Тематическими категориями данного обзорного исследования были статьи, содержащие исследования, связанные с витамином D, лечением и профилактикой рака полости рта. В разделе "Результаты" эти две категории используются для представления и обобщения результатов.

В результате первоначального поиска было найдено 3907 статей, а после исключения дубликатов и статей, которые не удалось найти, осталось 2627. После изучения названий и рефератов было просмотрено 36 полнотекстовых статей, 15 из которых соответствовали критериям обзора (рис. 1). Среди этих 15 исследований 11 были методом случай-контроль, 3 - когортными и 1 - клиническим испытанием (табл. 3)

Рисунок 1. Отбор исследований по стандарту PRISMA-ScR.

Table 3. Характеристика и краткое описание результатов исследований, включенных в обзор.

. Из 15 исследований в 6 изучались генетические полиморфизмы и экспрессия рецептора 1,25-дигидроксивитамина D3 (VDR), который опосредует плейотропное биологическое действие витамина D [27,29,32,33,35,40]. Обнаружена значимая ассоциация между гетерозиготным генотипом Tt VDR Taq I и повышенным риском развития плоскоклеточной карциномы полости рта (OSCC) [29]. Исследование Taq I также показало, что VDR tt может оказывать защитный эффект от (OSCC у женщин [29]. В одном из исследований изучалась связь между раком полости рта и полиморфизмами генов VDR (CYP27B1 и CYP24A1), регулирующих анаболизм и катаболизм витамина D, и было установлено, что полиморфизм гена CYP24A1 может влиять на развитие рака полости рта, а полиморфизм VDR FokI связан с худшей выживаемостью и может являться независимым прогностическим маркером [42]. В генетическом исследовании, описывающем результаты изучения двух различных однонуклеотидных полиморфизмов VDR (SNPs rs2107301 и rs2238135), статистически значима более высокая частота генотипа SNP rs2238135 G/C наблюдалась в группе больных раком полости рта [35].

В других исследованиях, напротив, было установлено, что экспрессия VDR не связана с клинико-патологическими характеристиками OSCC. Однако снижение экспрессии VDR в OSCC было связано с рецидивом опухоли, что позволяет предположить, что витамин D может быть эффективным адъювантным химиопрофилактическим средством в отношении остаточных опухолевых клеток [32]. В более позднем исследовании Grimm et al. обнаружили, что экспрессия VDR снижена в предраковых поражениях и что природные или синтетические соединения витамина D индуцируют апоптоз VDR+ клеток в пред-раковых поражениях полости рта и OSCC [33]. Эти данные позволяют предположить, что витамин D может быть эффективным средством химиопрофилактики.

Grimm et. al. [33] также обнаружили, что дефицит витамина D повышает риск развития OSCC из OPMDs, в то время как оптимальный уровень витамина D усиливает противоопухолевый иммунный ответ и ассоциируется с более низким риском OSCC. Они также пришли к выводу, что табак может повышать риск развития OSCC за счет изменения уровня витамина D и что добавки витамина D снижают такие побочные эффекты, связанные с лечением, как мукозит и боль. В другом исследовании изучалось влияние добавок витамина D на качество жизни (QOL) и рак полости рта, и был сделан вывод, что витамин D значительно снижает токсичность терапии, уменьшает заболеваемость и улучшает параметры QOL [27]. В том же исследовании уровень витамина D был значительно ниже у больных раком полости рта по сравнению со здоровой контрольной группой.

Клиническое исследование, в котором сравнивались исходные уровни витамина D у здоровых и больных раком полости рта, показало, что выраженный дефицит витамина D ассоциируется с повышенным риском развития рака полости рта [38]. Во втором исследовании также была выявлена статистически значимая обратная связь между уровнем витамина D в организме и опухолями пищеварительного тракта и раком полости рта у мужчин [31], но не с другими опухолями, такими как опухоли мозга, меланома, множественная миелома и рак легкого. Напротив, в финском исследовании не было обнаружено связи между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и риском развития рака головы и шеи [28].

В клиническом исследовании пациенты с раковыми поражениями полости рта демонстрировали более низкий уровень медиаторов воспаления, таких как цитокины и адипокины, по сравнению со здоровыми людьми; было также установлено, что добавки витамина D повышают этот уровень [39]. Также изучалась роль витамина D и маркеров окислительного стресса и/или воспаления: у больных раком полости рта были выявлены более низкие уровни витамина D и нарушения оксидантно-антиоксидантного гомеостаза [37].

В более старом исследовании методом случай-контроль витамин D был связан со снижением риска развития рака полости рта, однако эта связь была не столь сильной, как для других микронутриентов [36]. Наконец, по результатам исследования с менделевской рандомизацией, которое позволяет учесть несколько потенциальных сбивающих переменных, не было выявлено убедительных доказательств причинно-следственной связи с раком полости рта или ротоглотки [30]. Влияние витамина D на прогрессирование рака полости рта в данном исследовании не оценивалось.

