Самым значительным фактором риска является ALND. Пациенты, перенесшие ALND, подвергаются значительно более высокому риску развития BCRL причем относительный риск составляет 3,47 по сравнению с теми, кому не требуется ALND для онкологического лечения [11,30,31]. Результаты исследования Yusof et al. показали, что наличие десяти и более иссеченных лимфатических узлов ассоциируется с трехкратным увеличением риска развития BCRL, что обусловлено более обширным повреждением лимфатических сосудов[32]. Кроме того, пациенты с большим количеством онкологических заболеваний в лимфатических узлах могут быть подвержены более высокому риску развития BCRL, поскольку инвазия раковых клеток в лимфатические узлы может привести к их переполнению и нарушению нормальной архитектуры лимфатических сосудов[32], тем самым ухудшая лимфоток [30,33]. Облучение регионарных лимфатических узлов (RLNR ) существенно повышает отсроченный риск развития BCRL у пациента, поскольку для развития радиационного фиброза могут потребоваться месяцы или годы [34,35]. . Развитие фиброза внутри лимфатического узла может сдавливать и деформировать лимфатическую ткань, что приводит к увеличению скопления жидкости в дистальных лимфатических сосудах [36,37]. RLNR, направленная на надключичные или подмышечные лимфатические узлы представляет наибольший риск развития BCRL в то время как риск после лучевой терапии грудной стенки, по-видимому, ниже [37].

Индекс массы тела (BMI) признан основным модифицируемым фактором риска, связанным с развитием BCRL[30,38-40] Более высокий BMI положительно коррелирует с развитием BCRL причем у пациентов с ожирением риск развития лимфедемы выше, чем у пациентов с избыточной массой тела или в пределах нормального диапазона[39]. Эта корреляция может быть объяснена биохимическими изменениями в лимфатической системе у пациентов с более высоким BMI, включая воспалительные процессы и прямое повреждение эндотелиальных клеток лимфатических сосудов, что, вероятно, является причиной развития нарушения в лимфатической системе [41].

Существуют и другие важные факторы риска, которые остаются спорными. В многочисленных исследованиях сообщалось о связи между приемом химиотерапевтических препаратов на основе taxane и развитием BCRL [42-46] , в то время как другие исследования не подтвердили эту находку [47]. . Cariati et al. показали, что применение адъювантной химиотерапии на основе таксанов в три раза повышает риск развития BCRL[45] . Swaroop et al. отметили, что адъювантный docetaxol повышает риск развития легкого отека, хотя химиотерапия на основе таксанов не являлась фактором риска развития BCRL [47] . Меньшее количество исследований было посвящено изучению влияния неоадъювантной химиотерапии на основе таксанов на развитие BCRL[48-50]. Johnson et al. показали, что у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию на основе таксанов, наблюдалось снижение сократительной функции лимфатической системы и продемонстрировали возможную связь с наличием периферической нейропатии у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию на основе таксанов [48].

В многочисленных предыдущих исследованиях отмечена связь между увеличением возраста и BCRL [51-53]. . Shang et al. показали, что старение приводит к потере мышечных клеток, нарушению сократительной функции лимфатических сосудов и увеличению выработки воспалительных цитокинов [54] . Однако в других исследованиях приводятся противоречивые данные, в некоторых из них сообщается, что частота BCRL выше у более молодых женщин [55-57].

Остается неясным, как факторы, относящиеся к онкологической хирургии молочной железы, такие как объем операции на молочной железе и реконструкция, могут изменить индивидуальный риск BCRLL В одном из предыдущих исследований сообщалось, что модифицированная радикальная мастэктомия оказалась независимым фактором риска BCRL [58]. В других исследованиях показали, что частота BCRL была выше у тех, кто перенес тотальную мастэктомию, по сравнению с теми, кто перенес частичную мастэктомию. [59] . Кроме того, пациентки, перенесшие несколько операций, включая как мастэктомию, так и люмпэктомию на одной молочной железе, вероятно, подвержены более высокому риску развития BCRL чем пациентки, перенесшие только одну операцию [32] . Кроме того, в многочисленных исследованиях изучалась взаимосвязь между реконструкцией молочной железы и развитием BCRL . В метаанализе, проведенном Siotos et al. реконструкция молочной железы ассоциируется с более низким риском развития лимфедемы по сравнению с мастэктомией [60] . Basta et al. сообщили, что немедленная реконструкция молочной железы, включавшая более 400 пациенток, действительно влияет на риск развития BCRL [61]. Хотя влияние реконструкции молочной железы на риск развития BCRL до конца не изучен, всё же реконструкция молочной железы, по-видимому, не оказывает отрицательного влияния на риск развития BCRL [62].

