Neural Regen Res. 2023 May; 18(5): 991–995. Published online 2022 Oct 10. doi: 10.4103/1673-5374.355750 PMCID: PMC9827793 PMID: 36254979 Novel therapeutic strategies targeting mitochondria as a gateway in neurodegeneration Diogo Trigo, PhD,* Josй Joгo Vitуria, and Odete A. B. da Cruz e Silva In recent years, multiple disciplines have focused on mitochondrial biology and contributed to understanding its relevance towards adult-onset neurodegenerative disorders. These are complex dynamic organelles that have a variety of functions in ensuring cellular health and homeostasis. The plethora of mitochondrial functionalities confers them an intrinsic susceptibility to internal and external stressors (such as mutation accumulation or environmental toxins), particularly so in long-lived postmitotic cells such as neurons. Thus, it is reasonable to postulate an involvement of mitochondria in aging-associated neurological disorders, notably neurodegenerative pathologies including Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. On the other hand, biological effects resulting from neurodegeneration can in turn affect mitochondrial health and function, promoting a feedback loop further contributing to the progression of neuronal dysfunction and cellular death. This review examines state-of-the-art knowledge, focus on current research exploring mitochondrial health as a contributing factor to neuroregeneration, and the development of therapeutic approaches aimed at restoring mitochondrial homeostasis in a pathological setting.

Митохондрии - это вездесущие цитоплазматические органеллы, образующие трубчатые структуры, организованные в сеть, охватывающую клетки. Являясь динамичными органеллами, митохондрии находятся в состоянии постоянного деления, слияния, митофагии и биогенеза (рис. 1). Деление митохондрий - это процесс деления клетки, который направляет содержимое митохондрий, создает гетерогенность и способствует уничтожению дефектных митохондрий (Zhou et al., 2017). Здоровье и функция митохондрий обеспечиваются согласованным биогенезом и митофагией (Ho et al., 2017).

Внешний файл, в котором хранится фотография, иллюстрация и т.п. Имя объекта - NRR-18-991-g001.jpg

Рисунок 1 Сложная жизнь митохондрий.

На рисунке показан жизненный цикл митохондрий и влияние взаимодействия белков, характерного для заболевания, на динамику митохондрий. Оранжевые митохондрии представляют собой единицы, а зеленые - поврежденные (именно в результате окислительного повреждения). Синими кружками обозначен пептид Aβ, связанный с болезнью Альцгеймера, а оранжевыми - Parkin, связанный с болезнью Паркинсона. Aβ: Амилоид-бета.

Помимо широко описанной роли основных клеточных производителей аденозин-5' трифосфата (АТФ), митохондрии контролируют такие важные клеточные события, как гомеостаз Ca²⁺, передача сигналов о реактивных видах кислорода (ROS), регуляция ионных каналов или экзоцитоз (Rowland and Voeltz, 2012; Trigo et al., 2022). Слияние митохондрий обеспечивает обмен митохондриальным материалом и способствует регуляции ROS и кальциевой буферизации. Фактически клеточный гомеостаз непосредственно контролируется митохондриями через модуляцию внутриклеточного уровня кальция совместно с эндоплазматическим ретикулумом или в ответ на стресс путем активации ответа на разворачивание белка, что в первую очередь осуществляется через ROS-сигнализацию и модуляцию иммунного ответа (Singer and Chandel, 2019; Trigo et al., 2022). Синтез АТФ в митохондриях происходит хорошо изученным и описанным образом в комплексе митохондриальной электронно-транспортной цепи (Zhao et al., 2019), однако побочным продуктом этого процесса является образование ROS. Классически ассоциируясь с клеточным повреждением и пагубными последствиями (Brand, 2016), недавние исследования установили важную сигнальную роль ROS в физиологическом и здоровом состоянии (D'Autreaux and Toledano, 2007). Действительно, описано, что они являются важнейшими мессенджерами в нескольких сигнальных путях (De Giusti et al., 2013), причем передача сигнала от ROS происходит через окислительную модификацию белков, таких как рецепторы, киназы, фосфатазы, каспазы и факторы транскрипции (De Giusti et al., 2013).

