как слабый активатор рецептора 5-HT1A (серотонина 1A). В эксперименте, проведенном Resstel et al.⁵⁵ , CBD уменьшала тахикардическую реакцию на неконтролируемый стресс у крыс, а именно повышение кровяного давления и частоты сердечных сокращений, и эти эффекты блокировались антагонистом рецептора 5-HT1A. Другие предполагаемые мишени CBD включают такие рецепторы, как α1 и α1β глициновые, α1-адренергические, дофаминовые D2, а также µ- и δ-опиоидные^{56 -59}. Вкратце, α1-адренергические рецепторы, расположенные в коронарных артериях, являются важными модуляторами сосудистого тонуса, а также оказывают защитное действие на сердце через усиление адаптивной гипертрофии и положительной инотропии.⁶⁰ Допаминовый рецептор D2 участвует в регуляции кровяного давления, а также контролирует функцию сердечной мышцы.⁶¹ Глициновые рецепторы оказывают защитное действие на клетки миокарда,⁶² а δ-опиоидные рецепторы не только влияют на системный сосудистый тонус, но и воздействуют на сердечно-сосудистый вегетативный баланс.⁶³ Наконец, сердечные µ-опиоидные рецепторы были предложены в качестве потенциальной мишени для лечения ишемии-реперфузионного повреждения миокарда при доксорубицин-индуцированной хронической сердечной недостаточности.⁶⁴ Несмотря на большой потенциал описанных рецепторов в воздействии на CVD, их взаимодействие с CBD еще не полностью изучено и требует дальнейшего исследования.

Table 1. Mechanisms of action of the most common phytocannabinoids.

Δ9-THC - основное соединение каннабиса, вызывающее многие побочные эффекты, связанные с его употреблением.³³ Психотропные эффекты Δ9-THC обусловлены его действием в качестве частичного агониста рецептора CB1, в изобилии расположенного в центральной нервной системе. Вышеупомянутый рецептор также экспрессируется в различных органах, включая сердце, почки, печень и легкие.⁶⁵ Кроме того, этот pCB проявляет частичный агонизм к каннабиноидным рецепторам - CB₂.⁶⁶ Помимо вышеупомянутых рецепторов, было обнаружено, что Δ9-THC действует и на другие мишени, такие как GPR18, которые предлагается отнести к другому подтипу каннабиноидных рецепторов (Таблица 1).⁶⁷ Matouk et al.⁸¹ продемонстрировали присутствие GPR18 в сердце, где его активация улучшала функцию левого желудочка, уменьшала сердечную симпатическую доминанту и приводила к гипотонии. Лиганды рецепторов GPR18 оказывают благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую функцию; таким образом, влияние Δ9-THC на эти рецепторы в сердце и сосудистой системе необходимо определить. Как и CBD, Δ9-THC действует как лиганд PPAR, приводя к зависимой от времени вазорелаксации в животных моделях; однако сосудистый эффект Δ9-THC может быть результатом прямой активации PPAR или косвенного влияния с участием простаноидов.⁶⁸ Существуют исследования, показывающие повышение уровня PPARα под действием Δ9-THC; эта изоформа в основном экспрессируется в сердце, мышцах, печени и жировой ткани.⁶⁹ Более того, активация PPARα его агонистами в измененных условиях, таких как перегрузка давлением или ишемия, улучшает функцию эндотелиальных клеток, а также уменьшает фиброз и гипертрофию сердца в животных моделях.^82-84

Хотя этот pCB не влияет на канал TRPV1, он действует как агонист каналов TRPV2, TRPV3 и TRPV4, а также TRPA1.⁷⁰ Помимо вышеупомянутой роли каналов TRP в регуляции сосудистой реакции, дисрегуляция другого канала - TRPV4 - была связана с эндотелиальной дисфункцией, которая может рассматриваться как фактор риска CVD. Поэтому активация TRPV4 может служить возможной стратегией лечения CVD.^85,86 Другие молекулярные мишени, на которые воздействует Δ9-THC, включают глициновые,87 µ- и δ-опиоидные рецепторы,⁸⁸ кардиопротекторная роль которых была упомянута выше. Сердечно-сосудистые эффекты Δ9-THC у людей включают быстрое, дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений (рис. 1). Кроме того, может наблюдаться повышение артериального давления, но в редких случаях оно снижается.^89-94 Хотя Δ9-THC оказывает множество терапевтических эффектов, в основном благодаря своему многоцелевому действию, стимуляция CB1-рецепторов и последующая психотропная активность являются основным недостатком, ограничивающим терапевтическое использование этого pCB.



