В прошлом лечение гемофилии A (HA) или B (HB) было направлено на замещение недостающих факторов свертывания крови для лечения и предотвращения кровотечений, сначала цельной кровью, затем свежезамороженной плазмой (FFP) или криопреципитатами, после чего переходили на концентраты, полученные из плазмы, что позволяло контролировать кровотечения на ранней стадии и проводить лечение в домашних условиях. Это значительно увеличило продолжительность жизни людей с гемофилией (PWH). Тем не менее, зHAрязнение clotting factor concentrates (CFCs) с использованием невирусной инактивированной объединенной плазмы привело к высокой заболеваемости и смертности среди людей с гемофилией, что вызвало необходимость в более безопасных процедурах.¹ В соответствии с этим были внедрены эффективные процедуры вирусной инактивации, а затем технология рекомбинантной ДНК,² что открыло путь для проведения профилактики.³ Между тем, факторы с увеличенным периодом полураспада позволили снизить частоту процедур для профилактики, что еще больше повысило качество жизни пациентов. В последнее десятилетие также были разработаны нефакторные препараты, увеличивающие выработку тромбина (FIIa) за счет имитации отсутствующего белка или ингибирования эндогенных антикоHAулянтных механизмов. Потенциальным, но еще не решенным риском для PWHs является разработка ингибиторов. Лечение такими ингибиторами является сложной и дорогостоящей задачей, поскольку для уничтожения ингибитора требуется многократное применение высоких доз CFC, а также индукция иммунной толерантности (ITI).⁴ Дальнейший прогресс произошел после разработки биспецифических гуманизированных моноклональных антител, таких как emicizumab. Введенный под кожу emicizumab частично имитирует функцию отсутствующего FVIII, соединяя FIXa и FX, тем самым восстанавливая контроль гемостаза,⁵ и был одобрен во многих странах для рутинной профилактики у пациентов с HA, как с ингибиторами, так и без них.^6,7 Также изучаются альтернативные методы лечения, направленные на ингибиторы путей коагуляции, такие как fitusiran.⁸ Хотя все эти средства эффективно улучшают результаты лечения гемофилии, они не устраняют прорывные кровотечения.^9-11 Тем не менее, сейчас на горизонте маячит беспрецедентный прогресс в области генотерапии, которая, вероятно, предлагает потенциал фенотипического излечения путем восстановления уровня факторов FVIII или FIX посредством передачи фрагментов кДНК, кодирующих недостающий белок. Это открывает совершенно новый подход в лечении гемофилии.

Генотерапия направлена на введение соответствующего генетического материала в клетки-мишени с целью длительного лечения, профилактики или, возможно, даже излечения заболевания. В большинстве исследований генотерапии использовались векторы на основе рекомбинантных серотипов адено-ассоциированных вирусов (AAV) для селективной доставки кДНК фактора свертывания крови (CF) в гепатоциты.^12-14 AAV имеют простую структуру, не связаны с какими-либо заболеваниями и не интегрируются в геном.¹⁵ кДНК FIX (~1,6 кб) легко упаковывается в частицы AAV-вектора, тогда как кДНК FVIII (~8 кб) превышает возможности этой системы. Поэтому все трансгены FVIII, используемые в генных протоколах AAV, лишены B-домена.¹⁶