С другой стороны, благодаря множеству клеточных ролей митохондриальный стресс имеет важные связи с механизмами апоптотической, некротической и апоптоз-некрозной гибридной клеточной гибели (Fricker et al., 2018), играя важную роль в развитии и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний (Naumova and Љachl, 2020). Эта тема давно вызывает интерес врачей и ученых, широко изучается роль митохондрий в апоптозе и токсические эффекты продукции ROS (Kausar et al., 2018), однако тот факт, что большинство клинических попыток самостоятельного модулирования этих процессов не увенчались успехом, требует переоценки патофизиологии. В данном обзоре рассматриваются различные роли и терапевтический потенциал митохондрий при неврологических расстройствах с акцентом на новые исследования, направленные на стимулирование гомеостаза митохондрий для восстановления функции нейронов в патологических условиях.

В данной обзорной статье использовались базы PubMed Национального института здоровья (NIH), Национальной медицинской библиотеки (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) и Google Scholar (https://scholar.google.com/), оцененные в период с апреля по июнь 2022 года. В стратегии поиска и критериях отбора использовались комбинации таких ключевых слов, как mitochondria; homeostasis; mitostasis; neurodegeneration; neuroregeneration; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; glymphatic system. Год публикации, принадлежность, авторство или журнал не ограничивались, однако предпочтение отдавалось более свежим исследованиям.

Возраст. Нарушение здоровья и функции митохондрий тесно связано с этиологией ряда хронических нейродегенеративных заболеваний. Среди них генетическая нейропатия зрительного нерва - атрофия зрительного нерва 1-го типа (OPA1) - вызывается мутациями в гене OPA1, который кодирует митохондриальную ГТФазу, связанную с динамином, участвующую в архитектуре, слиянии и метаболизме митохондрий. Другой пример - мутации в гене mitofusin 2 (MFN2), важнейшего регулятора слияния митохондрий, которые приводят к развитию болезни Charcot-Marie-Tooth (Chen et al., 2005). Кроме того, по меньшей мере 11 различных миссенс-мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) в отдельных генах, кодирующих субъединицы ферментных комплексов I, III и IV, были связаны с наследственной Leber’s нейропатией зрительного нерва - нейродегенеративным заболеванием, которое вызывает атрофию зрительного нерва и приводит к слепоте у молодых людей (Brown et al., 1992). Следует отметить, что наследственные митохондриальные нарушения в большинстве случаев обусловлены мутациями в гене полимеразы (POLG1), кодирующем каталитическую субъединицу полимеразы мтДНК, что приводит к ряду нейродегенеративных заболеваний, включая заболевания детского спектра миоцереброгепатопатии, синдром Alpers’, спектр нарушений атаксической нейропатии, миоклонус эпилептической миопатии сенсорной атаксии и хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию (Wong et al., 2008).

Более того, была установлена причинно-следственная связь между нейродегенеративными заболеваниями, связанными со старением, и митохондриями (Matsui et al., 2021). Если первоначально доказательства участия митохондрий в более распространенных нейродегенеративных заболеваниях человека, таких как деменция, считались в основном косвенными (Martin, 2010), то последние исследования, по-видимому, устанавливают прочную связь между динамикой митохондрий и деменцией при болезни Альцгеймера (AD) и болезни Паркинсона (Grimm and Eckert, 2017; Gumez-Suaga et al, 2018; Wong et al., 2020; Misrani et al., 2021; Sharma et al., 2021b), двух наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний (Nussbaum and Ellis, 2003) (рис. 2).



Figure 2 Importance of mitochondria homeostasis in AD and PD.

