Иммунотерапия стала основным оружием в арсенале борьбы с раком у многих онкологов. Но даже сплоченные полчища иммунных клеток не могут справиться с раком мозга, таким как глиома. Мощные иммунотерапевтические средства, включая ингибирование контрольных точек иммунитета, оказываются в стороне от лечения этих коварных опухолей, которые часто уносят жизни пациентов всего за один год¹.

В недавней работе был предложен способ помочь иммунным клеткам преодолеть защиту глиомы. "Это был самый сложный рак для работы", - говорит Crismita Dmello, нейробиолог из Северо-Западного университета и ведущий автор исследования. "Но мы решили попробовать". В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ее команда сообщила, что блокирование сигнальной молекулы Chek2 может повысить эффективность ингибирования иммунных контрольных точек при уничтожении глиомы².

Предыдущие работы команды показали, что уровень сигнальных молекул, называемых киназами, связан с тем, насколько хорошо пациенты реагируют на ингибирование иммунных контрольных точек.³ Но поскольку в организме человека насчитывается более 700 киназ, они не были уверены, какие из них являются наиболее важными.

Чтобы выяснить это, Dmello и её коллеги с помощью CRISPR генного редактирования в глиомах мышей снизили уровень каждой киназы по очереди. Они измерили, могут ли CD8+ Т-клетки - основные иммунные клетки, вызываемые иммунотерапией, - убивать опухолевые клетки даже в отсутствие иммунотерапии. Протестировав все 713 киназ, исследователи обнаружили, что наибольший прирост уничтожения опухолей наблюдается при снижении уровня Chek2.

"Это говорит о том, что присутствие Chek2 подавляет иммунную систему, и когда мы истощаем или ингибируем ее, мы делаем [опухоль] более распознаваемой", - сказал Dmello.

Затем команда объединила инактивацию Chek2 с иммунотерапией. Они генетически снизили уровень Chek2 в выращенных в лаборатории опухолевых клетках, которые обычно не реагируют на ингибирование иммунной контрольной точки анти-PD-1, и ввели эти клетки мышам, которые через несколько дней получили иммунотерапию анти-PD-1. Эти мыши выжили дольше, чем мыши с интактным Chek2, получившие такую же иммунотерапию.

Чтобы легко превратить этот метод в терапию, исследователям требовалось найти способ уменьшить количество Chek2 без редактирования генов. К счастью, такое решение уже существовало: препарат Prexasertib, блокирующий активность Chek2 и способный проникать в мозг. Когда мышей с глиомами лечили препаратом Prexasertib и иммунотерапией анти-PD-1, мыши жили дольше, а 30% из них излечились от рака.

"Тот факт, что ингибиторы Chek2 уже доступны в клинических условиях, максимально повышает поступательную значимость работы, - говорит Stephen Bagley, нейроонколог из Пенсильванского университета, который не принимал участия в этом исследовании.

Однако после многих лет неудач лекарств от глиомы в клинических испытаниях на людях Бэгли насторожен. По его словам, мышиные модели, подобные тем, что использовались в данном исследовании, печально известны тем, что демонстрируют лучшую иммунную реакцию, чем люди. Бэгли хотел бы увидеть, как препарат будет работать на людях, прежде чем смотреть слишком оптимистично.

Dmello и ее сотрудники готовят клинические испытания ингибиторов Chek2 в сочетании с облучением и ингибированием иммунных контрольных точек для достижения максимальной эффективности в борьбе с раком. Одновременно она пытается лучше понять, как именно снижение уровня Chek2 делает опухоль более доступной для иммунных клеток, и изучить возможность лечения других видов рака, например, рака молочной железы.

"Большинство работ, которые мы проводим в лаборатории, просто попадают в книги и статьи, но не выходят за их пределы", - говорит Dmello. Я хочу, чтобы в какой-то момент мои исследования попали к пациентам"

1. Glioblastoma Research Organization. "What Is the Average Glioblastoma Survival Rate?" Accessed May 2023. https://www.gbmresearch.org/blog/glioblastoma-survival-rate

2. Dmello, C., et al. Checkpoint kinase 1/2 inhibition potentiates anti-tumoral immune response and sensitizes gliomas to immune checkpoint blockade. Nat Commun. 14(1), 1566 (2023). doi: 10.1038/s41467-023-36878-2

3. Zhao, J., et al. Immune and genomic correlates of response to anti-PD-1 immunotherapy in glioblastoma. Nat Med. 25(3), 462-9 (2019). doi: 10.1038/s41591-019-0349-y