QU обладает вазодилатирующим действием в изолированных артериях крыс. Согласно лабораторным данным, полученным на моделях крыс с гипертонией, таких как крысы, питающиеся сахарозой, и чувствительные к соли крысы с ангиотензин-индуцированной гипертонией, он может уменьшать выраженность повышенного артериального давления. Эпидемиологические исследования на людях показали, что кверцетин обладает мощным кардиопротекторным действием. У потребителей, принимавших более 29 мг кверцетина, смертность на 68% ниже, чем у тех, кто принимал менее 10 мг. Кверцетин способен снижать артериальное давление, однако QU не снижает АД в предгипертонической и нормотензивной моделях [17]. QU прогрессирует в зависимости от снижения дозы АД . QU предотвращает вызванные окислительным стрессом патологические изменения в клетках сердца, почек и сосудов [18-20]. Он может приводить к снижению уровня таких факторов воспаления, как TNF-α, IL-1β и IL-17 [21]. Постоянное лечение кверцетином уменьшает количество сосудистых гладкомышечных клеток (VSMC), что напрямую ослабляет прогрессирование CVD. Кроме того, кверцетин снижал уровень NADPH-оксидазы, ROS, супероксидного аниона и свободных радикалов, это проявляет противовоспалительные и антигипертензивные свойства. При гипертонии наблюдается повышение уровня MMP-2, которая активируется в основном под действием стрессового окисления. Кверцетин способен снижать повышенный уровень активности ММП-2 в моделях крыс с гипертонией, что способствует улучшению ремоделирования сосудов [22]. По-видимому, низкие и умеренные дозы кверцетина не приводили к существенному снижению артериального давления, в то время как высокие дозы способны значимо снижать АД. QU выявил антигипертензивные свойства через модуляцию арахидоновой кислоты (AA) в почках. Основными метаболитами AA являются 20-HETE и EETs, которые регулируют артериальное давление [23]. QU является сильным поглотителем радикальных форм кислорода и азота. Кверцетин значительно повышает уровень CAT, SOD и GSH и снижает уровень MDA, AOPP и H2O2 в почках. Все эти биомаркеры свидетельствуют о том, что кверцетин обладает антиоксидантным действием. Уменьшение воспаления приводит к увеличению продукции NO. NO - эндогенный вазодилататор, способный расслаблять гладкую мускулатуру кровеносных сосудов [24]. QU значительно индуцирует PGI2 и повышает уровень COX2, тем самым снижая артериальное давление. ROS влияет на артериальное давление, снижая выработку NO. При тяжелом течении артериальной гипертензии она влияет в основном на последние стадии, а не на ранние. Кверцетин уничтожает ROS и тем самым способствует улучшению функций эндотелиальных клеток. Кверцетин дозозависимым образом подавляет функцию ACE. ACE - это металлопротеазный фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II. Qu в основном ингибирует ангиотензин II и разрушает брадикинин, что приводит к снижению артериального давления [25]. Основное антигипертензивное действие кверцетина связано с его ослаблением действия ренин-ангиотензин-альдостерона (RAAS) и сокращения VSMC. Вместе с тем кверцетин способен снижать повышенное артериальное давление при диабете, метаболических заболеваниях и на различных моделях крыс. Сообщалось, что QU выступает в качестве ингибитора Ca2+-каналов. Кроме того, кверцетин устраняет нарушения эндотелия, активируя Са2+-активированные К+-каналы, которые, в частности, вызывают гиперполяризацию клеток. За этот эффект отвечает увеличение синтеза NO при участии Са2+-активируемых К+-каналов, зависящее от гиперполяризации мембраны, индуцированной емкостным Са2+ [26, 27].

