Для выявления последних клинических исследований препаратов SCs при старении использовались базы данных клиничеcrих исследований США (ClinicalTrials.gov), ЕС (clinicaltrialsregister.eu), Китая (chictr.org.cn/searchprojen.aspx), Японии (https://rctportal.niph.go.jp/en/) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ; trialsearch.who.int) с использованием ранее разработанного подхода (Garay et al., 2016; Garay, 2021), несколько измененного. Портал поиска клинических исследований ВОЗ обеспечивал доступ к исследованиям, зарегистрированным в 14 первичных реестрах (Австралия, Бразилия, Германия, Индия, Иран, Куба, ISRCTN, Корея, Ливан, Нидерланды, Панафриканская Республика, Перу, Шри-Ланка и Таиланд). Для каждого сайта список клиничеcrих исследований был получен путем заполнения формы "Расширенный поиск" (или формы "Дополнительная информация").

Современные методы лечения и терапевтические потребности каждого заболевания, связанного со старением, были определены в соответствующих руководствах по клинической практике (CPG). Терапевтический эффект отобранных клинических исследований оценивался в контексте такой конкурентной среды. Анализ исследования включал четыре терапевтических аспекта: 1) основные результаты применения SCs -препаратов для лечения старения, 2) исследования с текущими клиническими испытаниями, 3) ограничения клинических испытаний и 4) перспективы на будущее.

С 1 августа 2022 г. по 16 января 2023 г. проводился доступ к реестрам клиничеcrих исследований с целью выявления исследований с применением SCs -препаратов для лечения старения. База данных США (ClinicalTrials.gov) включала двадцать три клинических исследования, обновленных 1 января 2019 года или позднее. Из них NCT03457870, NCT02642094, NCT04712955, NCT02456870, NCT01169831, NCT02790541, NCT03140319, NCT03535844, NCT04450602 и NCT04450589 были исключены из настоящего анализа, поскольку вмешательства не соответствовали критериям включения. Тринадцать клиничеcrих исследований соответствовали критериям включения и были включены в анализ (табл. 1-3).

TABLE 1. Recent clinical trials with allogeneic stem cell preparations for physical frailty in older persons (2019 and later). TABLE 2. Recent clinical trials with stem cell preparations for facial skin aging and photoaging (2019 and later).a TABLE 3. Other clinical trials with stem cell preaparations for aging (2019 and later).

В базе данных EU (clinicaltrialsregister.eu) других клиничеcrих исследований не обнаружено. Китайская база данных (chictr.org.cn/searchprojen.aspx) включала одно клиническое исследование (ChiCTR2200061216) (табл. 2). Японская база данных (https://rctportal.niph.go.jp/en/) включала одно клиническое исследование (jRCT2043200038) (табл. 1). База данных ВОЗ (trialsearch.who.int) включала два клиничеcrих исследования (IRCT20141007019432N2 и RPCEC00000362) (табл. 2).

В одиннадцати отобранных для анализа клинических исследованиях изучались SCs-препараты для лечения старческой нестабильности (табл. 1). Среди них шесть исследований с использованием аллогенных МSCs костного мозга человека, три исследования с использованием аллогенных МSCs пуповины человека, одно исследование с использованием аутологичных МSCs , полученных из жировой ткани , и одно исследование с использованием плазмы, мобилизованной гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (GMFFP).

Клиническая разработка препаратов МSCs для лечения физической хрупкости у пожилых людей имеет серьезное обоснование (рис. 2). Большое количество данных свидетельствует о том, что истощение SC связано с прогрессированием старческой хрупкости (Verdijk et al., 2014; Sousa-Victor and Munoz-Canoves, 2016; Zhu et al., 2021). Кроме того, исследования на людях показали, что МSCs обладают терапевтическим потенциалом для регенерации опорно-двигательного аппарата [обзор см. в работе (Steinert et al., 2012)]. Наконец, аллогенные МSCs редко отторгаются, что делает их пригодными для МSCs -терапии без необходимости иммуносупрессии (Hare et al., 2009; Florea et al., 2019). Эти наблюдения позволили предположить, что внутривенная инфузия аллогенных hMSCs может быть потенциально эффективной терапией физической хрупкости у пожилых людей (рис. 2).

FIGURE 2. Objectives and rationale for clinical development of mesenchymal stem cell preparations for physical frailty and facial skin aging.

Lomecel-B (или "алло-МSCs ", Longeveron, США) представляет собой препарат аллогенных hBM-MSCs , полученных из задней подвздошной кости здоровых молодых взрослых доноров (18-45 лет) и размноженных в культуре (Golpanian et al., 2016; Yousefi et al., 2022). После определенного количества циклов экспансии клетки собираются, разделяются на определенные дозы и замораживаются до дальнейшего использования. В отличие от аутологичной трансплантации костного мозга (которая используется для одного пациента), ткани одного донора используются для получения большого количества доз Lomecel-B для применения у нескольких пациентов.

