Флавоноиды - это группа соединений, которые в естественном виде присутствуют во многих растениях и являются производными 2-фенилхромонов в качестве структуры их родительского ядра [34]. Исследования показали, что флавоноиды обладают противовоспалительными, противораковыми, антивозрастными и антиоксидантными свойствами и могут быть использованы в широком спектре современных исследований [35-38]. При лечении NAFLD флавоноиды в первую очередь оказывают свое действие за счет уменьшения воспаления и окислительного стресса.

Кверцетин - природное флавоноловое соединение, широко распространенное в составе флавоноидов в растениях. Он обладает рядом фармакологических свойств, включая антиоксидантную активность в отношении свободных радикалов, антибактериальные и противораковые свойства. Acacia rice является богатым источником кверцетина и содержит большое количество этого соединения [39]. Кверцетин - флавоноид, обладающий мощными антиокислительными свойствами. Многие исследования показали, что он способен значительно снижать накопление липидов и экспрессию SREBP1c и XBP-1 в адипоцитах. Он также воздействует на AMPK-путь, ингибируя путь DNL, и тем самым оказывает прямое антилипогенное действие [13,40]. Кверцетин может снижать воспалительную реакцию, окислительный стресс и нарушения липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [41]. В ряде исследований было показано, что кверцетин может восстанавливать дисбаланс микробиоты кишечника и активировать Toll-подобный рецептор 4 (TLR-4), тем самым снижая воспалительную реакцию и уменьшая стеатоз печени, вызванный накоплением печеночных триглицеридов [42, 43]. Li et al. обнаружили, что кверцетин улучшает инсулинорезистентность и снижает накопление липидов в печени, подавляя экспрессию адипогенных генов SREBP1c и FAS в моделях клеток HepG2 со свободной жирной кислотой (СЖК) и инсулин-индуцированным NAFLD, что указывает на его потенциал в качестве средства для лечения NAFLD [44]. Кверцетин также снижает стеатоз печени за счет антиоксидантной и противовоспалительной активности, ингибирования клеточной пролиферации и апоптоза, подавления воспалительной реакции печени через ингибирование NF-κB и TLR, а также снижения окислительного стресса, опосредованного фосфатидилинозитол 3-киназой/ядерным фактором эритроидного 2-родственного фактора 2 (PI3k/Nrf2) [45]. Кверцетин значительно повышал экспрессию белка антиглутатионпероксидазы-4 (GPX4) и снижал экспрессию белков антициклооксигеназы-2 (COX2) и ацил-коэнзим А-синтазы длинноцепочечного семейства-4 (ACSL4), что позволяет предположить, что кверцетин подавляет провисание железа в гепатоцитах, как это было показано на мышах с NAFLD [46]. Кверцетин также улучшает митохондриальное дыхание и предотвращает вызванную ожирением печеночную дегенерацию липидов, активируя гемоксигеназу 1 (HO-1) через путь Nrf2 [47]. Благодаря своим противовоспалительным и антиоксидантным свойствам кверцетин снижает накопление жира. Он также контролирует микробиоту кишечника, что может остановить развитие NAFLD. Данные клинического исследования показали, что лук, богатый кверцетином, значительно уменьшает площадь висцерального жира у испытуемых и улучшает функцию печени [48]. Однако ограниченный прием, низкая биодоступность и нестабильность кверцетина ограничивают его применение при NAFLD, поэтому необходимы дальнейшие разработки.

Нарингенин получают главным образом из оболочки ядра плодов дерева педункула (Amacardi-um occidentale L.), семейство Lacertidae. Кроме того, нарингенин - флаваноид, содержащийся в апельсинах, винограде и других овощах и фруктах, обладающий противораковыми, противовоспалительными, антиоксидантными и другими фармакологическими свойствами [44,49]. Было показано, что нарингенин снижает уровень NAFLD у мышей, вызванный метионин-холиновой диетой, благодаря своим противовоспалительным свойствам: он подавляет экспрессию интерлейкина-1β (IL-1β) и снижает регуляцию пути NLRP3/NF-κB в KC и гепатоцитах, тем самым ослабляя воспалительный ответ в печени [50]. В одном из исследований было показано, что нарингенин может активировать AMPK, что приводит к увеличению поглощения глюкозы, снижению содержания АТФ и увеличению биогенеза митохондрий в миотрубочках адипоцитов 3T3-L1 и миогенных клетках C2C12. Через прямую или косвенную активацию AMPK-пути нарингенин может смягчать течение NAFLD, увеличивая энергозатраты и регулируя аутофагию [51]. Кроме того, нарингенин уменьшает накопление липидов в печени, значительно снижая уровень экспрессии мРНК моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP1/Ccl2) и интерлейкина-6 (IL-6/II-6), что приводит к уменьшению накопления липидов в печени и снижению метаболических нарушений, связанных с овариэктомией у самок мышей, включая NAFLD [52]. Нарингин способен снижать продукцию жирных кислот в плазме крови и экспрессию про-воспалительных медиаторов печени, включая TNF-α, IL-1β, индуцибельную синтазу оксида азота, матриксную металлопротеиназу (MMP-2,9) и др. Показано, что нарингин снижает уровень окисления белков и липидов и повышает антиоксидантную защиту [53]. Клинические исследования показали, что у больных NAFLD, получавших нарингенин , наблюдалось значительное снижение показателей общего холестерина/холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C), триглицеридов/HDL-C и холестерина липопротеинов низкой плотности/HDL-C [54]. Противовоспалительное действие нарингенина может уменьшить воспалительный процесс в печени, улучшить метаболическую функцию и подавить стеатоз печени с минимальными системными побочными эффектами. Учитывая многообещающие доклинические результаты, несомненно, стоит провести дальнейшие клинические исследования.

