Первое испытание на людях точной технологии редактирования генов, известной как редактирование оснований, показало многообещающие результаты для поддержания уровня холестерина в норме.

Этот метод включает в себя инъекцию препарата VERVE-101, который надолго деактивирует активный в печени ген PCSK9. Этот ген контролирует уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), или "плохого" холестерина, который является одним из основных факторов, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Биотехнологическая компания Verve Therapeutics (Бостон, штат Массачусетс), разработавшая этот препарат, сообщила, что однократная инъекция VERVE-101 снижает уровень ЛПНП в крови на 55% у участников испытаний, страдающих заболеванием, которое вызывает пожизненное повышение уровня ЛПНП.

Сверхточный инструмент CRISPR впервые участвует в клинических испытаниях в США "Это огромная научная веха, поскольку впервые удалось показать, что редактирование одной пары оснований ДНК с помощью технологии CRISPR у человека дало клинический эффект", - говорит Ritu Thamman, кардиолог из Питтсбургского университета (Пенсильвания). С клинической точки зрения, это может открыть новый способ лечения ишемической болезни сердца", при котором люди могут получать лечение "один раз и готово", а не принимать ежедневно таблетки.

Однако полученные результаты вызвали и критику. Два серьезных нежелательных явления в ходе исследования, включая летальный исход, вызвали опасения в отношении безопасности, а цена акций компании Verve после обнародования результатов упала почти на 40%.

Компания Verve представила промежуточные результаты исследования фазы Ib, проводившегося в Великобритании и Новой Зеландии, на встрече Американской ассоциации кардиологов в Филадельфии (штат Пенсильвания) 12 ноября. В следующем году компания продолжит исследование в США, получив в прошлом месяце разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на набор участников.

Редактирование оснований с помощью механизма CRISPR-Cas9 позволяет вносить очень точные правки в геном - химически изменять отдельные нуклеотидные основания, не нарушая двойные нити ДНК, как это делают другие методы редактирования генов. Этот метод был разработан группой под руководством химика-биолога David Liu в Гарвардском университете в Кембридже (штат Массачусетс) в 2018 году.

В прошлом году в ходе испытаний по лечению лейкемии редактирование оснований¹ проводилось в образцах вне организма и повторно вводилось людям, в то время как традиционное редактирование с помощью CRISPR-Cas9 в различных испытаниях проводилось внутри организма.

Новый сверхточный инструмент CRISPR может справиться с множеством генетических заболеваний

Исследование компании Verve - это первый случай применения метода редактирования оснований внутри человека. Постоянно отключая PCSK9, VERVE-101 воздействует на фермент, кодируемый этим геном. Этот фермент обычно побуждает рецепторы для холестерина ЛПНП, расположенные на поверхности клеток, перемещаться внутрь клетки. При уменьшении количества рецепторов, связывающихся с ЛПНП, его уровень в крови повышается. Когда же PCSK9 деактивируется, фермент утрачивает свою функцию, снижая уровень ЛПНП.

Лечение направлено на защиту от инфарктов и инсультов. "Если уровень холестерина ЛПНП в крови очень низкий на протяжении всей жизни, то получить инфаркт очень сложно", - говорит Sekar Kathiresan, соучредитель и генеральный директор компании Verve.

VERVE-101 состоит из двух молекул РНК - молекулы мРНК, редактирующей адениновые основания в ДНК, и молекулы "направляющей РНК", распознающей PCSK9, - упакованных в липидную наночастицу. После введения препарата клетки печени принимают эти наночастицы, и, оказавшись внутри клеток, они проникают в ядра. Затем редактор оснований вносит изменение одной буквы в последовательность гена PCSK9, меняя адениновое основание на гуаниновое. Это выключает ген и не позволяет клеткам печени вырабатывать белок PCSK9.