Эндотелиальные клетки выступают в качестве первой линии гемостаза при сердечно-сосудистых событиях. Старение эндотелия способствует развитию атеросклероза. Кверцетин оказывает положительное влияние на кровоток в сосудах, являясь сосудопротектором. Кроме того, кверцетин подавляет агрегацию липидов и снижает уровень LDL, TNF-a, IL-1B, IL-18 и IL-6 в сыворотке крови. Подавляющие ROS свойства кверцетина могут способствовать торможению образования атеросклеротических бляшек. Прием кверцетина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 8 недель эффективно устраняет липидные нарушения в интиме сосудов и способствует развитию атеросклероза. При старении эндотелиальных клеток SIRT1 играет ключевую роль в усилении клеточного старения и аутофагии. Кверцетин повышает уровень SIRT1 и одновременно снижает уровень растворимой молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM-1) и молекулы клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1), что ухудшает состояние атеросклероза [28]. Клинические исследования показали, что кверцетин снижает уровень общего холестерина, LDL-C и С-реактивного белка, но не выявили значимого влияния на уровень триглицеридов и HDL [29]. Он повышает антиоксидантную способность, снижая окисление LDL, связанное с атеросклерозом. Некоторые новые производные кверцетина обладают более выраженными антиатеросклеротическми свойствами по сравнению с кверцетином, например, кверцетин 7-О-сиаловая кислота, которая сочетается с кверцетином и N-ацетилнейраминовой кислотой [30]. В другом исследовании было показано, что NADPH-оксидаза играет решающую роль в формировании атеросклеротических поражений у животных. На основании этих данных было оценено и установлено, что кверцетин может регулировать функцию NADH-оксидазы. Гемоксигеназа-1 (HO-1) является антиоксидантным ферментом, подавляющим активность NADH-оксидазы. Кормление мышей кверцетином усиливает экспрессию HO-1 на этом пути, что предотвращает образование атеросклеротических бляшек [31]. Окисленный холестерин способствует экспрессии белка ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1). IL-6 ингибирует экспрессию ABCA1. Кроме того, кверцетин может регулировать уровень ABCA1. Таким образом, кверцетин ускоряет эффлюкс (утечку) холестерина и препятствует образованию пенистых клеток из макрофагов. Кверцетин повышает уровень LXRs как рецептора холестеринового обмена, способного организовывать липидный обмен. Аналогичную функцию выполняет PCSK9 - регулятор липидного обмена, который оперативно воздействует на стенки сосудов, а также PCSK9 регулирует уровень LDL-C и экспрессирует воспалительные цитокины у мышей с атеросклерозом. В предыдущем исследовании было показано, что кверцетин снижает экспрессию PCSK9 [32]. Между различными молекулярными путями антиатеросклеротического действия кверцетина был обнаружен новый сигнальный путь, связанный с подавлением воспаления. Сообщалось, что кверцетин в дозе 100 мг/кг в течение 16 недель подавляет воспалительную активность NLRP3 в макрофагах. Кроме того, QU подавляет экспрессию галектина-3 - соединения, способствующего образованию атеросклеротических бляшек [33]. Устранение атеросклероза с помощью QU объясняется регуляцией аутофагии. Макрофаги и Т-клетки - большинство клеток, участвующих в развитии атеросклероза. Соединение кверцетина с докозагексаеновой кислотой ингибирует экспрессию NF-KB, однако кверцетин способен подавлять транслокацию одиночных NF-KB, что делает его обоснованным кандидатом для профилактики атеросклероза [34].