Лимфовенозное шунтирование ( LVB), описанное Yukio Yamada в 1969 г. как метод хирургического лечения хронической лимфедемы, стало первым успешным хирургическим методом, разработанным для восстановления лимфотока на животной модели[63] . В данном исследовании был создан успешный анастомоз грудного протока с венозной системой, тем самым восстановлен новый афферентный путь для лимфатической жидкости. В 2009 году Boccardo et al. применили эту инновацию для профилактики BCRL путем перенаправления лимфатических путей руки к притоку от подмышечной вены во время ALND [64] Эта процедура, первоначально названная Lymphatic Microsurgical Preve ntative Healing Approach (LYMPHA) [64,65] , в последнее время ее стали называть немедленной лимфатической реконструкцией[66] . Все большее количество данных демонстрирует многообещающие результаты ILR для профилактики BCRL включая недавний мета-анализ, который показал, что частота BCRL у пациентов, перенесших ILR, составляет 5,7% по сравнению с 34% у пациентов, перенесших только ALND [13] .

Обзор этапов немедленной лимфатической реконструкции представлен на рисунке 1. Непосредственно перед перед ALND внутрикожно вводится лимфоспецифический краситель для идентификации лимфатического русла. Мы выполняем внутрикожные инъекции 0,25 см³ 2% флуоресцеина изотиоцианата (FITC), смешанного с альбумином, на 1-м и 4-м дорсальных межпальцевых промежутках кисти, а также в радиальном и локтевом аспектах волярной складки запястья. Дополнительно вводится 1 куб. см изосульфанового синего внутрикожно по ходу цефалической вены, определяемой с помощью УЗИ, в латеральной части плеча. Место анатомическое расположение этих инъекций может варьировать, некоторые предпочитают использовать инъекции в верхнюю часть плеча, как это было описано изначально [67,68]. По завершении ALND краситель позволяет визуализировать нарушенные лимфатические каналы в подмышечной впадине, после чего эти каналы могут быть подготовлены для проведения LVB. Для идентификации лимфатических каналов использовались различные красители, в том числе изосульфановый синий, индоцианиновый зеленый (ICG) и FITC[67]. Изначально для LVB использовался изосульфановый синий, но этот краситель также часто применяется для онкологического картирования дозорных лимфатических узлов, поэтому возникли проблемы с выделением дозорных лимфатических узлов от периферических лимфатических узлов руки. В связи с этим возникла необходимость в использовании новых красителей для идентификации лимфатического русла, таких как ICG, который остается благоприятным вариантом, поскольку он не используется постоянно при онкологическом картировании. Однако применение ICG ограничено из-за невозможностью визуализации красителя без камеры ближнего инфракрасного диапазона и может нарушить обзор хирургом окружающих структур под операционным микроскопом. Кроме того, некоторые хирурги-онкологи используют ICG для биопсии дозорных лимфатических узлов молочной железы, хотя это зависит от конкретного учреждения. Некоторые группы используют FITC в качестве эффективной альтернативы, учитывая способность FITC визуализироваться с помощью флуоресцентного фильтра, накладываемого на микроскоп, что не не ограничивает видимость окружающих анатомических структур [69].