Компания Longeveron приступила к реализации программы клинической разработки внутривенного препарата Ломецел-Б для лечения старческой слабости. Программа включает пять клиничеcrих исследований, направленных на определение возможности улучшения физической функции, уменьшения воспаления и повышения качества жизни у пожилых людей с хрупкостью (табл. 1).

Исследование CRATUS (NCT02065245) состояло из пилотного исследования I фазы с открытой этикеткой и эскалацией дозы (Golpanian et al., 2017) и рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) II фазы в сравнении с плацебо (Tompkins et al., 2017) (табл. 1). В исследование I фазы с открытой этикеткой (Golpanian et al., 2017) были включены 15 пожилых людей (средний возраст - 78,4 года) с ранними признаками и симптомами хрупкости и оценкой хрупкости от 4 до 7 баллов по Clinical Frailty Scale (CFS) (Rockwood et al., 2005). Участники были разделены на три группы (n = 5/группа), которым планировалось введение 20-, 100- или 200-миллионных hBM-MSCs путем периферической внутривенной инфузии (Golpanian et al., 2016). В ходе исследования не возникло ни одного TE-SAE (treatment emergent-serious adverse event) (Golpanian et al., 2017). Признаков активации Т-клеток (маркера отторжения трансплантата) на 6-м месяце не наблюдалось. Только у одного испытуемого (группа 20 млн.) развились донорские специфические антитела легкой или средней степени выраженности.

Значительное увеличение показателей теста 6-минутной ходьбы (6 MWD) было получено: 1) в группе 20-миллионных hBM-MSCs через 6 месяцев (среднее значение прироста = 37,2 м) и 2) в группе 100-миллионных hBM-MSCs через 3 месяца (36,6 м) и через 6 месяцев (76,6 м) (Golpanian et al., 2017). В группе 200-миллионных hBM-MSCs значимого повышения не наблюдалось (Golpanian et al., 2017).

Уровень TNF-альфа (маркер воспаления) значительно снизился в группах 100- и 200-миллионных hBM-MSCs через 6 месяцев. Значительных изменений уровня интерлейкина-6 (IL-6) и С-реактивного белка (CRP) не наблюдалось (Golpanian et al., 2017).

В RCT II фазы (Tompkins et al., 2017) были включены 30 пожилых людей (средний возраст = 75,5 лет) с показателями хрупкости от 4 до 7 баллов по шкале CFS (Rockwood et al., 2005). Испытуемые, получавшие 100 млн клеток (n = 10) или 200 млн клеток (n = 10), сравнивались с испытуемыми, получавшими плацебо (n = 10). Полученные результаты подтвердили данные, полученные в исследовании I фазы с открытой этикеткой (Golpanian et al., 2017). В частности, показатель 6 MWD значительно увеличился в группе 100 M от исходного уровня (среднее значение = 345,9 м) до 6-месячного (410,5 м). Иммунотолерантность была приемлемой (только у трех участников наблюдалось слабое или умеренное повышение уровня донорских специфических антител).

Исследование CRATUS было ограничено небольшим размером выборки (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017). NCT03169231 - многоцентровое RCT фазы IIb, в котором оценивалась эффективность препарата Ломецел-В в сравнении с плацебо (Yousefi et al., 2022) (табл. 1). В исследование было включено 150 пожилых людей с показателями CFS 5 "очень слабый" или 6 "умеренно слабый" (Rockwood et al., 2005) и 6 MWD более 200 м и менее 400 м. Первичный результат - изменение по сравнению с исходным уровнем показателя 6 MWD по сравнению с плацебо. Вторичными результатами являются изменения общей физической функции и уровня TNF-альфа. Недавно это исследование было завершено.

В сентябре 2021 г. компания Longeveron объявила о предварительных результатах исследования биомаркеров в рамках проекта NCT03169231 (Longeveron, 2021b). Применение препарата Ломецел-Б сопровождалось статистичеcrи значимым снижением уровня растворимого TIE-2 (sTIE-2) в сыворотке крови дозозависимым образом по сравнению с плацебо. TIE-2 - это рецепторная тирозинкиназа клеточной поверхности, играющая ключевую роль в поддержании сосудистого барьера, и в повышении уровня sTIE-2 в кровотоке может свидетельствовать о дисфункции эндотелия (Idowu et al., 2020).

HERA (NCT02982915) - это RCT I/II фазы, направленное на проверку безопасности и эффективности внутривенного введения Ломецела-В для улучшения реакции на вакцину против гриппа (fluzone) у лиц с возрастной хрупкостью (табл. 1). После первоначального исследования безопасности фазы I (30 дней) будет проведена фаза II RCT, в ходе которой будет определено, может ли Ломецел-В быть эффективным адъювантом вакцины для усиления инактивации вируса гриппа (оценивается по анализу ингибирования гемагглютинации) (срок выполнения: 12 месяцев). Дата завершения первичного исследования - сентябрь 2021 года.