Figure 1. Effects of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol on the cardiac muscle.

стрелка вверх, increase; стрелка вниз, decrease; Δ9-THC, Δ9-tetrahydrocannabinol; CBD, cannabidiol; CHO, Chinese hamster ovary cells; CK-MB, creatine kinase-MB; cTnI, cardiac troponin I; cTnT, cardiac troponin T; iNOS, inducible nitric oxide synthase; MPO, myeloperoxidase; NF-κB, nuclear factor kappa B; NO, nitric oxide; ROS, reactive oxygen species; TNF-α, tumor necrosis factor-α.^{55,93,95–101}

CBN - это слабый психоактивный pCB и окисленный метаболит Δ9-THC, который в основном содержится в выдержанном каннабисе. Он воздействует на рецепторы CB1 и CB2 в центральной нервной системе, а также в периферических органах, с большим сродством к рецепторам CB2.⁷¹ Исследования ex vivo показали кардиологический эффект CBN, а именно снижение частоты сердечных сокращений в перфузируемых сердцах крыс,¹⁰² хотя в исследованиях in vivo, проведенных на крысах и людях, этот pCB не проявил такой активности.^103,104 Его противовоспалительное, антиоксидантное и обезболивающее действие в основном обусловлено агонизмом рецепторов CB2, TRPV1 и TRPV2, а также антагонизмом каналов TPRM8 (табл. 1).^35,70 Активность в отношении вышеупомянутых рецепторов может играть возможную роль в сердечно-сосудистом здоровье, поскольку каналы TRP участвуют в регуляции сосудистой реакции, а активированный рецептор CB2 играет защитную роль в сердце. Однако точная роль CBN в сердечно-сосудистой системе, его острое и хроническое воздействие на сердце и сосудистую систему, требует более широкого изучения. Дальнейшие исследования должны включать изучение клеточных линий, таких как AC16 - кардиомиоциты человека, H9c2 - кардиомиобласты крысы, или линия клеток сердечной мышцы HL-1, полученная из предсердных кардиомиоцитов мыши AT-1, а также изолированных первичных кардиомиоцитов, с последующим изучением экспериментальных моделей in vivo на животных и людях.

Еще один непсихоактивный компонент растения каннабис, CBG, был выделен и охарактеризован Gaoni and Mechoulam⁷² , теми же исследователями, которые открыли структуру Δ9-THC в 1964 году. CBG обладает определенным сходством с Δ9-THC и CBD. Он демонстрирует агонистическое действие на каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2, однако с меньшим сродством к связыванию по сравнению с Δ9-THC⁷³. В то же время по сродству к шести катионным каналам TRP TRPA1, TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 и TRPM8 CBG сопоставим с CBD (табл. 1).^73,74 CBG аналогичен CBD, являясь агонистом PPARγ и активируя PPARα.⁷⁵ Следует подчеркнуть, что CBG - мощный агонист α₂-адренорецепторов, и до сих пор ни один другой pCB не проявлял подобной активности. Периферические агонисты α₂, воздействующие на рецепторы, расположенные в эндотелии сосудов, проявляют антигипертензивную активность, что предполагает потенциальное терапевтическое применение CBG. Как и другие лиганды α₂-адренорецепторов, CBG связывается с рецептором 5-HT1A, действуя как антагонист.⁷⁶ Центральные рецепторы 5-HT1A играют ключевую роль в регуляции сердечно-сосудистых рефлексов, поскольку их активация приводит к снижению артериального давления и частоты сердечных сокращений.¹⁰⁵ Исследований, описывающих влияние CBG на сердечно-сосудистую систему, по-прежнему мало, однако, по данным одного из исследований, CBG может ингибировать первичную и вторичную агрегацию тромбоцитов, вызванную агонистами,¹⁰⁶ что может рассматриваться как перспективный подход к лечению состояний CVD, в первую очередь при изменении агрегации тромбоцитов, включая инфаркт миокарда или ишемические события.¹⁰⁷