Острый инфаркт миокарда (AMI) лежит в основе ишемической болезни сердца, которая приводит к закупорке коронарных артерий, подавлению и прерыванию кровоснабжения тканей сердца, что вызывает некроз миокарда. Новые исследования показали, что окислительный стресс является одним из важнейших факторов прогрессирования AMI. QU - флавоноидное соединение, обладающее привлекательными свойствами: оно сбрасывает ROS, снижает АД, защищает ткани сердца от ишемии, предотвращает ишемически-реперфузионное повреждение, модулирует иммунную систему, способствует развитию антиоксидантной активности. Сильные антиоксидантные свойства QU могут быть использованы для профилактики AMI. Он способен ингибировать продукцию TNF-α, IL-1β и других медиаторов в условиях AMI. QU регулирует внутриклеточные молекулярные пути, участвующие в развитии AMI [35]. В одном из исследований MI вызывали хроническим непредсказуемым стрессом (CUS) в течение 21 дня, а затем исследовали профилактический эффект QU на крысах. CUS вызывает нарушения в работе сердца, способствует развитию воспаления и окисления. QU подавлял все виды нарушений работы сердца, вызванных CUS. QU подавляет повышение сегмента ST при CUS у крыс. QU блокирует снижение уровня антиоксидантного фермента GPx, вызываемое CUS. QU ингибирует гибель мышечных клеток миокарда при MI, вызванном у крыс [36]. Предварительное введение QU перед ишемией защищает миокардиальную ткань сердца от воспаления и окисления. Хотя точно не известно, защищает ли посткондиционирование QU от реперфузии или нет, QU защищает от ишемии/реперфузии через сигнальный путь PI3K/Akt и таким образом ослабляет апоптоз. Посткондиционирование QU значительно уменьшило размер инфаркта и апоптоз клеток миокарда после инфаркта. QU улучшает функциональное восстановление. Он уменьшает повреждение миокарда, вызванное ишемией. QU повышает экспрессию Bcl-2 и снижает экспрессию Bax. Соотношение Bcl-2/Bax было увеличено. Причиной таких результатов может быть активация PI3K/Akt. QU может модулировать экспрессию Bcl-2 и Bax. Кроме того, он может ослаблять повреждение миокарда через активацию PI3K/Akt [37]. Прием QU (500 мг) ежедневно в течение 8 недель 88 пациентами после MI приводит к улучшению состояния факторов воспаления, повышению антиоксидантной способности и качества жизни. QU снижает уровень TNF-α в плазме крови. Кроме того, QU снижает уровень hs-CRP в сыворотке крови. Экспериментальные исследования показывают, что QU защищает от стресс-индуцированной тревоги через регуляцию серотонинергической и холинергической нейротрансмиссии. Наиболее серьезной проблемой в этих исследованиях является отсутствие возможности измерения метаболитов QU в моче и плазме крови, а второй проблемой - длительность исследования [38]. QU проявляет антиишемические свойства при хроническом введении. QU не только защищает сердце от повреждения при MI, но и устраняет повреждения, вызванные MI, которые заключаются в апоптозе, структурных изменениях и активации матриксной металлопротеиназы-2. Таким образом, QU или добавки к нему выступают в качестве кардиопротекторного средства против инфаркта миокарда [39].

CAD является одной из причин смертности в мире. Распространенность CAD со временем увеличивается, что приводит к развитию стабильной стенокардии и сердечной недостаточности в конечной стадии [40]. Воспаление является существенным фактором прогрессирования CAD. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов активирует иммунокомпетентные и эндотелиальные клетки. Активация IL-1β, TNFα и NF-κB вовлечена в развитие CAD. QU ассоциируется со снижением экспрессии генов NF-κB, сопровождающимся уменьшением IL-1β QU активирует белок сиртуин 1 (SIRT1) и предотвращает экспрессию генов воспаления. QU подавляет повреждение эндотелиальных клеток, опосредованное белком SIRT1. Кроме того, QU предотвращает повреждения, связанные с перекисным окислением липидов, и демонстрирует положительный эффект в заживлении CAD. Применение QU по 120 мг ежедневно в течение 2 месяцев у 85 пациентов с CAD свидетельствует о положительных свойствах препарата у пациентов [41]. Атеросклеротические бляшки являются основным фактором заболеваемости CAD. QU устраняет свободные радикалы в организме и снижает окисление липопротеинов низкой плотности. Двухмесячный курс лечения QU у 80 пациентов с гиперлипидемией защищает клетки от окислительных повреждений [42]. Назначение 250 my/day QU в течение 8 недель у 24 мужчин с CAD после percutaneous coronary intervention (PCI) приводит к улучшению показателей оксидативного стресса, артериального давления, функции желудочков и аэробной мощности. Однако депрессия волны p (PWD) не отличалась между группами QU и контроля [43]. QU в дозе 3 г в сутки per os в течение двух месяцев снижает дегенерацию эндотелиальных клеток и уровень фактора некроза у больных CAD. QU потенцирует эффективность статинов и рекомендуется в качестве перспективного ангиопротекторного средства [44].

Сердечная аритмия - одно из наиболее распространенных в мире сердечно-сосудистых заболеваний, которое может возникать самостоятельно или быть спровоцировано другими болезнями, а в тяжелых случаях может привести к летальному исходу [45]. Все большее число экспериментов in vitro и исследований in vivo на животных показывает, что QU значительно подавляет митохондриальный окислительный стресс, фиброз сердца, воспалительные реакции и апоптоз, регулирует аутофагические реакции, улучшает ишемию/реперфузионное повреждение кардиомиоцитов и регулирует микробиоту кишечника, тем самым ослабляя или предотвращая структурное и электрическое ремоделирование сердца [45, 46].