Силимарин - природное активное вещество, получаемое из высушенных плодов растения Silymarin, семейство Asteraceae, которое является антиоксидантом и противовоспалительным средством, а также регулирует клеточный метаболизм. Он используется для лечения различных заболеваний [55]. Силимарин используется для лечения NAFLD и других заболеваний, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума, путем снижения количества связанных со стрессом ER-белков, таких как глюкозорегулирующий белок 78 кДа (GRP78) и X-box-связывающий белок-1 (XBP-1) [56]. В модели неалкогольной жировой болезни печени у крыс, вызванной фруктозой, силимарин снижал такие показатели липидного индекса, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аспартатаминотрансфераза (ALT), супероксиддисмутаза/пероксидаза водорода (SOD/CAT) и реактивные вещества тиобарбитуровой кислоты (TBARS). Он также снижал уровень экспрессии белков ацетил-коэнзим А-карбоксилазы-1 (АСС-1) и синтазы жирных кислот (FAS), повышал уровень мРНК, подавлял активность печеночной цитрат-синтазы и липогенез, улучшал состояние дислипидемии, окислительного стресса и стеатоза [57,58]. В клиническом исследовании, посвященном изучению эффективности силимарина у больных NAFLD, индекс соотношения аспартатаминотрансферазы и тромбоцитов значительно снизился. Эти данные свидетельствуют о том, что силимарин может быть использован для лечения NAFLD путем уменьшения фиброза печени, а также о её безопасности и переносимости [59]. Клиническое исследование показало, что силимарин в сочетании с витамином С, витамином Е, коэнзимом Q10 и селенометионином может быть эффективным средством лечения NAFLD. В ходе исследования было отмечено значительное снижение уровня ALT и AST, являющихся маркерами функции печени, препарат хорошо переносился при приеме и значительно улучшал функцию аномальной печени у пациентов с NAFLD [60]. Силимарин обладает антиоксидантными свойствами и способен эффективно удалять реактивные формы кислорода и предотвращать перекисное окисление липидов. Кроме того, он считается безопасным и малотоксичным препаратом. Несмотря на многообещающие свойства, силимарин не так часто используется в клинических условиях, и для подтверждения его потенциальных преимуществ необходимы дальнейшие исследования на пациентах.

Рутин - это разновидность флавонола, содержащаяся во многих растениях, в том числе в маракуйе, чае, яблоках. Он также является важным питательным веществом, содержащимся в продуктах питания. В основном рутин добывают из acacia rice [61]. Рутин играет важнейшую роль в регуляции липидного обмена и защите клеток от окислительного повреждения. Пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор альфа (PPAR-α) является ключевым регулятором липогенеза. Ингибирование синтеза свободных жирных кислот через PPAR-α и его нижележащие мишени может привести к лечению NAFLD [62]. Было показано, что рутин может оказывать вспомогательное действие при лечении NAFLD [63,64]. Однако для подтверждения терапевтических свойств рутина в клинических условиях и определения наиболее эффективного способа его перорального применения необходимы дополнительные исследования.

Каемпферол - низкомолекулярный флавоноид, содержащийся в некоторых пищевых растениях, в том числе в фасоли, капусте, клубнике и винограде. В основном его получают из корневища растения семейства имбирных, Kaempferia. Каэмпферол обладает многочисленными фармакологическими свойствами, в том числе антиоксидантными, противовоспалительными и антибактериальными [65]. Было обнаружено, что каэмпферол снижает экспрессию ряда белков, участвующих в метаболизме и синтезе липидов, таких как SREBP1, FAS, SOD-1, а также двух белков, связанных с адипогенезом, PPAR и C/EBPβ. Исследование также показало, что каэмпферол эффективно снижает накопление липидов и окислительный стресс, вызванный олеиновой кислотой, в клетках HepG2, что приводит к значительному улучшению течения NAFLD [66]. В предыдущем исследовании с помощью транскриптомного и метаболомного подходов изучалось терапевтическое действие каэмпферола на мышей с NASH, вызванной диетой с высоким содержанием жиров. Результаты показали, что каэмпферол значительно снижает уровень ALT, холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и общего холестерина (ОХ) в сыворотке крови. Этот механизм играет потенциальную терапевтическую роль в отношении 277 генов, включая Cyp2b9, Cyp4a12b, Mup17, Mup7 и Mup16 [67]. При определенных условиях каэмпферол может оказывать неблагоприятное действие. Имеются данные о том, что при реакции с железом каэмпферол снижает пероральную доступность [68]. Для получения более полного представления о дозовых эффектах каэмпферола и оценки его потенциала как нового лекарственного средства необходимы дальнейшие клинические испытания и исследования in vivo (табл. 1).

Антоцианы, представляющие собой важную ветвь флавоноидов, широко распространены в цветах, плодах, семенах и листьях растений. В настоящее время основным источником антоцианов являются семена винограда. Благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и антимутагенным свойствам антоцианы играют важную роль в профилактике и лечении многих хронических заболеваний [69]. Исследования показали, что антоцианы могут снижать активность глицерол-3-фосфат-ацилтрансферазы 1 (GPAT1), препятствуя перемещению mtGTAP1 из эндоплазматического ретикулума во внешнюю митохондриальную мембрану. Они также могут усиливать фосфорилирование протеинкиназы С и её транслокацию через мембраны. Кроме того, исследования in vivo показали, что антоцианы значительно улучшают течение диабета и жировой болезни печени, вызванных высоким содержанием глюкозы, за счет снижения активности печеночного mtGTAP1 [70]. Клинические эксперименты показали, что активация NLRP3 inflammasome сильно повышена у больных NAFLD, а антоцианы могут значительно снижать уровень таких компонентов NLRP3 inflammasome, как каспаза-1, IL-1β и IL-18, что создает основу для разработки противовоспалительной терапии NAFLD [71].

Таблица 1. Механизмы действия флавоноидов в лечении NAFLD.

Алкалоиды - это обычно бесцветные, горькие на вкус оксиды азота, которые встречаются в растительном мире, особенно в семенах [72]. Благодаря широкому спектру фармакологических свойств, включая анальгетическое, противовоспалительное, противоопухолевое, антиоксидантное и антибактериальное действие, алкалоиды являются ценным источником для разработки лекарственных препаратов [73]. Алкалоиды улучшают течение NAFLD в основном за счет своего противовоспалительного и антиоксидантного действия, а также подавления стеатоза печени.