Наиболее перспективные терапевтические мишени митостаза при нейродегенерации выделены зеленым цветом. Пунктирными стрелками обозначены менее значимые воздействия на пути дегенерации, а сплошными стрелками - основные механизмы действия. Синими рамками обозначены известные клинические проявления PD и AD в митохондриях с причинно-следственной гипотезой в литературе (Cheng and Bai, 2018). AD: болезнь Альцгеймера; Аβ: пептид амилоида β; DJ-1: дегликаза белка/нуклеиновой кислоты DJ-1; GBA: глюкоцереброзидаза; HSPA9: стресс-70 белок, митохондриальный; LRRK2: киназа 2 с богатыми лейциновыми повторами; PD: болезнь Паркинсона; PINK1: митохондриальная серин/треониновая протеинкиназа; PRKN: E3 убиквитин-протеин лигаза паркина; RHOT1: митохондриальная Rho GTPase 1; tau: микротубул-ассоциированный тау-белок; TRAP1: белок теплового шока 75 кДа, митохондриальный.

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции среди пожилых людей, и хотя ее распространенность растет параллельно с увеличением продолжительности жизни в современных обществах, механизмы дегенерации нейронов при болезни Альцгеймера до сих пор остаются неясными, а имеющиеся знания недостаточны. В действительности, согласно гипотезе, нейродегенерация может быть вызвана совокупностью факторов, включая изменения в метаболизме и процессинге белков, excitotoxicity, окислительный стресс, а в последнее время и дисфункцию митохондрий (Nussbaum and Ellis, 2003; Guo et al., 2013; Henriques et al., 2015).

Вместе с тем имеются убедительные данные, устанавливающие взаимосвязь между процессингом амилоидогенного пептида амилоида бета (Аβ), основного компонента амилоидных бляшек при AD (Gandy et al., 1993; da Cruz e Silva et al., 2004; Henriques et al., 2015), и здоровьем и гомеостазом митохондрий. Белок-предшественник амилоида (APP) (Gandy et al., 1993; da Cruz e Silva et al., 2004; Henriques et al., 2015) имеет митохондриальную целевую последовательность (Pavlov et al., 2009) и при избыточной экспрессии in vitro взаимодействует с белками импорта митохондрий, препятствуя их импорту в митохондрии и способствуя развитию биоэнергетического дефицита (Wilkins and Swerdlow, 2017). Было описано, что варианты APP связываются с митохондриями в мозге больных AD (Pavlov et al., 2009), в частности, взаимодействуя с транслоказами внешней митохондриальной мембраны, такими как транслоказа внешней митохондриальной мембраны 40 (TOMM40) и транслоказа внутренней митохондриальной мембраны 23 (TIMM23) (Cha et al., 2012; Eldeeb et al., 2020). В головном мозге пациентов с AD также наблюдаются признаки митохондриальной дисфункции, а именно повышенная продукция ROS и нарушения в уровне и активности субъединицы дыхательной цепи, что отражается на повышенном уровне APP в митохондриях (Sharma et al., 2021a). Следует отметить, что образующийся из APP Аβ взаимодействует с белком митохондриального матрикса - Аβ-связывающей алкогольдегидрогеназой, что способствует токсичности Аβ, которая, как полагают, проявляется через дисфункцию митохондрий и окислительный стресс (Yao et al., 2011; рис. 2).

Описано, что в контексте AD пептид Aβ воздействует на митохондрии несколькими способами (Reddy, 2009; Cai and Tammineni, 2017; Cheng and Bai, 2018; Perez Ortiz and Swerdlow, 2019; Tang et al., 2019; Wong et al., 2020; Sharma et al., 2021a). Амилоидогенный Aβ накапливается в митохондриальных мембранах, вызывая структурные и функциональные повреждения и препятствуя нормальному функционированию нейронов (Reddy, 2009); кроме того, было установлено, что олигомерный Aβ повышает внутриклеточный уровень Ca2+ и способствует его избыточному накоплению в митохондриях (Reddy, 2009). Также было описано, что Аβ физиологически связывает митохондрии в коре головного мозга мышиных моделей AD (Eckert et al., 2010) и взаимодействует с митохондриями в коре головного мозга человека (Calvo-Rodriguez and Bacskai, 2021). Делеция гена митохондриальной пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы F (PPIF) в трансгенных моделях APP как человека, так и мутанта оказывает нейропротекторное действие в ответ на окислительный и Aβ-индуцированный стресс (Akhter et al., 2017).