Кроме того, QU активирует митоКАТП-каналы, которые играют важную роль в здоровье сердца. mitoKATP-каналы - это разновидность калиевых каналов, которые регулируют деятельность клеток и защищают их от свободнорадикального повреждения. Таким образом, QU может оказывать антиаритмическое действие [46, 47]. Zhang et al. показали, что QU может противодействовать желудочковым аритмиям у крыс путем ингибирования входящего потока Na+, снижения активности быстро реагирующих клеток, таких как проводящая ткань предсердий и система Пуркинье атриовентрикулярного пучка, и удлинения рефрактерного периода [48]. Аналогичным образом, Wallace et al. доказали, что QU и его аналоги способны блокировать ATXII-индуцированные поздние натриевые токи в миоцитах желудочков крыс, улучшать кальциевый обмен и сократительную способность кардиомиоцитов, оказывая антиаритмическое действие [49]. Таким образом, QU может оказывать антиаритмическое и кардиопротекторное действие как ингибитор cardiac voltage-gated sodium channels (VGSCs) сердца [50].

Миокардит определяется как воспаление сердца. Он связан с некрозом и дегенерацией клеток сердца. Точного лекарства от миокардита не существует, но признано, что аутовоспаление играет важнейшую роль в его патогенезе. В индукции xperimental autoimmune myocarditis (EAM) участвуют высвобождающиеся цитокины из макрофагов и Т-клеток. Кроме того, QU модулирует генерацию оксида азота в активированных макрофагах. Лекарственное лечение (EAM представляет собой масштабную и важную клиническую проблему. Это связано с тем, что аутоиммунные системы играют решающую роль в его патологии. Сообщалось, что QU эффективен при аутоиммунных заболеваниях. Трехнедельное применение QU значительно ослабляет аутоиммунный миокардит. QU уменьшает выраженность воспаления за счет ингибирования провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-17, и повышения уровня IL-10 [51]. Экспрессия TNF-α у больных миокардитом повышена. Его активация приводит к стимуляции трансдуктора сигнала и активатора транскрипции 1 (STAT1), что вызывает повреждение клеток. QU ингибировал активацию STAT1, вызванную TNF-α Кроме того, TNF-α активирует MAPK-путь. QU предотвращает этот метаболизм [52]. Стресс эндоплазматического ретикулума (ER) недавно был определен как один из основных факторов сердечно-сосудистых заболеваний. ER приводит к дисфункции и нарушению работы сердца [53]. В условиях ER стресса клетки стимулируют образование развернутых белков. QU может модулировать ER-стресс и может стать новым терапевтическим средством в этом привлекательном направлении [54].

Как было предположено в одной из работ, кверцетин является защитным агентом при сердечно-сосудистых заболеваниях. В связи с обратной зависимостью приема флавонов и флавоноидов от смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было проведено несколько клинических исследований. В этих исследованиях изучалось влияние QU на физические и патологические состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях. QU применялся в виде очищенного агликона молекулы или в виде растительных экстрактов. Результаты клинических исследований позволили выявить перспективное кардиологическое средство, защищающее сердце от вредных воздействий. В табл. 1 представлены защитные эффекты QU при сердечно-сосудистых заболеваниях в клинических исследованиях [3].

Таблица 1 Клинические данные о действии QU при CVD.

В настоящее время высокие показатели смертности и заболеваемости делают сердечно-сосудистые заболевания одной из проблем, стоящих перед человечеством. Риск сердечно-сосудистых событий повышают многочисленные факторы, включая гипертонию, курение, ожирение и дислипидемию. Эти факторы способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз. Воспаление, окисление, апоптоз и дисфункции эндотелия являются важнейшими молекулярными механизмами, участвующими в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. QU - растительный сердечный пигмент из группы флавоноидов - полифенолов, содержащийся во многих растениях, фруктах и продуктах питания, таких как зеленый чай, яблоки и ягоды. Для выяснения механизма действия QU при сердечно-сосудистых заболеваниях были проведены различные исследования in vitro, in vivo и клинические испытания. Полученные результаты подтверждают благоприятное воздействие QU на CVD за счет снижения артериального давления, положительного влияния на функции эндотелия, противовоспалительных и антиоксидантных свойств, антиапоптотической активности, антиагрегационной функции тромбоцитов и контроля дислипидемии. По-видимому, QU может выступать в качестве благоприятного корректора в профилактике CVD. В данной работе мы обсуждаем многочисленные механизмы действия QU при различных видах сердечно-сосудистых заболеваний и рассматриваем его эффекты в клинических исследованиях. Это особенно важно для изучения возможных преимуществ добавок QU/QU для здоровья сердца [63].