Берберин - изохинолиновый алкалоид, который добывают из Phellodendron и других растений семейства Berberis. Он обладает разнообразными фармакологическими эффектами на различные органы, включая противоинфекционные, противовоспалительные и противоопухолевые свойства [74]. Несомненно, что воспаление играет ключевую роль в развитии NAFLD. Берберин может подавлять экспрессию про-воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-1β и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), благодаря своему противовоспалительному действию. Было показано, что берберин может эффективно лечить NAFLD, вызванную пальмитиновой кислотой и липополисахаридами, путем ингибирования активации стресса эндоплазматического ретикулума и экспрессии про-воспалительных факторов в гепатоцитах [75]. Снижение экспрессии стеарил-коэнзим А десатуразы (SCD1) приводит к уменьшению накопления липидов в перекормленных клетках печени. Установлено, что берберин индуцирует фосфорилирование AMPK, увеличивает фосфорилирование SREBP1c, ингибирует ядерную транслокацию SREBP1c, уменьшает связывание SREBP1c и SRE-мотива с промотором SCD-1 и снижает экспрессию SCD-1. Этот процесс снижает накопление липидов за счет ингибирования пути AMPK-SREBP1c-SCD-1 [76]. Установлено, что берберин эффективен в лечении NAFLD за счет улучшения метаболизма глюколипидов. В исследовании, проведенном на модели NAFLD, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, было отмечено, что берберин снижает уровень глюкозы, глюконеогенез и адипогенез. Механизм действия заключается в ингибировании выработки сахара, регуляции жирового обмена и значительном снижении выработки жира в печени [77]. Исследования показали, что берберин может эффективно лечить NAFLD за счет снижения экспрессии мРНК хемокиноподобного рецептора 1 (CMKLR1) и CC-хемокинового рецептора-2 (CCR2). Это достигается за счет снижения уровня хемерина, его рецептора и восстановления соотношения регуляторных Т-клеток и хелперных Т-клеток (Treg/Th17) [78]. Берберин также может подавлять экспрессию гомологичного белка C/EBP (CHOP), глюкозорегулируемого белка 78 (Grp78), активирующего транскрипционный фактор 6 (ATF6) и других белков за счет снятия стресса эндоплазматического ретикулума в гепатоцитах и регуляции микробов кишечника, тем самым контролируя нарушение метаболизма в печени, вызванное ее повреждением [79]. Кроме того, берберин красный, являющийся основным метаболитом берберина, также полезен при лечении NAFLD. Берберин красный способен снижать уровень жировой триглицерид-липазы (ATGL), глюкозо-киназы (GK) и PPAR-α, карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 (CPT-1), ACC1, FAS и антигена дифференцировки лейкоцитов 36 (CD36), которые являются факторами, способствующими накоплению липидов [80]. Соединение берберин оказывает защитное действие на крыс с HFD-индуцированной жировой болезнью печени. Согласно этой модели, берберин может значительно снижать уровень эндотоксина и TNF-α в сыворотке крови и регулировать дисбаланс кишечной микрофлоры. Вмешательство берберина значительно снижало уровень кишечной палочки и Przewalski Lou Gehrig [81]. Эксперименты in vivo показали, что берберин способен подавлять жировую деформацию печени и значительно снижать уровень TG, ALT, AST и других маркеров печени. Механизм заключается в том, что берберин устраняет аномальную экспрессию микросомного белка-переносчика триглицеридов (MTTP) и рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) [82]. Согласно результатам предыдущих исследований, берберин ингибирует накопление липидов, активируя путь сиртуина 1-Forkhead box O1-транскрипционного фактора sterol regulatory element binding protein 2 (SIRT1-FoxO1-SREBP2) и ослабляя жировое перерождение клеток HepG2, вызванное свободными жирными кислотами (FFAs) [83]. Кроме того, берберин способен снижать экспрессию uncoupling protein-2 (UCP2) и мРНК UCP2 в ткани печени, ослаблять стеатоз гепатоцитов, а также ослаблять нарушения липидного обмена [84]. По данным клинических исследований, берберин действует преимущественно через пероральное всасывание, метаболизм в печени и выведение с мочой [85]. Однако большинство данных о применении берберина для лечения NAFLD получено в до-клинических исследованиях, что подчеркивает необходимость проведения в будущем дополнительных клинических испытаний для обеспечения безопасности и переносимости берберина.

Бетаин, известный также как триметилглицин, является безопасным и стабильным природным химическим веществом, получаемым в основном из патоки сахарной свеклы. С помощью его противовоспалительного действия можно эффективно лечить как не-алкогольную, так и алкогольную жировую болезнь печени [86]. Бетаин может успешно улучшать течение NAFLD, индуцированного фруктозой у мышей. Механизм действия основан на том, что бетаин может повышать экспрессию печеночных Х-рецепторов альфа (LXRα) и PPAR-α и снижать стресс эндоплазматического ретикулума, подавляя печеночный адипогенез и опосредованное активацией воспалительных пузырьков NF-κB/NLRP3 воспаление за счет своего противовоспалительного действия [87]. Считается, что аномальное метилирование ДНК способствует аномальной экспрессии генов печени, играя определенную роль в патогенезе NAFLD. Было показано, что бетаин снижает экспрессию мРНК FAS и оксидазы жирного ацила (ACOX), повышает экспрессию мРНК PPAR и микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTTP), а также значительно восстанавливает уровень метилирования. Хотя многочисленные эксперименты на животных продемонстрировали эффективность бетаина в лечении NAFLD, клинические испытания были омрачены многочисленными ошибками [86]. Исследования показали, что бетаин снижает синтез активного кислорода и азота в печени за счет увеличения содержания глутатиона и активности антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза, в мышиной модели NAFLD, индуцированной метионин-холинодефицитной диетой (МХД). Механизм заключается в снижении печеночной экспрессии провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6 и проапоптотического медиатора Bax, а также в снижении уровня интерлейкина-10 (IL-10) и антиапоптотического Bcl-2, что также связано с усилением цитопротекторной передачи сигналов Akt/mTOR и аутофагии [88]. Таким образом, будущие исследования должны быть направлены на проведение испытаний на животных и клинических испытаний, чтобы исключить различные источники экспериментальных ошибок и обеспечить терапевтическую эффективность бетаина.