Генотерапия основана на доставке направленных на печень трансгенов FVIII или FIX с помощью рекомбинантных неинтегрирующих AAV, и этот подход, вероятно, изменит парадигму лечения гемофилии. В первых испытаниях некоторые серотипы AAV оказались гепатотоксичными и более иммуногенными,¹⁷ однако с тех пор был достигнут значительный прогресс. Большой оптимизм внушают крупные исследования генотерапии, недавно проведенные на взрослых пациентах с HA и HB.¹⁸ Исследование HOPE-B 3-й фазы, открытое, однодозовое, в одном месте, включавшее 54 участника мужского пола с тяжелой или умеренной формой гемофилии В, показало, что etranacogene dezaparvovec обеспечил средний уровень активность FIX 39,0 IU/dL через 6 месяцев и 36,9 IU/dL через 18 месяцев после введения. Спустя 6-мес. после периода инфузии скорректированный годовой показатель кровотечения (ABR) (1,51) для всех кровотечений снизился на 64% (p = 0.0002) и снизился на 77% (3,65-0,83; p менее 0.0001) для всех кровотечений, леченных FIX, в течение 7-18 месяцев. Кроме того, 98% пациентов, получавших полную дозу etranacogene dezaparvovec, прекратили профилактику концентратами FIX.¹⁹ Анализ исследования HOPE-B показал, что в целом у 37/54 (68,5%) пациентов после лечения наблюдались любые связанные с лечением нежелательные явления, большинство из которых были легкими (81,5%). Смертей не было, и не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением. Наиболее частыми AEs , связанными с лечением, были головная боль (13,0%) и гриппоподобное заболевание (13,0%). Все пациенты прекратили прием стероидов до 26-й недели, при этом активность FIX сохранялась в умеренном диапазоне. Об ингибиторах FIX не сообщалось.²⁰ Самое крупное генетическое исследование, когда-либо проводившееся в условиях HA, включало 134 участника с тяжелой HA, которых лечили valoctocogene roxaparvovec, вектором генной терапии на основе AAV5.²¹ В этом исследовании valoctocogene roxaparvovec обеспечивал эндогенную выработку FVIII и значительно снижал кровотечения, количество концентратов FVIII, необходимых для профилактики, и количество инфузий FVIII в год. Профиль риск-польза был благоприятным, и у большинства участников уровень FVIII находился в диапазоне легкой (от 5 до менее 40 IU/dL ) или отсутствия гемофилии (~40 IU/dL ). У всех участников было как минимум одно нежелательное явление; 22 из 134 (16,4%) сообщили о серьезных нежелательных явлениях. Повышение уровня аланиновой аминотрансферазы произошло у 115 из 134 участников (85,8%) и было устранено с помощью иммуноподавляющих препаратов. Другими наиболее распространенными нежелательными явлениями были головная боль (38,1%), тошнота (37,3%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (35,1%). Следует отметить, что многие участники получали кортикостероиды длительными курсами в течение многих месяцев. Ни у одного из участников не развились ингибиторы фактора VIII (FVIII) или тромбоз.

До настоящего времени путь к улучшению лечения гемофилии был основан на постепенном развитии исследований, начиная с лучшего понимания болезни и заканчивая внедрением профилактического лечения, сначала стандартными CFC, затем CFC с увеличенным периодом полураспада, затем миметиками CF и, в конце концов, привел к появлению генотерапии.^22,23 Хотя свойства существующих терапевтических агентов различаются, все они имеют хорошо известные общие характеристики (Таблица 1). До сих пор переход от одного этапа к другому был достаточно плавным, каждая инновация развивала предыдущую, приближая нас на шаг к конечной цели - найти лекарство.²³ В отличие от этого, генотерапия - это совершенно инновационный, беспрецедентный, хотя и очень сложный подход. Прогресс, достигнутый за последние пять десятилетий в лечении гемофилии, показан на рисунке 1. Как таковые, многие вопросы остаются без ответа в отношении истинной клинической и экономической ценности генотерапии, особенно в отношении ее безопасности, устойчивости и долговечности.

Table 1. Coagulation factor concentrates VIII and IX.

Key known properties

Mechanism of action

Established haemostatic efficacy

Proven safety excepting inhibitor development

Low inter-individual variability in haemostatic response

Highly predictable effect

Ubiquitous use by all patients

Reversible and transitory effect

No particular precautions required

Figure 1. Progress made in haemophilia care over the last five decades (created with BioRender).

Научное сообщество часто обсуждает следующий вопрос: Готовы ли мы к генотерапии? ^24,25 Другими словами, как обеспечить плавный переход от существующей практики к генотерапии?

Что известно о генотерапии? Основываясь на последних исследованиях, мы можем утверждать, что генотерапия действительно осуществима на основании результатов нескольких текущих или завершенных клинических испытаний,²⁶ вызывающих значительное образование эндогенного CF (Таблица 2), и улучшающих клинические результаты в плане частоты кровотечений и требований к CF . Тем не менее, поскольку лишь немногие пациенты могут пройти эту процедуру, производство FVIII или FIX оказалось крайне непостоянным и непредсказуемым. Некоторые пациенты не реагируют на генотерапию. Более того, контроль целостности печени имеет первостепенное значение для контроля реакций отторжения, и многим пациентам требуется иммунотерапия с интенсивным наблюдением в течение первых месяцев, а иногда и лет после применения.

Table 2. . What is known about gene therapy in 2022?