NCT03514537 - открытое исследование безопасности (и эффективности) аутологичного препарата hAD-МSCs (cellular SVF, cSVF) при старческой хрупкости (табл. 1). В исследование включены взрослые и пожилые люди (40-90 лет), у которых отмечается ограничение активности или трудовой деятельности в связи с увеличением возраста и потерей энергии. Участники получают внутривенные вливания препарата cSVF, выделенного из подкожной жировой ткани, удаленной из области туловища или верхней части бедра. Первичный результат - возникновение нежелательных явлений, связанных с лечением, в течение 6 месяцев после инфузии. Вторичными результатами являются изменения веса, уровня активности, подвижности и утомляемости (через 6 месяцев). В настоящее время NCT03514537 проводит набор участников, а завершение первичного исследования ожидается в марте 2023 года.

Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) стимулирует BM к выработке гранулоцитов и SCs и их выбросу в кровь (Patterson and Pelus, 2017). GMFFP (GCSF-Mobilized Fresh Frozen Plasma) - препарат свежезамороженной плазмы, полученный от молодых здоровых доноров (Maharaj, 2020) (табл. 1).

NCT03458429 - это одноранговое исследование I/II фазы GMFFP у пожилых (55-95 лет) и ослабленных людей (4-7 баллов по клинической шкале Frailty Scale и/или аномальный профиль иммунного риска) (табл. 1). Участники получают 12 переливаний GMFFP один раз в месяц (начальный период лечения - 12 месяцев) и наблюдаются в течение 24 месяцев. Первичный результат - количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением. Вторичные показатели эффективности включают индекс хрупкости (подвижность, энергия, сила, физическая активность, состояние питания, настроение, познание и социальная поддержка), профиль иммунного риска и когнитивные функции. Дата завершения первичного исследования - февраль 2023 года.

Старение кожи обусловлено как естественными причинами, так и внешними факторами (в частности, воздействием солнца: фотостарение) (Zhang and Duan, 2018; Wong and Chew, 2021). Для борьбы со старением и фотостарением кожи лица исследуется несколько препаратов SCs (табл. 2).

Длительное естественное старение представляет собой медленный процесс атрофии дермы вследствие деградации эластина и эластичных волокон, снижения выработки коллагена и уровня гидратации, что приводит к потере эластичности и появлению морщин (Zhang and Duan, 2018; Wong and Chew, 2021). Клиничеcrие испытания препаратов МSCs для лечения старения кожи лица оценивают их эффективность в восстановлении нормальной, молодой кожи (омоложение лица) (рис. 2).

Воздействие ультрафиолетового излучения способствует старению кожи (фотостарение), характеризующемуся деградацией коллагена и эластина с отложением продуктов распада коллагена и аномальных эластиновых волокон в дерме (солнечный эластоз) (Huang and Chien, 2020). Клинические испытания препаратов МSCs позволяют оценить их эффективность в восстановлении нормального состояния кожи.

"Stromal vascular fraction” (SVF) представляет собой препарат аутологичных hAD-MSCs , получаемый путем липосакции с последующим перевариванием коллагеназы, фильтрацией, центрифугированием и выделением SVF (Coleman, 1994; Varghese and Mosahebi, 2017; Alexander, 2019; Khazaei et al., 2021; Surowiecka and Struzyna, 2022). SVF составляет около 10% объема жировой ткани и состоит из hAD-МSCs , предшественников адипоцитов, фибробластов, эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток сосудов, лимфоцитов и различных иммунных клеток (Т-клетки и М2-макрофаги). В настоящее время изучается эффективность и переносимость аутологичной жировой трансплантации, обогащенной SVF, при старении кожи лица.

NCT02923219 - это RCT, в котором сравнивалась эффективность трансплантации аутологичного жира с добавлением SVF (вмешательство) по сравнению с трансплантацией только жира (контроль) для восстановления объема лица и улучшения качества кожи (табл. 2) (Yin et al., 2020). В исследовании приняли участие 50 женщин (средний возраст 35,4 года). Через 6 месяцев: 1) объем всего лица (оцененный с помощью 3D-crанера и программы Geomagic) был значительно больше в группе вмешательства (77,6%) по сравнению с контрольной группой (56,2%, p менее 0,001); 2) морщины и текстура (оцененные с помощью детектора VISIA) улучшились значительно больше в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой; 3) выживаемость трансплантатов была значительно выше в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой.

NCT03928444 - это RCT, в котором сравнивалось внутрикожное введение аутологичного SVF на одной стороне лица с введением физраствора на другой стороне (табл. 2). В исследование включены 15 участниц со старением лица (35 лет и старше), которые будут находиться под наблюдением в течение 6 месяцев. Первичный результат - степень эстетического улучшения по 5-балльной шкале глобального эстетического улучшения GAIS (Savoia et al., 2014). Исследование было завершено, но результаты не были опубликованы на сайте ClinicalTrials.gov.