Конофиллин - vinca алкалоид с молекулярной массой 794, представляющий собой димер индольного алкалоида аспидоспермального типа [89]. Он обладает различными биологическими свойствами, в частности противоопухолевым, противовоспалительным и антибактериальным [90,91]. Метионин-холин-дефицитная диета (МХД) может вызывать не только стеатогепатит, но и деградацию адипоткани [92,93]. Исследования показали, что конофиллин может улучшать течение диабета 2-го типа и подавлять химически индуцированный цирроз печени, тем самым эффективно улучшая течение NAFLD [90]. Механизм его действия при лечении NAFLD также связывают со снижением уровня мРНК PPARα, пероксида в печени [94]. С другой стороны, конофиллин менее эффективен в отношении ингибирования фиброза печени, поскольку конофиллин не может участвовать в фибринолитическом процессе [95].

Оксиматрин - хинолизидиновый алкалоид, выделенный из горького женьшеня и обладающий разнообразными фармакологическими эффектами, включая противовоспалительные, противовирусные и антиоксидантные свойства [32]. При исследовании проводимости оксиматрин значительно уменьшал стеатоз, снижал экспрессию FASN и SCD1, а также увеличивал экспрессию SIRT1 и фосфорилирование AMPK [96]. Кроме того, оксиматрин снижал ферментативную активность FAS и повышал ферментативную активность CPT1A у мышей с NAFLD, индуцированной высоким содержанием глюкозы, подавляя синтез печеночных липидов [97]. В клинических исследованиях оксиматрин показал значительный эффект при внутривенном введении в дозах 1000-1500 мг/сут [98]. В связи с этим в последние годы оксиматрин рассматривается в качестве потенциального средства лечения NAFLD.

Алкалоиды Ramulus Mori (Sangzhi) (SZ-A) представляют собой группу полигидроксиалкалоидных активных компонентов, выделенных из традиционной китайской медицины. Было показано, что они обладают хорошим гипогликемическим действием, а также способствуют уменьшению ожирения и не-алкогольной жировой болезни печени, вызванных диетой с высоким содержанием жиров, а также улучшают метаболизм жировой ткани и воспаление, связанные с ожирением. Исследования показали, что SZ-A может регулировать микробиоту кишечника мышей с ожирением и изменять состав метаболитов. Кроме того, SZ-A обогащает количество бокаловидных клеток, уменьшает воспалительное повреждение толстой кишки и провоспалительную инфильтрацию макрофагами, индуцированную высоко-жировой диетой у мышей с ожирением, и в некоторой степени уменьшает симптомы NAFLD [99] (табл. 2).

Таблица 2. Механизмы действия алкалоидов в лечении NAFLD.

Фенольные соединения - это естественные активные биомолекулы, встречающиеся преимущественно в растениях и обладающие широким спектром биологической активности, включая антиоксидантное, противовоспалительное и антипролиферативное действие [100]. Лечение NAFLD фенольными соединениями в основном заключается в ингибировании жировой деформации печени и антиоксидантном действии.

Куркумин - полифенольное соединение куркумы, обладающее многими фармакологическими эффектами, в том числе антиоксидантным, противовоспалительным, антипролиферативным и антиангиогенным [101]. Исследования показали, что куркумин способен защищать от развития неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), вызванной высоким содержанием жира и фруктозы у мышей. Механизм действия основан на том, что куркумин изменяет экспрессию цитохрома P4503A (CYP3A) и цитохрома P4507A (CYP7A) за счет регуляции пути LXR, а также снижает экспрессию CD36, SREBP1c и малого гетеродимерного партнера (SHP) за счет регуляции путей FAS и Nrf2, тем самым уменьшая стеатоз печени [102]. По данным исследования in vitro, куркумин снижает накопление жира в печени за счет предотвращения распределения цитрата по пути AMPK, который контролирует дисрегуляцию экспрессии SLC13A5/ACLY. Это препятствует транспорту и метаболизму цитрата [103]. Кроме того, было показано, что куркумин предотвращает стеатоз печени, способствуя фосфорилированию печеночного активатора транскрипции 3 (STAT3) и подавляя экспрессию SREBP1c и супрессора передачи сигналов цитокина 3 (SOCS-3). Это способствует регуляции липидного обмена и снижению накопления жира в печени [104]. Было показано, что куркумин улучшает дисфункцию кишечного барьера у мышей с NAFLD, повышая экспрессию белка плотных соединений - small band occludin 1, снижает экспрессию фактора миелоидной дифференцировки 88 (MyD88), ингибирует ядерную транслокацию p65 и ДНК-связывающую активность NF-κB в печени, что, в свою очередь, подавляет печеночный стеатоз [105]. Метилирование генов PPAR-α играет определенную роль в патофизиологии NAFLD. В предыдущем исследовании было показано, что куркумин значительно снижает уровень метилирования, усиливает экспрессию белка PPAR-α и значительно снижает накопление липидов у крыс с NAFLD [106]. Также было обнаружено, что куркумин повышает экспрессию фосфорилированной серин-треониновой протеинкиназы (pAKT) и белка P13K, защищает клетки LO2 от NAFLD, вызванного oleic acid (OA), улучшает поглощение глюкозы гепатоцитами, а также снижает уровень NO и ROS посредством передачи сигналов Nrf2 [107]. Судя по результатам I фазы клинических исследований, куркумин безопасен для человека и в высоких дозах (12 г/сут). Однако из-за плохой абсорбции и быстрого метаболизма его биодоступность низка [101]. Для того чтобы сделать его прорывным препаратом с улучшенной биодоступностью, в настоящее время ведутся исследования его биодоступности.

Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) является наиболее распространенным и мощным катехином в зеленом чае. Он обладает противоопухолевыми, антиоксидантными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [108]. В одном из исследований было установлено, что EGCG может облегчать течение NAFLD путем снижения апоптоза и стимулирования аутофагии через путь, связанный с реактивными видами кислорода и митоген-активированной протеинкиназой (ROS/MAPK) [109]. Фактор роста фибробластов-21 (FGF21) - метаболически активный гормон, участвующий в липидном обмене и связанный с патогенезом NAFLD. Повышая уровень Nrf2 при NAFLD, EGCG снижает накопление липидов, уменьшая окислительный стресс. Кроме того, EGCG увеличивает экспрессию FGFR/AMPK, снижая резистентность к FGF21, и тем самым уменьшает повреждение и дисфункцию гепатоцитов [2]. В ряде клинических исследований было показано, что EGCG эффективно снижает массу тела, окислительный стресс и маркеры повреждения печени, а также восстанавливает метаболизм липидов при зависимом от дозы приеме [110]. EGCG обладает более высоким профилем безопасности и менее токсичен. Однако оптимальная дозировка для лечения NAFLD пока неясна, и необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Ресвератрол - фенольное соединение из семейства стилбеновых фенолов со структурой C6-C2-C6, которое в изобилии содержится в таких растениях, как семена кассии, виноградные косточки и белый чай. В основном его получают из экстракта корневища Polygonum multiflorum. Ресвератрол обладает мощными антиоксидантными, противораковыми и противовоспалительными свойствами [111]. Во многих исследованиях показано, что ресвератрол активирует путь сиртуинов (STRT1) для лечения NAFLD. Основной механизм, с помощью которого ресвератрол уменьшает накопление жира, заключается в активации пути STRT1-FOXO1, который ингибирует ацетилирование SREBPE-1c, что приводит к уменьшению метаболических нарушений [112,113]. Кроме того, снижение уровня STRT1 в гепатоцитах может приводить к воспалению печени [114]. При стимуляции клеток 3T3-L1 TNF-α siRNA-опосредованная индукция SIRT1 увеличивает экспрессию мРНК цитокинов [115]. При этом повышенная экспрессия SIRT1 подавляет выработку про-воспалительных цитокинов, таких как NF-κB и TNF-α, предотвращая повреждение метаболизма печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров [116]. Исследования показали, что ресвератрол может снижать апоптоз клеток L02, вызванный ОА, митохондриальную дисфункцию и продукцию ROS. Он также может лечить NAFLD, снижая экспрессию каспазы-3 и р53 и повышая экспрессию B-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2), тем самым снижая печеночную липотоксичность [117]. Несколько клинических исследований показали, что ресвератрол может безопасно использоваться в качестве биологически активной добавки при допустимой суточной дозе 450 мг/сут. Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что прием 5000 мг ресвератрола в сутки не оказывает отрицательного воздействия [118]. Ресвератрол показал свою безопасность и переносимость, что делает его перспективным кандидатом для лечения NAFLD. Однако для подтверждения его эффективности необходимы дальнейшие крупномасштабные клинические исследования.

Кофейная кислота - важный фитонутриент, содержащийся в различных растениях, фруктах и овощах. Она обладает широким спектром функций, включая антиоксидантные, антибактериальные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства [119]. В ряде исследований была продемонстрирована эффективность лечения NAFLD с помощью кофейной кислоты. Было установлено, что она улучшает состояние больных NAFLD, регулируя дисбиоз кишечной микрофлоры, уменьшая LPS-опосредованное воспаление и подавляя экспрессию генов липидного обмена [120]. Показано, что кофейная кислота снижает накопление липидов и уровень адипогенных маркеров за счет уменьшения стресса ER и усиления аутофагических показателей. Эти механизмы связаны с повышением уровня TG, стрессом ER и инсулинорезистентностью [121]. В другом исследовании было обнаружено, что кофейная кислота значительно снижает продукцию TG и холестерина за счет повышения фосфорилирования нижележащего фермента-мишени ацетил-коэнзим А-карбоксилазы (АКК) через AMPK-путь и снижения экспрессии SREBP1, FAS, глицерол-3-фосфат-ацилтрансферазы (GPAT) и 3-гидрокси-3-метилглутамат-коэнзим А-редуктазы (HMGCR) [122]. Несмотря на потенциальные терапевтические преимущества, низкий уровень пероральной утилизации кофейной кислоты представляет собой серьезную проблему. Кофеиновая кислота присутствует в этерифицированных продуктах питания, где лишь небольшая ее часть всасывается в процессе приема. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для решения этой проблемы и повышения биодоступности кофейной кислоты для ее эффективного использования в лечении NAFLD и других сопутствующих заболеваний [123].

Гастродин - биологически активное вещество, выделяемое из корневища Gastrodia aspera. Он оказывает различное благоприятное воздействие на центральную нервную систему и может быть использован для лечения таких неврологических заболеваний, как эпилепсия, депрессия и тревожность [124]. В последнее время в ряде публикаций освещается применение гастродина для лечения жировой болезни печени. По данным исследования in vivo, было установлено, что гастродин значительно уменьшает фиброз печени за счет активации AMPKα Этот механизм предотвращает синтез липотоксических химических веществ, что впоследствии приводит к снижению выброса профибротических цитокинов и воспалительной реакции [125]. В другом исследовании in vivo также было показано, что гастродин может подавлять стеатоз печени путем активации AMPK и улучшения липидного обмена. Кроме того, он может улучшать окислительный стресс и воспалительный ответ печени за счет активации Nrf2-пути [126]. Благодаря длительной истории безопасного применения гастродин может стать в будущем новым препаратом для лечения NAFLD. Однако для установления его эффективности и безопасности необходимы дальнейшие клинические исследования (табл. 3).

Таблица 3. Механизмы действия фенольных соединений в лечении NAFLD.

Многие природные растения содержат сапонины, которые обладают противовоспалительным, антиоксидантным, гипохолестеринемическим и гепатопротекторным действием. Сапонины обладают рядом полезных свойств и могут быть использованы для лечения NAFLD [127]. Лечение NAFLD сапонинами осуществляется в первую очередь за счет их антиоксидантного действия на стресс.

Сапонины Panax Notoginseng Saponins (PNS) являются одними из основных активных компонентов, содержащихся в корне Panax notoginseng, который полезен для защиты сердечно-сосудистой системы, нейропротекции, защиты желудочно-кишечного тракта, печени и т.д. [128]. Активация печеночных stellate клеток и фиброза печени являются одними из механизмов, приводящих к развитию NAFLD [129]. Исследователи обнаружили, что PNS может подавлять активацию печеночных звездчатых клеток и блокировать NF-κB и MAPK-сигнализацию. Кроме того, PNS может снижать экспрессию PPAR-α, индуцированную четыреххлористым углеродом, и уровень экспрессии coll-a1 в ткани печени, тем самым уменьшая фиброз печени [130]. В другом исследовании было обнаружено, что PNS улучшает дисфункцию липидного обмена в гепатоцитах, вызванную воздействием жирных кислот, через Toll-like receptor 4 (TLR4) и AMPK-сигнализацию [131]. Клинические исследования показали, что прием PNS приводил к незначительным побочным эффектам, таким как подкожные кровотечения, фекальная окклюзия и кожная сыпь [132]. Однако для подтверждения его безопасности необходимы дальнейшие клинические испытания.