Таким образом, хотя таргетное воздействие на митохондриальную дисфункцию становится все более правдоподобным терапевтическим вариантом при AD, реальные возможности его применения пока четко не определены (рис. 2).

Болезнь Паркинсона (PD) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, которым страдают более шести миллионов человек во всем мире. Спорадическое прогрессирующее дегенеративное заболевание с неизвестной этиологией, нарушение митохондриального дыхания уже давно связывают с паркинсонизмом (Langston et al., 1983), а дальнейшие исследования характеризуют влияние митохондрий на возникновение и прогрессирование PD (Grimm and Eckert, 2017; Gumez-Suaga et al., 2018; Park et al., 2018; Magalhaes et al., 2021; Prasuhn et al.) В настоящее время перспективным направлением терапии является восстановление митохондриальной дисфункции, однако испытания, направленные на улучшение митохондриальной функции при PD, пока не увенчались успехом (Park et al., 2018; рис. 2).

Нарушение биогенеза, митофагии и трафика митохондрий, нарушение цепи переноса электронов, повышенная продукция РОС или дисбаланс Са2+ могут способствовать развитию митохондриальной дисфункции, связанной с PD (Park et al., 2018; G&ruuml;newald et al., 2019). Если защитные механизмы не срабатывают, то негативный цикл в конечном итоге вызывает все эти дисфункции, что приводит к нарушению работы клеток и, в конечном итоге, к гибели нейронов, а роль митохондрий в регуляции клеточной смерти через апоптоз, гомеостаза Ca2+, контроля деления клеток и роста действительно была описана при PD (Bose and Beal, 2016).

Как было описано ранее, ROS физиологически продуцируются с помощью митохондрий на очень низком уровне, играя сигнальную роль в клетке. Таким образом, физиологически образующиеся ROS регулируются митохондриальными антиоксидантами, такими как супероксиддисмутаза марганца (MnSOD/SOD2) и глутатион, которые обеспечивают поддержание oxidative видов на сигнальных уровнях, предотвращая их увеличение до патологических концентраций (Prasuhn et al., 2021). Однако эти антиоксиданты могут быть перегружены избыточной продукцией ROS, что приводит к неконтролируемому окислительному стрессу, в конечном итоге приводящему к окислительному повреждению макромолекул. Клетки с высокими энергетическими потребностями, такие как нейроны, особенно зависимы от митохондриального дыхания и поэтому должны жестко балансировать выработку ROS, чтобы она не достигала патологических уровней, что может способствовать нейродегенерации. В связи с этим снижение уровня глутатиона в substantia nigra pars compacta было предположено как раннее модифицируемое событие при PD (Prasuhn et al., 2021).

Белок-ингибитор активированного STAT2 (PIAS2) - это малая убиквитин-подобная модифицирукющая (SUMO) лигаза E3-типа, стабилизирующая взаимодействие белков и опосредующая их SUMOилирование. Повышение уровня PIAS2 связано с когнитивными и двигательными нарушениями в мышиных моделях PD, ассоциируется со снижением митофагии и последующим накоплением стареющих митохондрий, а также с окислительным стрессом, и было показано, что модуляция этого пути может предотвратить повреждение нейронов, когнитивные и двигательные нарушения (Magalhaes et al., 2021). Являясь транскрипционным ко-регулятором нескольких важнейших клеточных путей, в частности пути STAT и пути p53 (Rabellino et al., 2012), PIAS2 представляет собой одну из новых терапевтических мишеней, изучаемых при нейродегенеративных заболеваниях.

Нервная система особенно сильно зависит от метаболизма и гомеостаза митохондрий, поскольку является наиболее энергозависимой системой, и тем более в процессе старения, когда метаболизм и гомеостаз физиологически изменяются, включая гипометаболизм глюкозы и снижение активности митохондриальной электронно-транспортной цепи (обзор Trigo et al., 2022). В связи с этим было разработано несколько терапевтических стратегий, направленных на восстановление и поддержание здоровья митохондрий не только в ответ на дегенерацию нейронов как таковую, но и для содействия физиологическому, здоровому старению (Murphy and Hartley, 2018). Перспективный подход направлен на восстановление трафика и динамики митохондрий.