Большинство подходов, которые позволили успешно применять генотерапию при гемофилии, были впервые опробованы на пациентах с HB и многие из них можно экстраполировать на генjтерапию пациентов с HB . Тем не менее, биологические различия между FVIII и FIX объясняют специфические препятствия в развитии генjтерапии при HB . Действительно, FVIII является значительно более крупным белком, чем FIX, 280 кДА против 55 кДА, соответственно, что приводит к проблемам упаковки AAV-векторов.²⁷ Более проблематичным, однако, является тот факт, что FVIII по своей природе менее эффективно секретируется даже по сравнению с генами аналогичного размера.^28,29 Следовательно, нормальные концентрации FVIII в плазме обычно ниже, чем FIX. Более того, было показано, что FVIII экспрессируется исключительно в эндотелиальных клетках, а не в гепатоцитах, как FIX. Все эти несоответствия, вероятно, объясняют различия, отмеченные у реципиентов генотерапии HA по сравнению с реципиентами генотерапии HB, с вероятной более низкой продолжительностью, меньшей потребностью в кортикостероидах или иммунодепрессантах и меньшим процентом подходящих кандидатов в HA по сравнению с HB.

Что неизвестно о генной терапии? Учитывая, что производство факторов со временем снижается, до сих пор неизвестно, как долго продлится терапевтический эффект (Таблица 3). Хотя в настоящее время мы имеем достаточное представление о фармакодинамике и фармакокинетике CFCs, применяемых для лечения больных гемофилией, наши знания в отношении нескольких переменных между введением вектора и устойчивой терапевтической экспрессией недостаточны. Более того, влияние генотерапии на жизнь пациентов еще не совсем ясно; вкратце, общая удовлетворенность пациентов с психологической, личной и семейной точек зрения все еще неизвестна.²⁶ Другие неизвестные особенности включают переносимость и приемлемость кортикостероидной или иммуносупрессивной терапии, определенные жизненные ограничения, касающиеся употребления алкоголя, сексуальной жизни и т.д., а также то, как следует бороться с нежелательными эффектами и неудачами лечения.

Table 3. . What is still unknown about gene therapy in 2022?

Привлекательность, но также и путаница, связанная с генотерапией для PWH, одновременно волнует и беспокоит.²⁶ Следовательно, подход, ориентированный на пациента, имеет первостепенное значение. Это означает, что медицинское обслуживание должно быть сосредоточено на пациентах и их индивидуальных потребностях, чтобы дать им возможность активно участвовать в собственном лечении. Это требует, чтобы медицинские работники фактически стали защитниками пациентов. Они должны убедиться, что пациенты прекрасно понимают получаемую ими информацию, чтобы они могли более активно участвовать в совместном принятии решений. Это легче сказать, чем сделать, учитывая, что необходимо соблюдать множество основных требований, как описано ниже. В условиях гемофилии необходимо учитывать три столпа триптиха подхода к лечению (рис. 2): (1) Кто этот кандидат?, (2) Что мы знаем о его потенциальном лечении? и (3) Какого результата следует ожидать? Таким образом, мы сталкиваемся с триптихом графика ведения пациента: с одной стороны - пациент, его история и биография, включая тип гемофилии, наличие ингибитора, сопутствующие заболевания, а также его образ жизни, амбиции и ожидания. В центре часто находится новое лечение, его тип и методы. И последнее, но не менее важное, - результаты лечения, которые должны быть лучше осознаны. Другими словами, на какие результаты мы смотрим с точки зрения частоты кровотечений, необходимости инфузий, ощущаемой боли, посещений врача и качества жизни пациента? Фактически, мнение пациентов имеет первостепенное значение, особенно при определении реальной ценности этих методов лечения с точки зрения улучшения качества жизни (QoL); исходя из этого, мы должны определить, что представляет собой справедливая цена.³⁰ Вклад пациентов в сбор последующих данных имеет первостепенное значение в отношении эффективности этих методов лечения в долгосрочной и реальной перспективе.



Figure 2. Multistep management approach of gene therapy of haemophilia.

Для медицинских работников крайне важно составить точный профиль пациента, включающий его физические особенности, в том числе возраст, анамнез приема ингибиторов, сопутствующую ВИЧ-инфекцию и другие сопутствующие заболевания, в дополнение к здоровью печени и суставов, а также проводимое лечение (Таблица 4). Кроме того, необходимо учитывать психологическое и психическое состояние пациентов, включая их ожидания, понимание и амбиции, их приемлемость ограничений, способность переносить ограничения и справляться с неудачами, а также ставить вопрос о том, какую поддержку они имеют в своем окружении.

Table 4. Necessity of profiling each candidate's physical and psychological dimensions.

Однако последние достижения в разработке новых вариантов AAV с различными иммунологическими профилями, химическая модификация вектора, иммуносупрессия и плазмаферез показывают, что, вероятно, генотерапия с помощью AAV может быть распространена на значительное число пациентов, которые в настоящее время должны быть исключены из-за предшествующего заболевания.