Сайкосапонин - основное действующее вещество Chai Hu. In vitro и in vivo он проявляет противовоспалительные, противоопухолевые, противовирусные и защитные свойства в печени [133]. Сайкосапонин способен значительно снижать количество липидов в жировой ткани. Механизм его действия заключается в том, что он является эффективным PPAR-α Активаторjv, способным активировать PPAR-α, стимулировать окисление жирных кислот (FA) и вызывать экспрессию якорного белка гена, индуцируемого инсулином (INSIG1/2), тем самым подавляя экспрессию SREBP1 и синтез FA [71]. В другом исследовании было обнаружено, что сайкосапонин может снижать экспрессию синтазы жирных кислот (FASN) и карбоксилазы ацетил-коэнзима А (ACACA) для уменьшения биосинтеза FA и индуцировать экспрессию карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 (CPT-1), ацил-коэнзим А-оксидазы 1 (ACOX1) для деградации FA, тем самым уменьшая накопление жира [134]. Bupleurum обладает гепатопротекторным действием, и в ряде исследований изучался потенциал его активного компонента - сайкосапонина - в лечении NAFLD. Кроме того, токсикологические исследования показали, что высокие дозы сайкосапонина могут вызывать нефротоксичность у человека [133]. Поэтому для определения его безопасной дозы необходимы дополнительные клинические исследования.

Натуральный фармацевтический ингредиент гинзенозид Rg1, получаемый из женьшеня, обладает такими фармакологическими эффектами, как антивозрастной, противовоспалительный и противоокислительный [135]. Недавние исследования показали, что гинзенозид Rg1 обладает выраженными антиоксидантными свойствами и может быть использован для лечения NAFLD путем минимизации повреждений печени, вызванных окислительным стрессом [136]. Биоинформационный анализ показал, что гинзенозид Rg1 может эффективно снижать накопление жира в печени, стимулировать синтез гликогена в печени, уменьшать повреждение печени, вызванное окислительным стрессом, и регулировать метаболизм клеток печени через рецептор ECM и путь PI3K-AKT, в эти процессы могут быть вовлечены такие ключевые белки, как EGFR и STRT1 [135]. Гинзенозид Rg1 может предотвращать увеличение фосфорилирования FOXO1 при NAFLD, повышать уровень антиоксидантных ферментов SOD и CAT, а также поддерживать активность FOXO1 в печени. Эти эффекты усиливают антиоксидантную способность гинзенозида Rg1, способствуют метаболическому гомеостазу и защищают печень от связанных со старением заболеваний печени, таких как NAFLD [137]. Помимо антиоксидантных свойств, гинзенозид Rg1 повышает экспрессию PPAR-α, что улучшает метаболизм FFA и TG и снижает стресс ER. Основными белками в этом процессе являются цистеинсодержащая аспартат-специфическая протеаза 12 (Caspase-12) и GRP78. Кроме того, гинзенозид Rg1 снижает выработку таких воспалительных цитокинов, как интерлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-18 (IL-18), тем самым облегчая течение NAFLD за счет своей противовоспалительной функции [138]. В ряде исследований было показано, что противовоспалительная активность гинзенозида Rg1 может также предотвращать развитие NAFLD. Гинзенозид Rg1 улучшает морфологию гепатоцитов, снижает накопление липидов в печени, уменьшает воспалительную реакцию печени, снижает дегенерацию печени через AMPK-NF-κB путь, тем самым уменьшая повреждение печени. Гинзенозид Rg1 также снижает высвобождение таких цитокинов, как IL-1, IL-6, IL-18 и TNF-α [139,140]. Однако следует отметить, что гинзенозид Rg1 имеет ограниченную пероральную биодоступность, поскольку слизистая оболочка кишечника обладает низкой проницаемостью [141]. Поэтому для дальнейшей проверки его эффективности необходимо проведение большого числа клинических исследований.

Диосгенин - это стероидный сапонин, широко распространенный в природе. Он обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, что делает его полезным для лечения различных заболеваний. Кроме того, он может играть ключевую терапевтическую роль в лечении жировых заболеваний печени, выступая в качестве ключевого регулятора липидного обмена [142]. Исследования показали, что диосгенин может ингибировать накопление жирных кислот и триглицеридов в печени путем подавления генов SREBP-1c и FASN, тем самым улучшая гистопатологические жировые изменения [143]. Исследования in vitro также показали, что диосгенин может значительно ослаблять стеатоз, вызванный пальмитиновой кислотой, в клетках LO2 за счет активации пути AMPK/ACC/CPT-1A и ингибирования пути SREBP-1c/FAS [144]. Однако для определения безопасности и эффективности применения диосгенина для лечения NAFLD требуется проведение большого числа клинических исследований (табл. 4).

Таблица 4. Механизмы действия сапонинов в лечении NAFLD.

Растительные полисахариды - это активные компоненты, обеспечивающие жизнедеятельность живых организмов. Они состоят из множества одинаковых или разных моносахаридов, соединенных между собой α или β гликозидными связями. Эти соединения широко распространены в природных растениях, включая крахмал, целлюлозу, полисахарид и пектин [145]. Растительные полисахариды обладают биологической активностью, включая иммунную регуляцию, противоопухолевые, гипогликемические и печеночно-защитные свойства.