RPCEC00000362 - это RCT (одинарное слепое), в котором сравнивается эффективность трансплантации жира, обогащенного SVF, с обычной трансплантацией жира (табл. 2). В исследование включены участники со старением лица (30-59 лет), которые будут наблюдаться в течение 12 месяцев. Результаты включают клиническую оценку и эволюцию борозд и морщин. Завершение испытания ожидается в декабре 2022 года.

IRCT20141007019432N2 - одноранговое клиническое исследование, целью которого было изучение эффективности аутологичной трансплантации SVF для уменьшения мимических морщин (табл. 2). В исследование включены 46 участников со старением лица (возраст 35-65 лет, степень выраженности морщин 2-4), которые будут наблюдаться в течение 6 месяцев. Первичный результат - биометрическая оценка (с помощью visioface и УЗИ кожи) количества и степени выраженности мимических морщин. Дата окончания исследования не сообщается.

NCT05508191 - одно слепое RCT, в котором сравниваются два метода введения "секретома" AD-МSCs при старении лица (фракционный CO² лазер на одной половине лица и микроиглы на другой половине) (табл. 2; рис. 1). Термин "секретом" обозначает растворимые паракринные факторы, вырабатываемые SCs (Xia et al., 2019). В исследование включены 30 участниц со старением лица (35-59 лет), которые будут находиться под наблюдением в течение 6 недель. Первичными результатами являются: 1) изменения старения кожи, оцениваемые по шкале фотостарения при дермоскопии и с помощью анализатора кожи Janus-3®, 2) емкость кожи, оцениваемая с помощью прибора Corneometer® и 3) общее содержание воды в роговом слое кожи. Срок окончания работ - октябрь 2022 года.

NCT01771679 - исследование I/II фазы по оценке безопасности и эффективности однократной внутривенной инъекции аллогенных (негемопоэтических) hBM-MSCs для лечения фотостарения лица у мужчин и женщин в возрасте 40-70 лет (табл. 2). Набор участников был приостановлен.

SCs выделяют экзосомы (внеклеточные везикулы размером 40-120 нм), которые содержат цитокины, факторы роста, мРНК и различные некодирующие РНК, особенно микро-РНК (ми-РНК) (Hamdan et al., 2021) (рис. 1).

В исследовании ChiCTR2200061216 изучается, могут ли экзосомы, полученные из hAD-МSCs , нагруженные circcol elns (круговой РНК, circRNA), способствовать синтезу коллагена и эластина в образцах кожи от 6 до 10 пациентов фотостарения (55-75 лет). В исследовании сравниваются образцы кожной ткани лица (часть, подвергающаяся воздействию света) и кожной ткани бедра или верхней части руки (часть, защищенная от света) (табл. 2). Исследование открыто для набора участников. Завершение ожидается в декабре 2024 года.

NT-020 (NutraStem®) - это запатентованный nutraceutical средство, содержащее экстракт зеленого чая, экстракт черники, карнозин и витамин D3 (EurekAlert, 2008). В 2006 г. Bickford et al. (2006) сообщили, что эти вещества (а также катехин) синергически стимулируют in vitro пролиферацию клеток костного мозга человека и человеческих CD34+ и CD133+ клеток. CD34+ часто используются в клинике для количественной оценки числа H-SC при трансплантации H-SC (Remberger et al., 2020). CD133 является хорошо изученным биомаркером нормальных и раковых SCs (Barzegar Behrooz et al., 2019).

NCT01847027 - это RCT II фазы, в котором изучалось, способен ли препарат NT-020 в сочетании с физической нагрузкой повысить уровень CD34+ и CD133+ SCs в крови у лиц в возрасте 50-70 лет (табл. 3). Значимого повышения уровня CD34+ и CD133+ SCs (первичный результат) через 2 и 4 недели после начала вмешательства не выявлено.

NCT04174898 - это одноранговое исследование I фазы, в котором изучаются безопасность, качество жизни и риск смертности при инфузии hUC-МSCs и hAD-МSCs у взрослых и пожилых людей (табл. 3). Риск смертности оценивается путем измерения воспалительных маркеров старения (IL-6, CRP и TNF-альфа) (Giovannini et al., 2011; Puzianowska-Kuznicka et al., 2016; St Sauver et al., 2022). Завершение первичного исследования ожидается в апреле 2021 года. Набор в исследование пока не ведется.

Клинические исследования с применением SCs для лечения старения начались совсем недавно. В настоящее время разрабатываются препараты для лечения двух важных состояний старения: физической нестабильности и старения кожи лица.