Таким образом, как Визуализация лимфатического русла и микрохирургическая реконструкция могут быть выполнены без помех. Примечательно, что каждая из этих методик позволяет визуализировать поверхностные структуры, расположенные на 1-2 см под кожей, и оэтому глубокие лимфатические каналы в настоящее время не могут быть легко идентифицированы во время LVB. Несмотря на то что каждый краситель имеет свои преимущества и недостатки, необходимы дальнейшие исследования для разработки стандартизированных методов идентификации лимфатических каналов[70]. . Например, увеличение поглощения красителя в лимфатических сосудах и улучшение визуализации глубоких лимфатических каналов являются заметными препятствиями для применения новых красителей. Конъюгация флуорофора с более крупным соединением, например с декстраном, альбумином или полиэтиленгликолем (ПЭГ), может иметь потенциальное применение, поскольку любая слишком маленькая (менее 5 нм) или слишком большая более 100 нм) частица препятствует проникновению красителя в лимфатические каналы[71]. В предыдущих исследованиях было установлено, что оптимальный размер частиц для лимфатического поглощения составляет 10-100 нм, поэтому эти красители могут способствовать оптимизации лимфатического поглощения. Кроме того, красители ближнего инфракрасного диапазона (БИК) и апконвертирующие наночастицы (UCNPs) являются другими потенциальными методами улучшения визуализации лимфатических путей [72].

После идентификации рассеченных лимфатических каналов определяется целевая вена для лимфовенозного шунтирования. В подмышечной впадине существует несколько кандидатур вен-реципиентов, включая добавочную вену (торакоэпигастральная вена), латеральная грудная вена, медиальная грудная вена, окололопаточная вена, торакодорсальная вена или другие безымянные соседние вены [рис. 2] [67,73]



Рисунок 1. Комплексный процесс немедленной лимфатической реконструкции (НЛР) после иссечения подмышечных лимфатических узлов (ПЛУУ).

Рисунок 2. Потенциальные варианты реципиентных вен в подмышечной впадине для немедленной лимфатической реконструкции (использовано с разрешения, Coriddi et al, 2020, Plastic and Reconstructive Surgery Global Open[67]

Добавочная вена, которая является наиболее популярная для LVB, проходит через подмышечные лимфатические узлы 1-го уровня, отходя перпендикулярно от подмышечной вены, на 2 см кпереди от торакодорсальных сосудов. Благодаря близости к лимфатическим каналам руки, она стала идеальным кандидатом для проведения процедуры [67]. К сожалению, такая близость к подмышечным лимфатическим узлам также подвергает эту вену риску перерезки и удаления во время иссечения подмышечных лимфатических узлов. При этом в качестве альтернативы может быть использована любая из ранее упомянутых вен [74,75]. Реципиентная вена требует достаточной длины, которая, по нашим данным, в идеале составляет = 5 см, поскольку она должна быть достаточно длинной для достижения лимфатических сосудов руки и в то же время исключающей излишнее натяжение анастомоза. Наличие по крайней мере одного венозного клапана необходимо для предотвращения обратного венозного кровотечения через место анастомоза. Значительное обратное кровотечение может перегрузить лимфатическую систему, учитывая разницу давления через анастомоз, что приведет к нарушению афферентного лимфотока. Кроме того, размер реципиентной вены является важным фактором. так как лимфатические каналы значительно меньше, чем венозные. Чтобы уменьшить это несоответствие в размерах, в вену можно интумесцентировать несколько лимфатических каналов, или, если лимфатические сосуды достаточно велики, можно выполнить анастомоз "конец в конец" с небольшой веной [67,76]. малой веной[67,76]. Использование венозных ветвей реципиентной вены также стало эффективным методом, позволяющим оптимизацию соответствия размеров лимфатического русла с реципиентной вене [67]. Более того, каждая точка разветвления, скорее всего, содержит клапан, что дополнительно предотвращает обратный ток венозной крови[77] .