Ожидания пациентов достаточно индивидуальны. В нескольких работах была предпринята попытка пролить свет на это отношение.^32-34 Конкретный вклад пациентов крайне необходим, поскольку он поможет определить лучшую систему доставки генотерапии, облегчающую трансграничную мобильность и доступ пациентов к этой терапии. Пациенты должны подходить к генотерапии с реалистичными ожиданиями относительно ожидаемых рисков и потенциальных преимуществ, для чего им необходимы базовые знания, позволяющие принимать обоснованные решения. В попытке оценить предпочтения пациентов в Бельгии было проведено исследование PAVING, в ходе которого изучались компромиссы, на которые готовы пойти PWHs , предпочитая генотерапию стандартным инфузиям CFC.³² Для этого исследования было разработано несколько инструментов для оценки ожиданий пациентов. Его окончательные результаты четко подтвердили большую неоднородность предпочтений в отношении новых методов лечения среди бельгийской популяции PWHs . Авторы дополнительно проанализировали факторы, которые способствовали неоднородности предпочтений, и количественно определили минимально приемлемую пользу, необходимую для перехода от стандартной профилактики к генотерапии. Согласно их анализу, наиболее приемлемым (88%) профилем генотерапии оказалось отсутствие кровотечений в год (против шести при стандартной профилактике), 90% вероятность прекращения профилактики, отсутствие влияния на качество жизни и 10-летнее наблюдение (против 30 лет при стандартной профилактике) для выявления редких нежелательных эффектов. Самое главное, авторы настоятельно подчеркнули важность обучения пациентов в отношении принятия терапии.³⁴

С точки зрения здравоохранения, конечной целью является избавление PWH от болезни, не только от ее мышечных и скелетных последствий, но и от бремени, которое она несет для сознания пациентов. Действительно, PWHs редко избавляются от гемофилии, несмотря на значительные улучшения в лечении гемофилии.³⁵ Эта цель уже стала реальностью для нескольких пациентов, получающих генотерапию, по крайней мере для тех, кто через несколько месяцев после введения фактора достиг достаточной эндогенной выработки факторов FIX или FVIII и больше не обременен ограничениями протоколов исследования генотерапии.³²

На этот вопрос все еще трудно ответить. Учитывая прорывное исследование, опубликованное в журнале The New Engl J Med,21 было бы интересно узнать общее число кандидатов на участие в исследовании, которые не были признаны хорошими кандидатами при скрининге. Сегодня многие пациенты по-прежнему не допускаются к участию в испытаниях генотерапии, включая тех, у кого выявлена вирусная нагрузка в виде гепатита С или гепатита В, а также пациентов с портальной гипертензией, спленомегалией или фиброзом печени. Необходимо учитывать потенциальную проблему, связанную с повреждением печени после генотерапии, и все еще остаются вопросы о риске продолжающегося воспаления печени или даже гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Единственный случай ГЦК, о котором сообщалось в ходе испытания генотерапии HB, произошел у пациента с несколькими факторами риска, включая предшествующую инфекцию гепатита С и В.³⁶ После полного расследования и учитывая, что ГЦК возникла так рано после генной терапии, был сделан вывод, что генотерапия вряд ли способствовала этому серьезному нежелательному явлению.¹⁶

Несомненно, первоначальные затраты на генотерапию непомерно высоки из-за сложного процесса лечения, дорогостоящего производства генных челноков, операционных процедур, которые индивидуально подбираются для каждого пациента, малого количества пациентов, сложных и длительных исследований, а также высоких требований к безопасности. Тем не менее, в будущем эти затраты, скорее всего, снизятся. Тем не менее, благодаря своим дополнительным клиническим преимуществам, генотерапия гемофилии открывает перспективы значительного возмещения затрат за счет снижения потребности в хронических, дорогостоящих стандартных методах лечения. Возникают вопросы о том, как можно оценить компенсацию затрат, вызванную генотерапией, и в конечном итоге включить ее в ценообразование, основанное на стоимости. Эти вопросы, которые все еще обсуждаются, выходят за рамки данной статьи. Следует отметить, что внимание должно быть сосредоточено на обеспечении адекватного наличия и справедливого доступа к этой новой генотерапии в странах с низким и средним уровнем дохода³⁷.