Полисахариды барбарума являются одним из основных компонентов барбарума и, будучи гетерополисахаридами, обладают эффектом снижения уровня сахара и липидов в крови [146]. Было установлено, что полисахариды Lycium barbarum эффективны в лечении NAFLD за счет уменьшения воспаления и стеатоза в печени. Исследования показали, что SIRT1 играет важную роль в регуляции липидного обмена в клетках печени. Полисахариды Lycium barbarum могут способствовать фосфорилированию AMPK через SIRT1-зависимую сигнализацию, активируя при этом путь STRT1/AMPK для снижения экспрессии FAS, тем самым достигая цели ингибирования стеатоза печени [147]. Исследование in vivo показало, что полисахариды lycium barbarum могут снижать активность NF-κB, облегчая воспаление и повреждение печени [148]. Кроме того, клинические исследования показали, что полисахариды лициума барбарума могут регулировать микробиоту кишечника человека, улучшая течение NAFLD, что создает перспективную основу для лечения NAFLD полисахаридами Lycium barbarum в будущем [134].

Полисахариды Schisandra chinensis являются основным действующим веществом Schisandra chinensis. В клинической практике Schisandra chinensis в основном используется для защиты печени, оказывая очевидный терапевтический эффект. Schisandra chinensis может улучшать течение NAFLD за счет снижения накопления липидов. В некоторых исследованиях было показано, что полисахариды Schisandra chinensis могут снижать экспрессию FAS, SREBP-1c и LXRα у мышей с t NAFLD, индуцированной HFD, уменьшать уровень ТХ и TG в организме, облегчать стеатоз и некроз клеток печени [149]. Кроме того, некоторые исследования показали, что полисахариды Schisandra chinensis также обладают определенным защитным действием против повреждения печени. Снижая экспрессию Nrf2 и HO-1, они могут значительно уменьшить иммунное повреждение печени [150]. Анализ метаболического обогащения показал, что терапевтические пути полисахарида Schisandra chinensis при NAFLD в основном включают метаболизм аскорбиновой и уроновой кислот, взаимные превращения пентозы и глюкуроновой кислоты, метаболизм никотиновой кислоты и никотинамида, цикл лимонной кислоты, метаболизм масляной кислоты и метаболизм инозитолфосфата [151]. Исследования полисахарида Schisandra chinensis должны быть углублены для поиска оптимального метода экстракции, улучшения анализа химической структуры и углубления понимания механизма его действия при лечении NAFLD. Кроме того, крайне важно увеличить число клинических исследований, подтверждающих его эффективность.

3 Полисахариды астрагала - ключевой активный компонент, выделенный из Astragalus membranaceus. Они обладают хорошим регуляторным действием на липиды и сахар крови, а также антиоксидантным и антифиброзным эффектами [152]. В предыдущем исследовании было показано, что полисахариды астрагала могут улучшать течение NAFLD путем регуляции микробиоты кишечника, повышать экспрессию AMPK и PPAR, тем самым снижая накопление липидов. Это также связано со снижением экспрессии SREBP-1 [153]. Полисахарид астрагала также оказывает регулирующее действие на метаболические нарушения. Исследования показали, что с помощью метагеномного секвенирования и метабономического анализа полисахарид астрагала изменяет пути метаболизма глутатиона и пуринового обмена, а также улучшает симптомы метаболических расстройств за счет регуляции кишечной микробиоты [154]. Однако из-за низкой пероральной доступности полисахаридов астрагала для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие клинические исследования (табл. 5).

Table 5. Mechanisms of plant polysaccharides in the treatment of NAFLD.

Paeoniflorin - монотерпеновый глюкозидный компонент, обладающий гепатопротекторными, антиоксидантными и другими фармакологическими свойствами, которые играют важную роль в лечении NAFLD. Механизм его гепатопротекции включает активацию AMPK-пути, который подавляет стеатоз печени, стимулирует окисление и глюконеогенез. Кроме того, паэонифлорин регулирует липидный обмен, улучшает индуцированный фруктозой печеночный стеатоз и инсулинорезистентность, что в дальнейшем препятствует развитию стеатоза [155,156]. Фармакокинетические исследования показали, что паэонифлорин плохо усваивается организмом при пероральном введении: после перорального введения крысам всасывается лишь около 3-4% препарата [157]. Поэтому для разработки терапевтического применения паэонифлорина необходимы дальнейшие исследования.

Andrographolide - растительное соединение, обладающее противовоспалительной активностью и улучшающее течение NAFLD за счет ингибирования пути NF-κB. Было показано, что андрографолид снижает экспрессию белка IL-1α за счет ингибирования пути NF-κB, тем самым уменьшая воспалительную реакцию печени и ее фиброз [158]. Кроме того, в эксперименте in vitro андрографолид оказался пригодным для лечения NAFLD, предотвращая стеатоз за счет снижения поглощения жирных кислот в клетках LO2, обработанных олеиновой кислотой, и снижения экспрессии белка транспорта жирных кислот (FATP2) [159].

Ursolic acid - вторичный растительный метаболит, содержащийся в кожуре, стеблях и листьях фруктов и обладающий противораковыми и защитными свойствами для печени [160]. В экспериментах in vivo на крысах было обнаружено, что урсоловая кислота способна устранять стеатоз печени на фоне высокожировой диеты за счет повышения уровня ключевых белков, участвующих в липидном обмене, через PPAR-α Печеночный Х-рецептор альфа (LXRα) - многофункциональный ядерный рецептор, регулирующий гомеостаз липидов. Исследования показали, что урсоловая кислота снижает инициацию и активность LXR-элемента ответа и гена SREBP1c, что уменьшает стеатоз печени и улучшает течение NAFLD [90]. Однако в исследованиях также сообщалось, что урсоловая кислота может вызывать переносимую токсичность и такие побочные эффекты, как тошнота и диарея. Поэтому для полного понимания эффективности и побочных эффектов урсоловой кислоты в качестве средства лечения NAFLD необходимы дальнейшие исследования, включая II фазу клинических испытаний [160].

Остхол, также известный как osthol, является производным кумарина, который присутствует в некоторых лекарственных растениях, таких как Cnidium monnieri и Angelica pubescens. Он обладает противовоспалительной, противоопухолевой, антибактериальной и другой биологической активностью [162]. В ряде исследований было показано, что остхол может лечить NAFLD путем повышения активности PPAR-α и снижения активности таких белков печени, как NF-κB, SREBP1c и FAS, что в конечном итоге уменьшает стеатоз и воспаление печени [144,163]. Однако для подтверждения терапевтической эффективности остролодочника в отношении NAFLD необходимы дополнительные клинические данные, поскольку число клинических исследований ограничено.