Митохондриальная динамика - цикл постоянного слияния и деления митохондрий - представляет собой весьма сложный и сбалансированный процесс, в котором локализация и трафик митохондрий контролируются широким набором молекулярных медиаторов (Sabouny and Shutt, 2020), включая взаимодействие с эндоплазматическим ретикулумом (Chan, 2020). Эти особенности неудивительны, поскольку широко известно, что движение и динамика митохондрий необходимы для здоровья, роста и регенерации нейронов (Trigo et al., 2019), а согласованность и расположение сложной митохондриальной сети имеют первостепенное значение для здорового клеточного метаболизма, особенно в длинных аксонах нейронов (Wai and Langer, 2016). Митохондрии - очень динамичные органеллы, постоянно перемещающиеся, рассеивающиеся и вновь входящие в сеть, что имеет центральное значение для обеспечения энергетических потребностей нейронов, начиная с клеточного тела и заканчивая аксоном, дендритами и, в конечном итоге, синапсом (Parrado-Fernbndez et al., 2018).

Недавние исследования еще раз подчеркнули важность митохондрий в контексте PD, в частности, поскольку большинство генетических мутаций, ассоциированных с этим заболеванием, связаны с расположением митохондрий (например, с местами контакта митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом) (Cutillo et al., 2020), что оказывает влияние на динамику митохондрий (Seager et al., 2020). Недавние исследования еще раз подтвердили влияние биогенеза митохондрий (Ge et al., 2020; Kumar et al., 2020), где было показано, что дефектная митофагия в дофаминергических нейронах с нокаутом Parkin является следствием прежде всего дефектов биогенеза митохондрий, что приводит к митохондриальной дисфункции. В этой работе также показано, что модуляция активности Parkin может модулировать биогенез митохондрий, однако, несмотря на многообещающий характер этой терапевтической стратегии, для ее применения в клинических условиях требуется дальнейшая работа. Биогенез митохондрий - сложная деятельность, подобная клеточному делению, требующая координации нескольких типов клеточных механизмов, осложняемая тем, что митохондрии обладают собственным генетическим материалом (мтДНК); его репликация, осуществляемая независимыми от клеток механизмами, также является важным фактором, который стоит учитывать (Chandra et al., 2019a, b).

Тем не менее восстановление гомеостаза митохондрий является исключительно перспективной терапевтической стратегией при PD. Дисфункция митохондриального комплекса ETC и повышенный окислительный стресс глубоко взаимосвязаны с подавляющим большинством митохондриальных дисфункций при PD, поэтому в последние годы исследуются терапевтические средства, направленные на воздействие на оба аспекта гомеостаза и поддержания митохондрий, в частности производные коэнзима Q10 (Negida et al., 2016; Zhu et al., 2017).

Дисфункция митохондриального комплекса I усиливает окислительный стресс и, как следствие, окислительное повреждение (Rak et al., 2016), которое предотвращается коэнзимом Q10. Механизм его действия заключается в обходе дисфункции митохондриального комплекса I через Q-цикл (последовательное окисление и восстановление переносчика электронов коэнзима Q в митохондриях), что напрямую снижает степень окислительного стресса (Wu et al., 2016). Однако, несмотря на многообещающие результаты исследований на животных, современные клинические испытания пока не доказали свою эффективность (Negida et al., 2016; Zhu et al., 2017; Attia and Maklad, 2018). Однако многообещающий результат, полученный на модели дрозофилы и еще не изученный на моделях млекопитающих, показал, что витамин K2 (длинноцепочечный menaquinone 7) действует аналогично коэнзиму Q10 (Vos et al., 2012).