Конечной целью генотерапии является поддержка способности пациента "забыть" о своей болезни и сосредоточиться на других жизненных целях, таких как семья, образование, карьера и другие виды общественной деятельности. Для медицинских работников очень важно выяснить для каждого пациента, каковы его ожидания и какие изменения необходимы, чтобы удовлетворить его: Нет больше кровотечения? Никакой боли? Для каждого отдельного пациента эти вопросы должны быть заданы и, в конечном итоге, получены ответы.

В рамках проекта coreHem Iorio et al.38 пытались определить набор показателей, необходимых для оценки эффективности, безопасности и ценности генотерапии по сравнению с другими терапевтическими альтернативами. Затем в сотрудничестве с представителями всех заинтересованных сторон был разработан набор основных результатов. Из шести определенных основных результатов только частота кровотечений оказалась "унаследованным" результатом, который постоянно применялся в прошлых испытаниях гемофилии. Включение этого показателя в число основных результатов позволит поставщикам медицинских услуг и другим лицам, таким как партнеры по финансированию или ассоциации пациентов, сравнить эффективность генотерапии с эффективностью существующих методов лечения, в дополнение к вычислению производных показателей, таких как воздействие на целевые суставы или качество жизни пациентов. Благодаря широкому участию пациентов в проекте coreHem, результаты были признаны значимыми и актуальными для большинства пациентов с PWH.^37,38 Это также означает, что ожидается широкое принятие и использование этих основных результатов в предстоящих клинических испытаниях.^37,38

Для достижения этой сложной цели необходимо выполнить несколько требований. Решение о проведении генотерапии является глубоко личным, требующим детального и многоступенчатого решения. Сегодня все еще трудно оценить долю пациентов с PWH, которые будут иметь право на генотерапию, когда такое лечение станет коммерчески доступным. Точное число пациентов, признанных исследователями непригодными для лечения, среди тех, кто был отобран для скрининга, в большинстве случаев не сообщается. В одноцентровом исследовании, проведенном в нашей клинике гемофилии в Брюсселе, приняли участие 87 взрослых пациентов с тяжелой формойHA или HB.³⁹ Из них большинство пациентов с тяжелой формой гемофилии не смогли пройти скрининг, почти половина - по частично модифицируемым психосоциальным причинам (49,4%). Следует отметить, что число пациентов, которые согласились бы на генотерапию в отсутствие строгих требований клинических испытаний, оценивалось в 36 человек (41,4%), независимо от каких-либо критериев исключения. В этом одноцентровом исследовании из 87 пациентов, признанных подходящими для участия в испытании генотерапии, фактически осталось только семь. Тем не менее, в будущем доля кандидатов должна существенно возрасти, поскольку критерии отбора, вероятно, изменятся, и будет получено больше данных о долгосрочной эффективности и безопасности генотерапии.

Среди сообщества PWHs обучение пациентов и четкая информация играют ключевую роль в успешном внедрении таких сложных технологий, как генотерапия. Поэтому для медицинских работников первостепенное значение имеет установление реалистичных ожиданий в отношении приемлемости и целей лечения.⁴⁰ Следовательно, медицинские работники должны быть адекватно подготовлены для предоставления своим пациентам достоверной информации, чтобы последние могли полностью взвесить различные риски и преимущества.⁴¹ В международном исследовании оценивались знания и восприятие различных медицинских работников в отношении генотерапии для PWH. Среди них 59% непосредственно занимались лечением PWH; однако 35% не смогли объяснить своим пациентам научные знания, а 40% чувствовали себя неловко, отвечая на вопросы пациентов.⁴² Следует отметить, что большинство пациентов, опрошенных на основании членства во Всемирной федерации гемофилии (WFH), сообщили, что имеют лишь "базовое" представление о генной терапии (n = 69; 68%). В результате было подчеркнуто, что для обеспечения просвещения пациентов в области гемофилии потребуется значительное участие групп по защите прав пациентов.⁴⁰ Некоторые фармацевтические компании уже создали свои собственные платформы и приложения для визуализации процесса доставки векторов.⁴³