Физическая хрупкость у пожилых людей характеризуется снижением двигательной активности и иммунологического функционирования (Fedarko, 2011; Dent et al., 2019). Хрупкость старения была признана заболеванием в ICD-11 ВОЗ (Международная классификация болезней 11-го пересмотра: MG2A ageing associated decline in intrinsic capacity; https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http://id.who.int/icd/entity/835503193). Кроме того, Международная конференция по изучению хрупкости и саркопении (ICFSR) выпустила руководство по клинической практике (CPGs) для выявления и лечения физической хрупкости (Dent et al., 2019) [другие CPGs по хрупкости можно найти в (Zheng et al., 2022)].

В западных странах распространенность физической слабости составляет около 15% среди взрослых в возрасте до 65 лет и увеличивается более чем до 25% среди взрослых в возрасте старше 85 лет (Dent et al., 2019). Слабость опорно-двигательного аппарата повышает риск падений, инвалидности и госпитализации (Xue, 2011). Исследование SHARE (24 634 европейцев старше 50 лет, за которыми велось наблюдение в течение 11 лет) показало, что состояние хрупкости ассоциируется с повышенной смертностью по всем причинам (Grabovac et al., 2019).

Терапевтические вмешательства при физической хрупкости направлены на физические упражнения и добавление питательных веществ (Dent et al., 2019; Mohd Suffian et al., 2020; Zheng et al., 2022). ICFSR-CPGs (Dent et al., 2019) рекомендуют многокомпонентную программу физической активности в качестве терапии первой линии при физической слабости у пожилых людей, а также белково-калорийные добавки при потере веса или недостаточном питании. Специфических медицинских или биологических методов лечения для предотвращения, замедления или обратного развития старческой слабости не существует (Tompkins et al., 2017; Cesari et al., 2022), и ICFSR-CPGs (Dent et al., 2019) не рекомендуют никаких доступных в настоящее время неспецифических фармакологических методов лечения.

Аллогенный hBM-MSC препарат Ломецел-Б (Лонгеверон, США) является ведущим SCs -препаратом в области физической хрупкости. В исследовании CRATUS (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017) было показано, что внутривенное введение препарата Ломецел-В хорошо переносится и скромно, но значительно увеличивает 6 MWD у пожилых людей, страдающих хрупкостью. Максимальное увеличение 6 MWD было получено при дозе 100 млн hBM-MSC [+64 м в исследовании II фазы Tompkins et al. 2017)]. Это значение 6 MWD выше, чем "существенное значимое изменение" (47-49 м), оцененное Perera et al. (2006).

Результаты исследования CRATUS можно также сравнить с данными, полученными в мета-анализе 13 исследований (Bohannon, 2007). У здоровых людей в возрасте 70-79 лет Bohannon (2007) получил средние значения 6 MWD, равные 510 м (490 м и 530 м для мужчин и женщин, соответственно). В исследовании CRATUS (II фаза) доза МSCs в 100 млн hBM-MSC значительно увеличила среднее значение 6 MWD с 345,9 м (исходное значение) до 410,5 м (значение через 6 месяцев) (Tompkins et al., 2017). Это означает восстановление примерно 39% от нормальных значений для пожилых людей.

Еще одним интересным наблюдением, полученным в ходе исследования CRATUS, стало значительное снижение уровня TNF-альфа в группах, получавших Ломецел-Б (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017). Острое воспаление - это естественный защитный процесс, который уничтожает инфекционные агенты и токсины и способствует восстановлению тканей (Rea et al., 2018; Furman et al., 2019). Старение и хрупкость связаны с хроничеcrим воспалением, обусловленным аномальной секрецией провоспалительных цитокинов (по крайней мере, частично стареющими клетками). В обзоре Heinze-Milne et al. (2022) были выявлены: 1) в 31 из 37 исследований сообщается о повышении уровня циркулирующего IL-6 при увеличении степени хрупкости и 2) в 9 из 17 исследований сообщается о положительной связи между TNF-альфа и хрупкостью. В исследовании CRATUS уровень TNF-альфа в сыворотке крови значительно снизился в группе Ломецела-В, но значимых изменений уровня IL-6 не наблюдалось (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017).

Положительные результаты, полученные в исследовании CRATUS (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017), были весьма обнадеживающими для продолжения клиничеcrой разработки. Поэтому были начаты два дополнительных RCT (фаза 2b NCT03169231 и фаза 2 jRCT2043200038) для дальнейшей оценки эффективности и безопасности Ломецела-Б при старчеcrой хрупкости. Исследование CRATUS также позволило предположить, что Ломецел-Б может уменьшать возрастное хроническое воспаление ("воспаление"). Поэтому было начато RCT (HERA, NCT02982915) для оценки способности Ломецела-В улучшать реакцию на вакцину против гриппа у хрупких людей (табл. 1).