Никотинамид (витамин B3) и его производные также изучаются в качестве стратегии восстановления выработки АТФ. В рамках этого направления исследований было отмечено, что никотинамид нормализует уровень окислительно-восстановительных процессов, а первые исследования показали, что он может также влиять на регулирующие метаболизм сиртуины (Prasuhn et al., 2021). Метаболизм никотинамида имеет большое значение для митохондриального комплекса I и может быть использован для устранения нарушений ETC (Lehmann et al., 2017).

Методы прогнозирования, индивидуальные профили пациентов, целенаправленная профилактика и индивидуализация медицинских услуг имеют решающее значение для общего медицинского обслуживания. При патологиях, связанных с митохондриями, в связи с отсутствием причинных лекарств и способов лечения, эти изменения могут служить маркером для прогнозирования и оценки развития заболевания (Koklesova et al., 2022). Для клинического применения обсуждаемые здесь идеи подходят с точки зрения персонализированной медицины. В недавних исследованиях обсуждалось, как специфические митохондриальные нарушения могут стать основой для стратегий стратификации пациентов, реализуемых в контексте 3P-медицины (предиктивной, профилактической и персонализированной) (Koklesova et al., 2021).

Полезность этого наблюдения при переводе в клиническую и прикроватную практику недавно доказана и обсуждается в литературе (Koklesova et al., 2021, 2022).

Мозг играет уникальную роль в метаболизме железа благодаря наличию гематоэнцефалического барьера, ограничивающего его доступ к плазменному железу (Mills et al., 2010), и понимание процесса высвобождения железа в мозг и регуляции его транспорта может помочь объяснить накопление железа в мозге, наблюдаемое при различных нейродегенеративных заболеваниях (Singh et al., 2014; Duck and Connor, 2016). Чувствительность к железу в первую очередь затрагивает нервную систему и связана с избыточным накоплением ионов железа в головном мозге (Sfera et al., 2018).

Основные функциональные формы железа - геном и железо-серные кластеры - синтезируются в митохондриях (Ma et al., 2006), и для минимизации продукции ROS необходимо регулировать гомеостаз митохондриального железа (Xu et al., 2010). Недавние исследования на дрожжах и моделях млекопитающих указывают на связь между нарушением гомеостаза митохондриального железа и старением (Doulias et al., 2008; Irazusta et al., 2010; Xu et al., 2010; Hughes et al., 2020). Современные исследования описывают нарушение митохондриального транспорта железа при старении, что приводит к накоплению митохондриального железа и разрушению структурных компонентов митохондрий (Buffenstein et al., 2008; Ward and Cloonan, 2019).

Содержание железа в различных областях мозга и типах клеток неодинаково, при этом анализ аутопсий показал, что общая концентрация железа в substantia nigra и globus pallidus базальных ганглиев увеличивается с возрастом (Walker et al., 2016).

Хотя гематоэнцефалический барьер регулирует перемещение клеток и молекул из циркуляции в центральную нервную систему и обратно, мозг, тем не менее, также нуждается в альтернативных средствах очистки от метаболического мусора и побочных продуктов физиологической деятельности. Поскольку в мозге отсутствует традиционная лимфатическая система, актуальность этого процесса удаления отходов становится еще более очевидной, если учесть, что накопление отходов является существенным фактором возникновения и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний (Trigo et al., 2022).