Следует отметить, что в отличие от лимфовенозного шунтирования при хронической лимфедеме, выполняемого на дистальных отделах конечностей, где предоперационное УЗИ может помочь в определении вен без рефлюкса [74,75] , то в профилактических случаях это невозможно сделать до операции, так как вены расположены глубже и их доступность и физиология могут быть изменены после операции лимфаденэктомии. Даже при тщательном рассмотрении и выборе реципиентной вены венозное кровотечение и недостаточная длина реципиентной вены являются двумя техническими проблемами, которые препятствуют успешному выполнению LVB и приводят к прерыванию процедуры интраоперационно. В последнее время наша команда стала регулярно использовать трансплантат из вены нижней конечности, для преодоления этих осложнений, связанных с венами [78]. . При этой методике целевая вена длиной 5 см определяется с помощью УЗИ как поверхностная вторичная или третичная ветвь большой подкожной вены на медиальной части голени, каудальнее медиального надмыщелка колена. В идеале этот сегмент выбирается таким образом, чтобы обеспечить наличие как минимум двух ветвей или одного венозного клапана, которые можно визуализировать при ультразвуковом исследовании. Вена затем забирается и анастомозируется с притоком подмышечной вены, сохраняя ориентацию венозного трансплантата, чтобы сохранить правильную направленность венозного клапана. Поскольку при LVB используется трансплантат из вены нижней конечности то частота интраоперационных прерываний снизилась с 14% до 0%, что свидетельствует о перспективности и потенциальной полезности этой инновации для смягчения осложнений, связанных с венами[78]. Кроме того, забор трансплантата из вены нижней конечности выполнялся синхронно с ALND и поэтому не увеличивал интраоперационное время операции в целом[78] .

Следует отметить, что были предложены дополнительные профилактические хирургические подходы к снижению риска развития лимфедемы, включая периферические супермикрохирургические анастомозы и профилактические трансплантации лимфатических узлов и лимфатических лоскутов [79-83]. Профилактическое периферическое лимфовенозное шунтирование предлагает интересный подход, позволяющий, по сути, исключить эффект адъювантной лучевой терапии, которая обычно направлена на область узла. Сложность такого профилактического подхода заключается в анатомическом определении того, какие лимфатические каналы должны быть обойдены. Профилактическая трансплантация лимфатических узлов и лимфатические лоскуты предлагают перспективный подход. Однако хирург должен тщательно взвесить, насколько болезненным будет донорское место, и насколько относительным будет риск снижения развития лимфедемы [83,84].

Несмотря на сохраняющуюся доказательную базу, демонстрирующую эффективность LVB для профилактики BCRL существует несколько барьеров, которые могут препятствовать прогрессу и продвижению этого подхода в области лимфатической хирургии. Во-первых, LVB остается технически сложной процедурой, которая не часто покрывается медицинской страховкой [85]. Кроме того, существует ограниченное число лимфатических центров и хирургов, официально обученных лимфатической микрохирургии, поэтому пациентам часто приходится преодолевать большие расстояния для проведения LVB [86] . Хотя частота возникновения BCRL после ALND и RLND приближается к 25-30%, у около 70% пациентов никогда не развивается лимфедема. Несмотря на то, что частота возникновения BCRL может быть умеренной, консультирование всех пациентов о риске развития лимфедемы после онкологических операций является необходимым для правильного ведения пациентов Кроме того, обсуждение преимуществ LVB и получение тщательного информированного согласия повышает самостоятельность и понимание пациентом медицинской информации [87]. Важно отметить, что выявление лиц с наибольшим риском развития BCRL позволит преодолеть ограниченность ресурсов и предоставить эту процедуру тем, кто больше всего в ней нуждается. Мы считаем, что более глубокое понимание индивидуальных особенностей анатомии лимфатических путей поможет выявить тех пациентов, которые больше всего нуждаются в LVB. На сегодняшний день не существует современного всеобъемлющего компендиума или карты нормальной анатомии лимфатической системы и большинство наших современных фундаментальных знаний получены на основе вскрытий, выполненных до ХХ века[88]. . Однако в последнее время предпринимаются усилия по углублению анатомических знаний о лимфатической системе. В 2016 году Suami et al. описали концепцию лимфосомы [рис. 3], которая определяется как предсказуемые участки тела, в которых лимфатические сосуды будут надежно оттекать к определенной группе лимфатических узлов [89,90]. Эта концепция позволила углубить наше понимание лимфатической анатомии и позволила сделать более точные прогнозы относительно расположения основных лимфатических каналов. A детальное понимание анатомии лимфатической системы, основанное на концепции лимфосомы, может помочь лимфатическим хирургам в выборе лимфатических каналов для шунтирования при выявлении нескольких рассеченных каналов, а знание анатомии лимфатических сосудов по отношению к венозному сосудистому руслу может облегчить лимфовенозное шунтирование[91] Рисунок 3. Основные лимфососуды организма (использовано с разрешения, Suami et al. 2018, Seminars in Plastic Surgery[90])