Прежде чем приступить к генотерапии, потенциальные участники исследования должны получить достаточно информации, чтобы они могли понять и дать осознанное согласие на риски исследуемой терапии.⁴⁴ В двух недавних работах Sidonio et al.⁴⁵ и Miesbach et al.⁴⁶ представили хороший обзор основ AAV-опосредованной, направленной на печень передачи генов в условиях гемофилии. Эти основные положения были в первую очередь предназначены для обсуждения между медицинскими работниками, пациентами, их семьями и защитниками, если будет рассматриваться вопрос о проведении исследования генотерапии. Некоторым PWHs трудно найти нужную информацию о новых методах лечения в Интернете; поэтому они по-прежнему предпочитают обращаться к своим лечащим врачам или медсестрам за соответствующими обновлениями.⁴⁷ В отличие от них, другие PWHs , которых называют "уполномоченными" или "электронными пациентами", стали гораздо более информированными и, следовательно, более вовлеченными в процесс принятия решений. Успешное внедрение и перевод генотерапии будет в значительной степени зависеть от устранения барьеров, связанных со знаниями и приемлемостью. Осуществление многоуровневых мероприятий, направленных на медицинских работников, пациентов, лиц, осуществляющих уход, и защитников пациентов, с целью разъяснения преимуществ и рисков генотерапии, несомненно, улучшит принятие этой инновационной терапии.

Различные национальные и международные общества, такие как WFH, разработали ряд дидактических материалов, включая видеоролики и вебинары, которые могут быть использованы для повышения уровня знаний о генотерапии. Тем не менее, эти материалы в основном ориентированы на медицинских работников, в то время как обучение генотерапии должно быть рассчитано на слушателей разного уровня, включая пациентов. Для последних важно создавать образовательные материалы, учитывающие их медицинскую грамотность, и одновременно глубоко погружаться в страхи, убеждения, тревоги и ожидания пациентов, чтобы получить их информированное согласие на применение таких инновационных подходов. Терапия взрослых учащихся предполагает, что основное внимание должно быть направлено на проведение образовательных мероприятий в небольших группах пациентов, чтобы обеспечить возможность обсуждения, взаимодействия и размышления⁴⁸.

Вовлечение пациентов становится все более заметным во всех дисциплинах, включая область гемофилии. В клинической практике PWHs обычно хорошо информированы о своем лечении, хотя они предпочитают не участвовать в беседах, обсуждениях и принятии решений.^49,50 Чаще всего существует истинное несоответствие между восприятием врачами понимания пациентов и их реальным пониманием. Такие проблемы в общении часто могут стать причиной несоблюдения лечения и ухудшения результатов.⁵¹ Адекватное и индивидуальное общение, по сути, имеет первостепенное значение. Наилучший подход называется ориентированным на пациента, что означает, что пациенты должны активно участвовать в достижении наилучших результатов для себя и своих семей.⁴⁵ Совместное принятие решений, скорее всего, уменьшит дисбаланс знаний между медицинскими работниками и пациентами, и, таким образом, генотерапия представляет собой уникальную возможность для медицинских работников приступить к принятию решений, ориентированных на пациента.⁴⁵

Другим ключевым элементом подхода, ориентированного на пациента, является использование соответствующего языка. Врачам рекомендуется избегать основных предположений о "низкой" или "высокой" медицинской грамотности пациентов. Они должны отказаться от использования технического жаргона и ненужных подробностей, а применять так называемый метод "обратного обучения", чтобы обеспечить полное понимание пациента. Для этой цели может оказаться весьма полезной подготовка письменных материалов, содержащих ключевые моменты и несколько графических изображений.

Генотерапия - это совершенно новая терапевтическая парадигма. Неудивительно, что до сих пор остается много вопросов без ответов и неопределенностей. Для того чтобы общение с пациентами стало высокоэффективным, необходимо соблюсти несколько условий, как показано в таблице 5. Качество общения между врачом и пациентом, как показывает практика, существенно влияет на результаты лечения пациентов.

Table 5. . Requirements for good patient information about gene therapy.

Информированное согласие - это активный процесс между медицинскими работниками и пациентом или участником исследования, завершающийся решением последнего принять или отказаться от конкретного терапевтического вмешательства или участия в испытании.⁵² В условиях генотерапии врачи или медсестры должны выступать в качестве основных инструкторов для PWHs , отвечая за изучение ожиданий пациентов в отношении их права на лечение, доступа к лечению и результатов. В исследовании, проведенном смешанными методами с участием 63 медицинских работников, медсестры считались наиболее надежным источником консультаций по вопросам генотерапии.⁵³ В настоящее время основой этически продуманного процесса информированного согласия является хорошая, ясная и прозрачная информация, поскольку пациент не способен понять то, что ему не раскрыто.⁵⁴ В британском отчете за 2021 год шесть PWHs были ретроспективно опрошены о своем опыте получения исследуемой генотерапии. Все они отметили, что до введения препарата они были весьма обеспокоены возможными нежелательными эффектами. Учитывая этот факт, эксперты в области гемофилии, включая представителей пациентского и клинического сообществ, опубликовали рекомендации по лучшей практике обсуждения пациента с врачом перед включением пациента в исследование генотерапии.⁵⁵ В 2019 году Европейская комиссия выпустила новые рекомендации по требованиям надлежащей клинической практики в отношении лекарственных препаратов для усовершенствованной терапии (ATMP), таких как генотерапия. В этой публикации четко подчеркивается, что участники должны получить исчерпывающую информацию об ожидаемом соотношении пользы и риска, а также четкие инструкции в отношении необратимого характера генотерапии. В 2021 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) опубликовало дальнейшее руководство по информированному клиническому согласию.⁵⁶