Глимфатическая (glymphatic) система - это недавно описанная структура, через которую субарахноидальная церебрально-спинальная жидкость поступает в интерстиций мозга по наружной поверхности проникающих артерий (параартериальный приток) и смешивается с интерстициальной жидкостью (Iliff et al., 2012); затем полученная жидкость проходит через интерстиций, где отводится по пара-венозным путям в менингеальные лимфатические сосуды, по которым она достигает шейных лимфатических сосудов (Iliff et al., 2012). Внеклеточные белки, такие как амилоидогенный пептид Aβ, tau или фосфорилированный tau, выводятся из интерстиция за счет такого движения жидкости по мозгу (Iliff et al., 2012; Tarasoff-Conway et al., 2015). Роль этой системы особенно важна в глубинных отделах мозга, где интерстициальные растворители не могут напрямую достичь гематоэнцефалического барьера и поэтому нуждаются в альтернативном пути очистки (Silva et al., 2021). Глимфатическая система в значительной степени зависит от астроцитарного водного канала аквапорина-4, что подтверждается снижением притока спинномозговой жидкости и очистки растворов в паренхиматозном интерстиции у модельных животных с нокаутом аквапорина-4 (Silva et al., 2021). Предполагается, что глимфатическая дисфункция вносит особый вклад в старение мозга, связанное с накоплением Аβ (Kress et al., 2014), а нарушение глимфатического клиренса действительно было описано в животных моделях AD, ассоциированных с отложением Аβ (Peng et al, 2016); учитывая связь между отложением Aβ и метаболическими и митохондриальными нарушениями (Reddy and Beal, 2008), очевидной исследовательской гипотезой было бы изучение корреляции между функцией митохондрий и глимфатическим клиренсом в контексте нейродегенеративных заболеваний, однако эта связь еще не получила убедительного подтверждения.

Фактически только в последнее время стали изучаться патологические последствия дисфункции глимфатической системы. Начинают накапливаться данные, указывающие на тесную связь между функцией митохондрий и глимфатической системы. Описанная в первую очередь роль глимфатической системы - удаление отходов - тесно связана с метаболической активностью, и первые наблюдения свидетельствуют о патологических изменениях митохондрий в центральной нервной системе, а именно в астроцитах, связанных с мозговым клиренсом у пациентов с деменцией и с идиопатической гидроцефалией с нормальным давлением - синдромом, характеризующимся повышенным давлением спинномозговой жидкости (Tan et al., 2021). Этот эффект, по-видимому, связан с митостазом, поскольку сообщалось об уменьшении расстояния между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом в телах нейронов (Hasan-Olive et al., 2019; Tan et al., 2021; Salehpour et al., 2022), но, опять же, причинно-следственная связь пока не установлена.

Глимфатическая система, хотя и остается недавно описанным процессом со многими неизвестными, тем не менее начинает изучаться в контексте патологий, связанных с мозгом, и ее терапевтический потенциал, особенно в сочетании с фокусом на функции митохондрий, является значительным. Фотобиомодуляционная терапия, способствующая метаболизму АТФ в митохондриях и регулирующая производство и распространение ROS (de Freitas and Hamblin, 2016), была исследована для восстановления и стимулирования функции глимфатической системы и уже считается перспективным нейродегенеративным инструментом (Salehpour et al., 2022). При других патологиях центральной нервной системы, таких как ишемический инсульт, глимфатическая система изучается не только как терапевтическая мишень, но и как диагностический и прогностический ресурс (Lv et al., 2021).

Таким образом, разработка терапевтических подходов, направленных не только на восстановление метаболизма нейронов, но и на воздействие на биогенез, трафик или динамику митохондрий, становится все более актуальной задачей в клиническом лечении нейродегенеративных заболеваний. Прогностические методы, индивидуальные профили пациентов, целенаправленная профилактика и индивидуализация медицинских услуг имеют решающее значение для общего медицинского обслуживания. Изменения, связанные с митохондриями, могут выступать в качестве биомаркеров, позволяющих предвидеть начало патологии и оценивать прогрессирование заболевания (Koklesova et al.., 2022). В клинической практике обсуждаемые здесь идеи находят применение в подходах персонализированной медицины: в недавних исследованиях изучалось, как специфические митохондриальные нарушения могут стать основой для стратегий стратификации пациентов, реализуемых в контексте 3P-медицины (предиктивной, профилактической и персонализированной) (Koklesova et al., 2021).

Кроме того, современные исследования постоянно открывают новые, доселе немыслимые функции и возможности митохондрий (например, способность выполнять роль световых линз в колбочковых фоторецепторах (Ball et al., 2022)). Эти и другие открытия могут привести к выявлению новых патологических связей, которые только начинают рассматриваться. Более того, хотя в настоящее время этот подход не способен самостоятельно восстановить здоровое базовое состояние, он может стать ступенькой для создания систем совместной доставки лекарств, объединяющих несколько тактик оздоровления нейронов.