Основываясь на очерченных лимфосомах, в нашем опыте проведения LVB мы отметили, что различные области верхней конечности верхней конечности дренируются в различные области подмышечной впадины. Ранее мы исследовали лимфососуды верхней конечности с помощью двух различных красителей - FITC и изосульфанового синего - с целью дифференциации медиальных и латеральных лимфосом верхней конечности.[92]. В этом исследовании мы показали, что лимфа в латеральной части верхней конечности оттекает по лимфатическому каналу, который у подавляющего большинства пациентов не проходит через подмышечную впадину[92] . Этот путь отличался от медиальной верхней части плеча, которая достоверно идентифицировалась как дренируемая в подмышечную впадину. Учитывая экстрааксиллярный дренаж, латеральный канал надплечья ранее был описан как один из немногих компенсаторных путей лимфатического дренажа после ALND, что было подтверждено и в нашем исследовании[92]. Латеральный канал надплечья, наряду с другими компенсаторными дренажными путями, идущими в обход подмышечной впадины, как предполагается, защищает от BCRL и может объяснить, почему только у части пациентов, получающих одинаковое онкологическое лечение, развивается BCRL Этот вывод привлек внимание нашей группы. Мы считаем, что характеристика исходной анатомии и компенсаторных каналов поможет предсказать, у каких пациентов в конечном итоге разовьется BCRL после ALND.

Программа хирургической профилактики не может существовать без комплексного протокола наблюдения, включающего мультидисциплинарную предоперационную оценку. В рамках предоперационной оценки в нашей программе мы регулярно выполняем ICG-лимфографию перед ALND и ILR с целью визуализации и картирования базовой поверхностной компенсаторных лимфатических каналов на ICG, и это определило места введения ICG, так что мы стали использовать целевые места введения ICG для захвата этих каналов [93]. В самом начале нашего опыта применения ICG мы выполнили две передние инъекции ICG в складке запястья и две задние инъекции в первой и четвертой кисти. Однако в дальнейшем мы усовершенствовали технику инъекций, включив в нее дополнительную инъекцию над цефалической веной, что позволило нам надежно визуализировать латеральный канал плеча [94]. Кроме того, В последнее время для визуализации еще одного компенсаторного канала - мы добавили перихолестральную инъекцию а триципитальный канал или канал Каплана[95-99] .

Хотя мы наблюдали значительные различия в исходной анатомии лимфатических путей у разных людей, мы заметили отчетливые тенденции в развитии как основных каналов, так и компенсаторных путей. Несмотря на значительные различия в исходной анатомии лимфатических путей у разных людей, мы заметили отчетливые тенденции в развитии как основных, так и компенсаторных лимфатических путей [рис. 4]. В 102 проведенных предоперационных ICG-лимфографий, мы отметили, что основные пути, идущие от кисти и предплечья (задний лучевой, задний локтевой, передний лучевой и передний локтевой кости) часто демонстрируют функциональную связь с одним из двух каналов в кисти: медиальным и латеральным каналами верхней части руки [100]. . Мы также отметили различия в связях латерального канала плеча с каналами предплечья в частности, фенотипы длинных и коротких пучков [Рис. 5]. [93] Длинный пучок латерального канала плеча определяется как имеющий функциональное соединение с каналом предплечья, чаще всего задним лучевым каналом. При анализе фенотипа короткого пучка латеральный канал плеча не имеет функциональной связи с каналами предплечья и визуализируется только после прицельной инъекции через цефалическую вену.

Послеоперационное наблюдение за 60 пациентами, перенесшими ALND, показало, что короткий пучок латерального канала плеча как оказалось, является анатомическим фактором риска развития BCRL [101]. . Мы предположили, что эти результаты были обусловлены фенотипом короткого пучка, приводящим к образованию водораздельного участка лимфатического дренажа между предплечьем и плечом. Аналогичные анатомические фенотипы мы наблюдали и в трехглавом тракте

[рис. 6]. Мы считаем, что будущие исследования, направленные на изучение анатомической вариабельности этого и других компенсаторных каналов, таких как триципитальный путь, помогут пациентам с наибольшим риском развития BCRL [99].