Компания Verve провела испытания препарата на десяти людях, страдающих опасным для жизни наследственным заболеванием - гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, при которой уровень ЛПНП повышается с рождения. Это заболевание, которым страдают более трех миллионов человек в США и Европе, может вызывать преждевременные инфаркты, иногда в детском возрасте. Кроме того, участники исследования имели прогрессирующую коронарную болезнь и принимали максимальные дозы липиды снижающих таблеток, таких как статины.

До приема VERVE-101 средний уровень ЛПНП у участников исследования составлял 193 миллиграмма на децилитр. Через 28 дней у участников, получавших высокую или низкую дозу VERVE-101, уровень PCSK9 снизился до 84%. Уровень холестерина ЛПНП снизился на 55%.

Это снижение значительно превышает результаты традиционного лечения. "Мы не видим этого со статинами - мы никогда не видим такой большой разницы", - говорит Thamman.

Снижение уровня ЛПНП на 55% сохранялось в течение 6 месяцев у участников, получавших более высокую дозу VERVE-101. В доклиническом исследовании с участием обезьян снижение уровня ЛПНП-холестерина сохранялось в течение 2,5 лет после однократного приема препарата.

"Мы узнали, что с помощью стратегии генного редактирования мы получаем стойкое снижение уровня ЛПНП. Такого еще не было", - заявил 12 ноября на пресс-брифинге Karol Watson, кардиолог из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, объявляя о полученных результатах.

Лечение имеет некоторые побочные эффекты: участники испытывали кратковременные гриппоподобные симптомы, включая лихорадку, головную боль и ломоту в теле, а также временное повышение уровня печеночных ферментов, которые пришли в норму через несколько дней.

Однако у двух из десяти участников произошли сердечно-сосудистые события: один умер от сердечного приступа через пять недель после приема VERVE-101, а у другого сердечный приступ случился через день. Независимая комиссия по безопасности пришла к выводу, что первое событие было ожидаемым у людей с таким прогрессирующим заболеванием сердца и не было связано с лечением. Участник, у которого произошел второй случай, не сообщил исследователям о боли в груди, которая началась до начала лечения. Комиссия рекомендовала продолжить участие в исследовании без внесения изменений в протокол приема препарата.

Некоторые аналитики объясняют резкое падение курса акций компании Verve опасениями по поводу безопасности и говорят, что потенциально рискованные генотерапии трудно продать при заболеваниях, для которых существуют традиционные методы лечения. По мнению некоторых исследователей, генотерапия должна быть приоритетной для тех заболеваний, для которых не существует методов лечения.

"Смысл редактирования при наличии жизнеспособных альтернатив будет непростым", - написал Michael Torres, биолог-онколог и соучредитель компании ReCode Therapeutics, занимающейся генотерапией в Менло-Парке (Калифорния), в своем сообщении на сайте X, ранее называвшемся Twitter.

"С научной точки зрения еще многое предстоит сделать для решения некоторых ключевых аспектов этой технологии", - говорит Luigi Naldini, генный терапевт из Университета Вита-Салюте Сан-Раффаэле в Милане (Италия). "Доставка с помощью наночастиц все еще находится на ранних стадиях с точки зрения переносимости".

По словам Luigi Naldini, существуют и другие неизвестные факторы, касающиеся долгосрочных последствий таких генетических изменений.

Подходы к редактированию генов сопряжены с риском внесения "нецелевых" изменений в другие участки генома. В исследованиях на обезьянах и мышах команда Verve не обнаружила "нецелевого" редактирования и не выявила признаков того, что изменения в гене PCSK9 становятся наследственными. В следующем году компания Verve планирует подобрать оптимальную терапевтическую дозу и в 2025 г. начать испытания второй фазы.

В соответствии с требованиями Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), компания должна наблюдать за участниками исследования в течение 14 лет. "Это исследование по редактированию генов - вы навсегда меняете геном. Безопасность будет иметь первостепенное значение, особенно потому, что в настоящее время существуют безопасные и эффективные стратегии снижения уровня липидов", - заявил Watson на пресс-брифинге.

Chiesa, R. et al. N. Engl. J. Med. 389, 899–910 (2023).