Ликопин, наиболее распространенный каротиноид в томатах, содержит 11 сопряженных двойных связей, что делает его мощным антиоксидантом [164]. CYP2E1 - один из микросомальных цитохромов, продуцирующих ROS, а ликопин, как было показано, минимизирует жировую инфильтрацию в печени. Механизм основан на том, что ликопин может снижать генерацию ROS за счет снижения экспрессии белков CYP2E1 и TNF-α [165]. Также было обнаружено, что ликопин оказывает защитное действие на NAFLD у мышей, вызванную HFD. Ликопин дозозависимо уменьшал воспаление и фиброз печени, снижая уровень экспрессии мРНК LPS, интерферона-гамма (IFN-γ), TNF-α-индуцированных маркеров макрофагов M1 и трансформирующим фактором роста β1 (TGF-β1)-индуцированной фиброгенности в стеллатных клетках, что может быть связано с его антиоксидантными свойствами [166]. В предыдущем исследовании было обнаружено, что ликопин ингибирует стеариновую кислоту (SA) путем снижения регуляции белка, связывающего жирные кислоты 7 (FABP7), через нормализацию уровня miR-21 [167]. Ликопин может также предотвращать повреждение клеток печени. Активируя в гепатоцитах путь Nrf2-HO-1, ликопин способствует переносу Nrf2 из цитоплазмы в ядро, что в конечном итоге обеспечивает защиту клеток печени [168]. Ликопин снижает экспрессию α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в легких, экспрессию NF-κB и CYP2E1 в печени в модели NAFLD у хорьков, вызванной табачным канцерогеном, что приводит к улучшению повреждения гепатоцитов [169]. Кроме того, совместный прием с препаратами кальция значительно снижает биодоступность ликопина на 84% [170]. В последние годы ликопин стал рассматриваться как потенциально эффективный препарат для лечения NAFLD, хотя для оценки его побочных эффектов и фармакокинетического профиля необходимы дальнейшие клинические исследования (табл. 6).

Таблица 6. Механизмы действия других соединений в лечении NAFLD.

Не- алкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) является распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире, и частота ее распространения растет с каждым годом. К сожалению, до сих пор не существует лекарственного средства, способного остановить прогрессирование заболевания, а существующие препараты, обладающие терапевтическим действием, имеют свои ограничения. Несмотря на усилия научного сообщества, методы ранней диагностики ограничены из-за доброкачественного и обратимого характера заболевания, что препятствует успешному созданию методов лечения. Хотя диета и физические упражнения являются хорошо известными методами лечения NAFLD, их эффективность и применимость ограничены. Однако ряд природных веществ был широко изучен и доказано, что они оказывают благоприятное фармакологическое воздействие на NAFLD. В данной статье приведен обзор природных мономерных соединений, полученных из растений и показавших свою перспективность в лечении NAFLD. Хотя механизм действия некоторых из этих соединений уже изучен, их клиническое применение ограничено из-за отсутствия клинических испытаний. Такие соединения, как naringenin, silymarin, anthocyanin, betaine, and serpentine, не подвергались клиническим исследованиям, но могут обладать потенциалом для лечения NAFLD и требуют дальнейших исследований для подтверждения их эффективности. Различные природные соединения, включая rutin, kaempferol, lycopene, quercetin, caffeic acid, curcumin, ginsenoside Rg1, and paeoniflorin, имеют низкую пероральную биодоступность. Несмотря на то, что эти соединения показали перспективность в лечении не-алкогольной жировой болезни печени (NAFLD), необходимы дополнительные исследования, чтобы понять способ их применения и специфические эффекты. Вещества berberine, catechin, panaxoside, chai hu saponin, and ursolic acid были связаны с такими побочными эффектами, как рвота и диарея после приема, поэтому необходимо дальнейшее изучение их безопасности, устойчивости и дозировки. Низкая пероральная доступность компонентов природных соединений и отсутствие клинических испытаний являются факторами, препятствующими созданию эффективных препаратов и требующими дальнейших доказательств со стороны специализированных исследователей.

NAFLD согласуется с теорией "множественных ударов" и вызывается множеством факторов (липотоксичность, окислительный стресс, воспаление, дисбиоз кишечной флоры). Однако нет убедительных доказательств того, что эти соединения экспрессируются через один белковый путь или что несколько белковых путей экспрессируются скоординированно для оказания терапевтического эффекта. Некоторые природные соединения могут оказывать модулирующее действие на несколько путей или мишеней. В этой области исследований природных химических веществ, которая становится все более популярной, необходимы глубокие исследования с использованием различных методов, включая метаболомику, транскриптомику, протеомику и макрогенетическое секвенирование.

Хотя диета и физические упражнения обычно являются первыми шагами в лечении NAFLD, может потребоваться и фармакологическое лечение. В данной работе рассматриваются механизмы и роль природных соединений в профилактике и лечении NAFLD, что дает ценную информацию для разработки новых лекарственных препаратов. Показано, что эти соединения уменьшают окислительный стресс, инсулинорезистентность и накопление липидов в печени, а также взаимодействуют с печеночным липидным метаболизмом и воспалением. Для улучшения лечения NAFLD следует рассмотреть возможность сочетания природных соединений с существующими препаратами. Для дальнейшего изучения этой возможности мы рекомендуем провести более крупные рандомизированные клинические исследования с более длительным сроком действия для определения роли этих соединений в лечении NAFLD.

В настоящем обзоре представлена обновленная информация о потенциальных преимуществах некоторых природных соединений в профилактике и лечении NAFLD с целью предоставления новых потенциальных ведущих терапевтических соединений и рекомендаций для разработки инновационных лекарственных препаратов и клинического лечения. Многие природные соединения показали свой потенциал в лечении NAFLD. Большинство современных исследований сосредоточено на соединениях, обладающих антиоксидантным действием и противовоспалительными свойствами, которые могут уменьшить симптомы NAFLD. В будущем, комбинируя природные соединения с существующими препаратами, возможно, удастся более эффективно защищать печень, используя антиоксидантные и противовоспалительные свойства природных соединений и одновременно подавляя стеатоз печени.