Продолжительность пользы, получаемой от генотерапии AAV, до сих пор неизвестна, в основном из-за небольшого количества пациентов, участвовавших в испытаниях фазы 1 или 2. По данным самого длительного испытания генотерапии AAV на человеке, представляется, что уровень CF , по крайней мере, более 0,05 IU/mL, достигнутый, скорее всего, сохранится в течение 5-10 лет, а возможно, и дольше. Высказывались опасения, что пациенты могут быть потеряны для последующего наблюдения их лечебными центрами.¹⁶ Существует широкий консенсус в отношении необходимости неограниченного долгосрочного наблюдения за пациентами. Только сейчас эксперты начинают лучше понимать долгосрочные результаты AAV-опосредованной генотерапии. Во-первых, необходимо регулярно проводить оценку уровня плазматического CF для проверки постоянной экспрессии трансгенного белка, а также тщательно отслеживать клинический статус пациентов с точки зрения ABRs и потребности в дополнительном введении. Необходимо следить за возможностью гепатотоксичности, а также за генотоксичностью хозяина.⁵⁷ Регулярная визуализация печени должна гарантировать отсутствие развития рака.

Основными предполагаемыми долгосрочными проблемами безопасности при системном введении AAV-векторов остаются риски токсичности печени и токсичности органов-мишеней в дополнение к генотоксичности. Хотя AAV преимущественно не интегрируются, данные секвенирования у животных и людей после воздействия AAV на окружающую среду или введения вектора демонстрируют низкочастотные события интеграции AAV со склонностью к участкам активной транскрипции. Свидетельства интеграции AAV и клональности после системного введения AAV-вектора были также недавно продемонстрированы в модели НА на крупных животных. Важно отметить, что за теми же животными наблюдали в течение 10 лет без признаков опухолеобразования; тем не менее, это исследование представляет собой первые данные по крупным животным, подчеркивающие риск AAV-опосредованной интеграции.⁵⁸

Генотерапия в идеале должна проводиться в комплексных центрах лечения гемофилии. Введение AAV-векторов осуществляется путем инфузии в периферическую вену, что означает отсутствие необходимости госпитализации пациентов на ночь. Хотя острые нежелательные эффекты при введении AAV-векторов встречаются довольно редко, последующее наблюдение в течение следующих месяцев или даже лет представляется обязательным.

Сегодня опыт в области генотерапии все еще очень локален. Все еще требуется значительная работа по подготовке центров лечения гемофилии к проведению генотерапии. Учитывая ограниченное количество центров комплексного лечения (CCCs), которые уже проводят исследовательские испытания генотерапии, возможен перевод PWHs из их собственного центра лечения в другие CCCs, уже занимающиеся генотерапией. Такой переезд может нарушить фундамент, необходимый для того, чтобы пациенты могли задавать вопросы, чувствовать себя уверенно и обсуждать вопросы генотерапии с вновь назначенными врачами. По этим причинам координированные и интегрированные модели, которые также называют "узловыми и спицевыми", были призваны контролировать все различные этапы пути оказания помощи, разработанного для генотерапии⁵⁹.

Модель "центр и спицы" была предложена в совместном заявлении, опубликованном Европейской ассоциацией гемофилии (EAHAD) и Европейским консорциумом гемофилии (EHC). Эта модель призвана обеспечить безопасное внедрение, использование, мониторинг и оптимальное обучение генотерапии с течением времени. Учитывая эту ситуацию, EAHAD и EHC совместно призвали управлять всеми генотерапиями первого поколения, используя модель "узла и спицы", что означает, что

1. Генотерапия должна проводиться и назначаться исключительно экспертными CCCs по гемофилии в качестве национальных центров.

2. Генотерапия должна контролироваться центрами лечения гемофилии, находящимися в тесной связи с первичным экспертным центром, как спицы, соединяющиеся со втулкой.

Любые неблагоприятные события должны регулироваться как экспертными "центрами", так и "спицами" лечебных центров, чтобы предоставить пациентам самые современные возможности и максимизировать долгосрочные преимущества.