Ломецел-В также оценивается в многочисленных клинических испытаниях при состояниях, связанных со старением, и хронических заболеваниях (https://www.longeveron.com/clinical-pipeline). В 2021 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) присвоило Ломецел-Б (прямая инъекция в ткани сердца) статус для лечения редкого педиатрического заболевания (RPD), синдрома гипопластического левого сердца - редкого и опасного для жизни врожденного порока сердца у младенцев (Longeveron, 2022b). Ломецел-Б находится в стадии клинических испытаний для лечения болезни Альцгеймера и острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) в связи с применением препарата COVID-19 (Longeveron, 2022a).

Важным ограничением терапии с использованием ВМ-МSCs является малое количество полученных клеток. Это требует обширной экспансии клеток ex vivo, что чревато их старением и снижением регенеративной способности (Ganguly et al., 2017). Barbanti Brodano et al. (2013) сравнили биологичеcrие свойства МSCs , полученных из различных участков человеческого организма, и обнаружили, что hvBM-МSCs : 1) могут поддерживаться в культуре в течение большего числа пассажей; 2) более эффективно генерируют зрелые клетки всех мезенхимных линий (остеогенная, адипогенная и хондрогенная дифференцировка). Количество hvBM-МSCs , полученных от умерших доноров, значительно выше, чем при использовании традиционных типов hBM-МSCs , аспирированных от живых доноров. В рамках проекта NCT05284604 будет проведена оценка целесообразности терапии с помощью hvBM-MSC при старческой хрупкости.

Препарат hUC-МSCs , разработанный в Восточном госпитале Шанхая (Китай), недавно завершил исследование I/II фазы (табл. 1). Кроме того, недавно были начаты RCT I/II фазы (NCT04919135) и исследование безопасности I фазы (NCT05018767) для оценки эффективности и безопасности hUC-МSCs при старческой хрупкости (табл. 1).

hUC-МSCs обладают рядом преимуществ по сравнению с hBM-МSCs : 1) UC - это отработанный материал, в то время как забор hBM-МSCs связан с болезненными инвазивными процедурами; 2) UC - это источник молодых SCs , в то время как взрослые hBM-МSCs с возрастом демонстрируют снижение регенеративной способности клеток (Ganguly et al, В настоящее время hUC-МSCs активно исследуются для лечения гематологических заболеваний [обзор в (Shang et al., 2021)], а также для лечения возрастных или иммунных заболеваний [включая метаболические и сердечно-сосудистые заболевания, системную красную волчанку; обзор в (Xie et al., 2020)].

CT03514537 - это исследование безопасности внутривенного введения hAD-МSCs у немощных взрослых и пожилых людей (40-90 лет) (табл. 1). Сравнение с другими исследованиями затруднено, поскольку: 1) используемые дозы hAD-МSCs не были найдены в базе данных ClinicalTrials.gov, 2) насколько мне известно, ранее не было опубликовано ни одного исследования безопасности внутривенных hAD-MSCs у людей с ослабленным здоровьем, 3) пожилые люди с ослабленным здоровьем подвержены побочным реакциям (Hilmer and Kirkpatrick, 2021).

В исследовании NCT03458429 изучается возможность использования трансфузии GMFFP (GCSF-мобилизованной свежезамороженной плазмы) от молодых людей в качестве безопасного и эффективного средства лечения хрупкости и иммунной дисфункции у пожилых людей (Maharaj, 2020). Большим преимуществом GMFFP является то, что ее легко собирать и заготавливать в больших количествах. Однако в отношении NCT03458429 существуют некоторые ограничения (см. раздел 4.1.3).

Современные клинические испытания SCs для использования при старческой слабости имеют три основных ограничения: 1) отсутствие стандартного протокола, 2) малое количество фармакокинетических данных и данных о дозировке, 3) в исследованиях SCs изучаются пожилые люди - "особая популяция", получающая полимедикаментозное лечение и имеющая сопутствующие заболевания (Grimsrud et al., 2015).

Показатель 6 MWD был одним из показателей эффективности в исследованиях CRATUS с Ломецелом-В (Golpanian et al., 2016; Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017), и 6 MWD является основным показателем эффективности в текущем многоцентровом исследовании Ломецела-В (NCT03169231). Некоторые, но не все текущие исследования включают 6 MWD в качестве конечного показателя (см., например, NCT04314011 в разделе 3.1). Такие различия в инструментах оценки не позволяют точно сравнивать результаты эффективности между клиническими исследованиями.

Показатель 6 MWD более 200 м и менее 400 м является критерием включения в текущее многоцентровое исследование препарата Ломецел-В (NCT03169231), однако этот критерий 6 MWD не был включен в предыдущие исследования CRATUS (в которые включались пациенты с хрупкостью CSF 4-7 баллов) (Golpanian et al., 2016; Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017). Различия в диагностических инструментах также часто встречаются в проводимых исследованиях (см. раздел 3.1) и еще больше затрудняют сравнение клинической эффективности

Исследования распространения МSCs на грызунах показали, что 1) МSCs можно пересаживать при внутривенном способе введения, 2) более 90% внутривенных МSCs задерживаются в легких и затем очищаются (путем фагоцитоза моноцитов) с периодом полураспада 24 ч и 3) для получения регенеративного эффекта in situ более целесообразно локальное введение МSCs [обзор см. в (Elman et al., 2014; Salvadori et al., 2019)]. Эти результаты позволяют предположить, что внутривенные МSCs действуют, по крайней мере частично, через секретируемые факторы.