Большинство исследований, в которых изучался уровень витамина D у больных раком полости рта по сравнению с контрольной группой здоровых людей, показало, что дефицит витамина D положительно связан с заболеваемостью раком полости рта [27,28,31,33,34,37,38]. Три исследования поддержали концепцию поддержания здорового уровня витамина D в рамках стратегии профилактики рака полости рта [28,31,34]. В одном из исследований были получены данные о том, что включение витамина D в схему лечения может смягчить побочные эффекты, связанные с химио- и радиотерапией раковых поражений полости рта, и улучшить качество жизни пациентов [27]). Систематический обзор Maturana-Ramirez также выявил связь гиповитаминоза D с более низкой выживаемостью пациентов с OSCC, с большей частотой послеоперационных рецидивов и увеличением числа побочных реакций на химиотерапию [43]. Учитывая низкую стоимость и малую токсичность витамина D, его добавки представляют собой привлекательный вариант, который заслуживает дальнейшего изучения.

Однако, несмотря на то, что большее число исследований связывают низкий уровень витамина D с раком полости рта, в исследовании случай-контроль, в котором изучалась связь некоторых микроэлементов и рака полости рта, Negri et al. пришли к выводу, что витамин D лишь слабо связан с раком полости рта [36]. Кроме того, на основании анализа необоснованных генетических данных трех крупномасштабных исследований Dudding et al. пришли к выводу, что маловероятно, что витамин D существенно снижает риск развития рака полости рта [30]. Несмотря на наличие теоретических оснований для использования витамина D в качестве профилактического средства, в нашем обзоре не было найдено высококачественного рандомизированного контролируемого исследования, изучающего эффективность применения добавок витамина D для химиопрофилактики OSCC. Низкий уровень витамина D связан с повышенным риском развития других хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет и аутоиммунные расстройства [44]. Восстановление дефицита витамина D, вызванного плохим состоянием здоровья, может объяснить, почему прием низких доз препарата привел к незначительному увеличению выживаемости при раке полости рта в некоторых исследованиях, а не к химиопротективному эффекту, связанному с раком [45]. Поскольку полученные данные неоднозначны, в нашем обзоре предлагается провести дополнительные исследования, например, крупное проспективное клиническое исследование с участием групп высокого риска или лиц с пред-раковыми поражениями, что поможет оценить потенциал витамина D как химиопротекторного средства.

Меньше данных существует относительно использования витамина D в рамках лечебной стратегии для улучшения исходов рака полости рта. По данным одного из исследований, добавки витамина D способствовали нормализации воспалительных модуляторов, связанных с раком полости рта, что свидетельствует о потенциальном терапевтическом эффекте [39].

В ряде работ изучались полиморфизмы и экспрессия гена VDR. Результаты этих исследований позволяют предположить их роль в определении потенциальных мишеней генотерапии и витамина D [27,29,32,33,40]. Аналогичным образом в метаанализе раковых заболеваний, связанных с табакокурением, включая OSCC, была обнаружена корреляция между TaqI-полиморфизмом VDR и риском развития раковых заболеваний, связанных с табакокурением [46]. Как табак, так и алкоголь повышают риск развития рака полости рта [30], и одним из факторов, способствующих этому, может быть то, что употребление табака изменяет уровень витамина D [43,47]. Более того, чрезмерное употребление алкоголя связано с полиморфизмом VDR CYP27B1, который коррелирует с повышенным риском развития рака полости рта [40]. Хотя в настоящее время мало клинических данных, подтверждающих использование витамина D в качестве метода лечения, снижающего смертность, данный обзор позволяет предположить, что имеющиеся данные заслуживают изучения влияния приема витамина D на исходы OSCCs, а также того, помогает ли он как людям с низким, так и с нормальным уровнем. Данные, связывающие витамин D и рак полости рта с употреблением алкоголя, табака и полом, также подчеркивают важность анализа подгрупп.

Несмотря на обширный поиск литературы, включавший множество баз данных, количество исследований с контролируемой методологией было ограничено, и для обзора удалось найти только одно клиническое испытание. Кроме того, различия между изучаемыми популяциями, такие как различия в этнической, национальной и половой принадлежности испытуемых, затрудняют оценку того, могут ли эти различия быть причиной расхождений в результатах разных исследований. Кроме того, определение дефицита витамина D не всегда совпадало в разных исследованиях. Например, в одном исследовании уровень 25(OH)D оценивался по пяти уровням (достаточный, недостаточный, слабо недостаточный, умеренно недостаточный и сильно недостаточный [27]), а в другом исследовании дефицит витамина D у больных раком полости рта рассматривался как статистически значимое снижение концентрации 25(OH)D по сравнению со здоровой группой [37]. Такие различия в определении дефицита витамина D могут повлиять на интерпретацию полученных результатов.

Имеющиеся на сегодняшний день научные данные свидетельствуют о возможной связи между дефицитом витамина D и повышенным риском развития рака полости рта. Некоторые данные также подтверждают гипотезу о том, что витамин D может быть полезен в стратегиях профилактики рака полости рта. Необходимы тщательно разработанные исследования для изучения и определения роли, если таковая имеется, витамина D в профилактике и лечении рака полости рта.

Наконец, специфические полиморфизмы гена VDR были напрямую связаны с раком полости рта и могут представлять собой путь для разработки новых профилактических и терапевтических вмешательств. Для определения возможной роли витамина D в профилактике и лечении рака полости рта необходимо проведение дополнительных клинических испытаний и генетических исследований с участием этнически разнообразных групп населения.