Предлагаемая модель "центра и спицы", вероятно, позволит пациентам проходить лечение в центрах с наибольшим опытом в генотерапии, а последующее наблюдение за ними будет по-прежнему обеспечиваться их собственным центром в спице , который работает рука об руку с соответствующим центром-хабом.⁶⁰

Доказано, что комплексный интегрированный уход, осуществляемый многопрофильной командой экспертов, улучшает результаты лечения.^61,62 Он широко рекомендуется для лечения PWH как в США, так и в Европе.⁶³ Тем не менее, использование генотерапии для лечения PWH в ближайшие годы не только изменит течение заболевания, но и потребует адаптации в лечении гемофилии. Ожидается, что это существенно повлияет на модели и сети оказания помощи при гемофилии. В краткосрочной перспективе центрам лечения гемофилии потребуются дополнительные ресурсы для координации ухода и последующего наблюдения за пациентами, получающими генотерапию.⁵⁸ Врачи и медсестры будут активно участвовать в просвещении пациентов; могут потребоваться дополнительные инвестиции в психосоциальную поддержку, а также новые процессы заказа, хранения и обработки продуктов генотерапии, что может отразиться на фармацевтах. В первые месяцы после генотерапии необходимо тщательно следить за состоянием печени, что создает дополнительную нагрузку на гепатологов. Более того, физиотерапевты должны продолжать контролировать состояние суставов у получателей генотерапии, используя инструменты оценки физического состояния и, при необходимости, ультразвуковое исследование мышц и скелета.⁶⁴ Здесь компетенции, вероятно, будут развиваться, и физиотерапевты в центрах первичной помощи и специализированных лечебных центрах должны работать вместе с гематологами над разработкой более чувствительных инструментов для выявления ранних изменений в суставах. Эти физиотерапевты должны будут играть решающую роль в консультировании, физическом тренинге и мониторинге состояния опорно-двигательного аппарата PWHs.⁶⁵ Медсестры должны будут адаптироваться к этой быстро меняющейся среде. Они должны знать о потенциальных рисках генотерапии и уметь отвечать на многочисленные вопросы пациентов. Короче говоря, ключ к успеху генотерапии, скорее всего, будет зависеть от тесного сотрудничества и коммуникации между поставщиками медицинских услуг и пациентами.

Все большее число исследований стремится оценить влияние генотерапии на жизнь тех, кто уже прошел через эту процедуру. Поскольку большинство реестров в первую очередь сосредоточены на положительных результатах, включая избавление от изнурительного заболевания или возможность заниматься рискованными видами спорта, они не всегда рассматривают соответствующие проблемы, включая нежелательные эффекты, связанные с иммуносупрессивной терапией или введением transaminitis с помощью векторной инфузии, что в настоящее время является признанным нежелательным эффектом, связанным с генотерапией.

В настоящее время Всемирный регистр генной терапии разрабатывается WFH. Этот реестр в первую очередь направлен на сбор долгосрочных данных о безопасности, изменчивости и долговременной эффективности всех PWHs , получающих генотерапию.

Наблюдение за генотерапией у PWH требует глобального охвата, поскольку пациенты рассеяны по странам и континентам. Глобальная стратегия необходима для того, чтобы обеспечить достаточно большой контингент пациентов для проведения надежной оценки и выявления малоинцидентных событий. Если события регистрируются в разрозненных регистрах, то объединение таких данных будет технически сложной задачей. Поскольку генотерапия продолжает прогрессировать и развиваться, растущий набор долгосрочных данных о безопасности и эффективности должен быть срочно внесен в международный или глобальный регистр генотерапии. Сбор таких ценных данных в конечном итоге определит будущее генотерапии при гемофилии.

Мир все еще готовится к генотерапии, поскольку мы находимся на переднем крае трансформационных изменений в лечении гемофилии. Хотя ресурсы, знания и опыт, необходимые для оценки генотерапии, еще не доступны во всех странах, содействие национальному и международному сотрудничеству является ОБЯЗАТЕЛЬНЫМ для поставщиков медицинских услуг, производителей, властей и плательщиков, что в конечном итоге обеспечит доступ к генотерапии для всех, кто в ней нуждается. С дальнейшим прогрессом и растущими доказательствами экономической эффективности генотерапии по сравнению с инфузиями CFC, будущее, надеемся, принесет более эффективную, безопасную и долговечную экспрессию факторов в богатых ресурсами странах, а также в странах с ограниченными ресурсами, где CFC практически недоступны.