Изучению распределения внутрисосудистых МSCs у человека посвящено немного работ (Levy et al., 2020). У пациентов с инфарктом миокарда Kang et al. (2006) показали, что через 2 ч после внутри-коронарного введения радиомеченых H-MSCs только 1,5% введенных H-MSCs накапливались в инфарктном миокарде. Аналогичным образом в работе Hofmann et al. (2005) показано, что после внутривенного введения радиомеченых BM-клеток в инфарктном миокарде обнаруживается только фоновая активность. У мужчин с локализованным раком предстательной железы Schweizer et al. (2019) не удалось обнаружить эффекта внутривенного введения аллогенных МSCs , направленного на опухоль.

Комментируя результаты исследования CRATUS, Larrick and Mendelsohn, (2017) отметили, что "...скромные результаты улучшения были ограничены более низкой дозой, что трудно объяснить", и предположили, что "дальнейшие исследования определенно оправданы, учитывая масштабы этого все более важного медицинского синдрома". Действительно, необходимы дальнейшие исследования у пожилых людей с ослабленным здоровьем для оптимизации дозировки внутривенных МSCs , т.е. для определения дозы и частоты внутривенного введения, обеспечивающих оптимальное соотношение эффективности и безопасности.

Пожилые люди часто имеют сопутствующие заболевания, полимедикаментозное лечение, снижение печеночной и/или почечной функции, изменение биодоступности сопутствующих препаратов (Grimsrud et al., 2015). Кроме того, такой вред усиливается у немощных людей (Ibrahim et al., 2021). У пациентов с множественной миеломой старше 65 лет, получавших аутологичную трансплантацию SCs , Marini et al., (2019) обнаружили, что для сохранения профиля безопасности, аналогичного таковому у молодых людей, требуется снижение кондиционирующей дозы melphalan. Таким образом, терапия МSCs у полимедикаментозного пожилого пациента может взаимодействовать с сопутствующими препаратами, повышая или снижая их биодоступность, что чревато развитием нежелательных явлений или снижением терапевтической эффективности.

Пожилые люди рассматриваются регулирующими органами как "особая популяция", для которой характерен терапевтический профиль, не поддающийся прямой экстраполяции на то, что известно у взрослых (Grimsrud et al., 2015). Что касается вопросов безопасности, то терапия МSCs имеет хороший профиль безопасности как у взрослых, так и у пожилых людей (Marini et al., 2019; Wang et al., 2021). Однако тяжелые коморбидные заболевания часто рассматриваются как критерий исключения в клинических исследованиях, что несет в себе риск того, что полученные результаты будут отличаться от тех, которые будут получены в "реальных" условиях.

Существует ряд ограничений, касающихся NCT03458429 (GMFFP). Во-первых, в файле NCT03458429 (база данных ClinicalTrials.gov) предполагается, что GMFFP содержит факторы, секретируемые мобилизованными SCs , но не уточняется, какие из них присутствуют в переливаемых препаратах (Maharaj, 2020). Во-вторых, в медицинской литературе не удалось найти ничего, проясняющего этот вопрос (поиск в PubMed по ключевому слову GMFFP не дал никаких результатов). Наконец, в 2019 году FDA опубликовало заявление (FDA, 2019), предостерегающее потребителей от переливаний плазмы от молодых доноров, которые рекламируются, как недоказанный метод лечения различных заболеваний, а в NCT03458429 отсутствует контрольная (плацебо) группа для оценки эффективности вмешательства.

Комбинации питательных веществ, входящие в состав NT-020 (NutraStem®), стимулируют пролиферацию hSC in vitro, не уступая или превосходя по эффективности человеческий гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор (hGM-CSF). Однако NT-020 и физические упражнения не смогли значительно повысить уровень SCs в крови у мужчин и женщин в возрасте 50-70 лет через 2 и 4 недели от начала исследования. В отличие от исследований in vitro, hGM-CSF не использовался в качестве активного компаратора.

Клинических исследований старения с использованием E-SCs или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iP-SCs) не обнаружено. Основными причинами этого являются: 1) их тератомообразующая способность (Miyawaki et al., 2017) и 2) то, что использование E-SC вызывает этические сомнения (Lo and Parham, 2009).