CBC в изобилии содержится в свежесобранном сухом виде каннабиса и является вторым по количеству каннабиноидом в отдельных сортах марихуаны, выращиваемых в США.¹⁰⁸ Несмотря на это, о фармакологических эффектах CBC известно немного. Предыдущие исследования показали очень низкое сродство к рецепторам CB1 и CB2.¹⁰⁹ Хотя недавно Udoh et al.⁷⁷ продемонстрировали специфичность рецепторов CB2 для CBC в клетках AtT20 при одновременном отсутствии влияния на рецепторы CB1 в том же исследовании. Кроме того, известно, что СВС влияет на TRP-каналы, являясь агонистом TRPA1, TRPV3 и TRPV4 и антагонистом TRPM8-рецепторов (табл. 1).⁴⁹ Этот pCB также ингибирует поглощение AEA и гидролиз 2-AG, хотя и слабо.^78,110 В сердечно-сосудистой системе CBC вызывал гипотензивный эффект и снижение частоты дыхания у крыс, и, что важно, при совместном введении с Δ9-THC потенцировал снижение частоты сердечных сокращений. До сих пор неясно, вызывается ли описанный эффект самими соединениями или одним из их метаболитов.¹¹¹ Эти результаты были опубликованы в 1979 году, а в настоящее время Δ9-THC обладает хорошо известным противоположным эффектом. Многочисленные исследования подтвердили увеличение частоты сердечных сокращений после приема Δ9-THC, которое было однородным независимо от способа введения - перорального, внутривенного или ингаляционного.^{93,94,112,113} Таким образом, необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы обновить и проверить вышеупомянутые результаты и определить точное влияние CBC на сердечную мышцу и сосудистую систему, что существенно расширит знания в этой области.

THCV - это пропиловый аналог Δ9-THC, отличающийся от Δ9-THC только длиной липофильной алкильной цепи, но обладающий иными фармакологическими эффектами.^40,114 Были обнаружены расхождения в отношении активности THCV к рецептору CB1. В экспериментах in vivo было показано, что THCV активирует рецептор CB1, хотя и в меньшей степени, чем Δ9-THC. Тем не менее, исследования также подтвердили, что этот РНК может вести себя как антагонист рецептора CB1 как in vivo, так и in vitro, дозозависимым образом.^79,80 Напротив, THCV в отношении рецептора CB2 действует как частичный агонист и может также косвенно влиять на ECS, повышая эндоканнабиноидный тонус, путем ингибирования транспортера AEA, а также активности FAAH и MAGL.⁴⁰ Ингибирование обоих ферментов приводит к увеличению активности АЕА и 2-AG, что может оказывать противоположное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Поэтому точный механизм действия THCV должен быть тщательно изучен. Несколько исследований указывают на взаимодействие THCV с "термо-TRP" каналами, например, агонизм TRPA1, TRPV1, TRPV2 и антагонизм TRPM8 (Таблица 1).⁴⁹ Важные результаты также выявили его способность модулировать активность рецептора 5-HT1A, который участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы,¹¹⁵ а также GPR55 вместе с ингибированием активности LPI (l-a-лизофосфатидилинозитола), эндогенного лиганда GPR55. ¹¹⁶ Тканевая экспрессия GPR55 и уровень LPI в кровообращении повышены при состояниях, связанных с повышенным риском CVD, таких как ожирение или метаболический синдром, а уровень LPI повышен у пациентов с острым коронарным синдромом.¹¹⁷ Как показали Englund et al.¹¹³ , прием THCV может также влиять на некоторые сердечно-сосудистые эффекты Δ9-THC, в том числе снижать Δ9-THC-индуцированное увеличение частоты сердечных сокращений, не оказывая при этом значительного негативного воздействия. Важно отметить, что THCV не влиял на плазменный уровень Δ9-THC в исследуемой группе, а только модулировал вышеупомянутый результат.