Полученные знания могут быть использованы в клинической практике на различных уровнях оказания медицинской помощи как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах. Для лимфатического хирурга эта информация может помочь определить, каким пациентам наиболее полезна процедура ILR. В идеале каждый пациент, подвергающийся ALND, должен иметь доступ к ILR для профилактики лимфедемы, несмотря на свои особенности, поскольку заболеваемость от этой процедуры достаточно низкая. Однако, относительная недоступность лимфатической хирургии и неравномерное покрытие ILR медицинскими услугами препятствуют их возможности. Предоперационное картирование анатомии лимфатических путей с помощью ICG лимфографии может быть выполнено в амбулаторных условиях и не требует участия лимфатического хирурга. Таким образом, это вполне осуществимый способ выявления пациентов с наибольшим риском развития лимфедемы и для которых ILR будет наиболее полезной.

Кроме того, более глубокое понимание анатомии лимфатических путей может дать представление о том, какие лимфатические каналы должны быть приоритетными для шунтирования или выявлены с помощью дополнительного красителя. Приоритетными для шунтирования или выявления с помощью дополнительного красителя являются каналы, расположенные в непосредственной близости от подмышечной вены. Эти знания будут важны не только для лимфатического хирурга, но и для членов комиссии по опухолям. Например, онкологи могут решить учитывать анатомический риск при определении схемы неоадъювантной химиотерапии пациента и по возможности полностью отказаться от схем на основе таксанов.

После операции пациенты с анатомией высокого риска могут следовать более строгому протоколу наблюдения за лимфедемой или носить компрессионную одежду для профилактики [102]. . Кроме того, понимание компенсаторных лимфатических каналов может помочь как физиотерапевтам, так и пациентам в проведении мануального лимфодренажа[103] . Наконец, анатомические знания могут быть использованы при планировании лучевой терапии и создании поля для защиты коллатеральных дренажных путей от облучения [104] Наконец, продолжают изучаться нехирургические методы профилактики лимфедемы. В частности, изучаются возможности применения фармацевтических препаратов, способствующих лимфангиогенезу, в качестве потенциального метода лечения лимфедемы[105]. Эти препараты потенциально могут быть использованы для профилактики лимфедемы путем создания условий для обеспечения роста лимфатических сосудов, обеспечивая тем самым непрерывный лимфоток после ALND.



Рисунок 4. Схема, демонстрирующая наиболее часто встречающуюся исходную анатомию лимфатических сосудов, визуализируемую при предоперационной ICG-лимфографии; цветными кругами обозначены места инъекций ICG в межлопаточную область и складку запястья.

Рисунок 5. Фенотипы длинных и коротких пучков латерального лимфатического русла верхней части плеча (использовано с разрешения Granoff et al. 2022), Plastic and Reconstructive Surgery[101]

Дальнейшее исследование методов фармакологического лечения и профилактики лимфедемы с помощью Доставка лимфангиогенных цитокинов, противовоспалительных средств, а также антифибротических агентов может помочь в нехирургической профилактике и лечении BCRL [105].

Рисунок 6. 8Фенотипы длинного и короткого пучков трехстворчатого лимфатического канала (использовано с разрешения, Friedman et al. 2022, Breast Cancer Research and Treatment[99]

Развитие лимфатического отёка, после лечения рака молочной железы имеет многофакторный характер и хирургическая профилактика с помощью ILR может снизить частоту развития BCRL[13] . Хотя наше понимание факторов риска не полностью учитывают вариабельность развития BCR Lна индивидуальном уровне[106] . Более глубокое изучение анатомии лимфатической системы поможет углубить наше понимание патологических изменений, происходящих при BCRL и поможет объяснить, почему только у некоторой части пациентов развивается BCRL после онкологического лечения [106]. Таким образом, существует высокая целесообразность и ценность анатомического картирования лимфатической системы как для пациента, так и для хирурга.