В ходе настоящего исследования не было выявлено ни одного препарата SCs , находящегося в поздней стадии клинической разработки (RCTs III фазы) для лечения физической хрупкости у пожилых людей. Ломецел-В показал скромные, но значимые результаты в недавних RCTs II фазы (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017), и если он успешно завершит текущие RCTs II фазы, то сможет инициировать исследования III фазы и впоследствии стать первым эффективным целевым вмешательством для лечения старческой хрупкости.

Предпочтительно проводить RCTs III фазы по стандартному протоколу, однако в настоящее время такой протокол отсутствует. В качестве ранее предложенного протокола по борьбе с хрупкостью можно назвать протокол, использованный в RCTs III фазы NCT02582138 (SPRINTT: Multicomponent Intervention for Physical Frailty and Sarcopenia) (Marzetti et al., 2018; Bernabei et al., 2022) (рис. 3). Программа SPRINTT была разработана для тестирования вмешательств у пожилых людей с физической слабостью и саркопенией. Первичный результат - способность к самостоятельной ходьбе на 400 м за менее 15 мин. Критериями включения в исследование являются: 1) краткий балл по шкале физической работоспособности от 3 до 9, 2) низкая тощая аппендикулярная масса и 3) способность самостоятельно пройти 400 м (Marzetti et al., 2018; Bernabei et al., 2022). Преимущество SPRINTT заключается в том, что оценка саркопении является одним из критериев включения.



FIGURE 3. Key aspects of physical frailty protocols for phase III trials with mesenchymal stem cell (MSC) preparations. Two study protocols appear suitable for conducting phase III RCTs for aging frailty: (i) SPRINTT (Multicomponent Intervention for Physical Frailty and Sarcopenia) (Marzetti et al., 2018; Bernabei et al., 2022) and (ii) that used by ongoing clinical trials for aging frailty.

В проводимых в настоящее время исследованиях 6-минутная ходьба все чаще используется в качестве основного показателя (а также часто является критерием включения, т.е. 6-минутная ходьба более 200 м и менее 400 м) (см. раздел 3.1). Тест 6MWT (6-минутная ходьба) прост, удобен в выполнении и лучше отражает повседневную деятельность, чем другие тесты ходьбы (Chetta et al., 2006). Принятие его в качестве первичного результата для оценки физической хрупкости (а также критериев включения) может повысить релевантность сравнений с текущими клиническими исследованиями (рис. 3).

В исследовании CRATUS уровень TNF-альфа в сыворотке крови значительно снизился в группах, принимавших Ломецел-В, однако значимых изменений уровня IL-6 не наблюдалось (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017). В большинстве клиничеcrих исследований, представленных в табл. 1, изучается влияние препаратов SCs на уровень цитокинов. Их результаты могут помочь подтвердить снижение уровня TNF-альфа как достоверный критерий эффективности (и/или лучше понять роль IL-6 в терапевтическом ответе).

Большинство испытаний МSCs для лечения старческой хрупкости (табл. 1) еще не завершены (с результатами). Если результаты будут не лучше, чем у препарата Ломецел-Б (Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017), то в до-клиническую и клиническую разработку могут войти другие альтернативные виды препаратов МSCs .

Большое количество до-клиничеcrих исследований показало, что прекондиционирование нативных МSCs (с помощью факторов роста, лекарств и/или других факторов), а также генетическая модификация могут повысить их терапевтическую эффективность во многих животных моделях заболеваний [обзор см. в работе (Ocansey et al., 2020)]. Модифицированные МSCs могут войти в разработку клеточной терапии сначала на животных моделях хрупкости [о животных моделях хрупкости см. (Heinze-Milne et al., 2019; Heinze-Milne et al., 2022)], а затем и в клинические испытания.

Экзосомная терапия интенсивно исследуется в рамках различных программ клинических разработок. На сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано 166 исследований экзосом, но ни одно из них не направлено на борьбу со старением. В китайской базе данных клиничеcrих испытаний (chictr.org.cn/searchprojen.aspx) включено клиническое исследование с использованием экзосом, полученных из МSCs , для фотостарения (ChiCTR2200061216; см. раздел 3.2.3.2; табл. 2). Интересно, что использованные экзосомы были нагружены циркулярной РНК - процедурой генетической модификации, которая может повысить терапевтическую эффективность [о генетической модификации, прекондиционировании и инженерии МSCs -производных экзосом см. в (Ahmed and Al-Massri, 2022; Chen et al., 2022)].

Yoshida et al. (2019) сообщили, что введение экзосом, содержащих никотинамидфосфорибозилтрансферазу (NAMPT), значительно повышает активность бега на колесах и увеличивает продолжительность жизни пожилых мышей [обзор исследований МSCs -производных экзосом в до-клинических моделях возрастных заболеваний см. в (Ahmadi and Rezaie, 2021); перспективы и проблемы клинических испытаний с использованием экзосом см. в (Rezaie et al., 2022)]. Таким образом, экзосомы, полученные из МSCs , представляют собой дополнительный вариант для до-клинической и клинической разработки препаратов для лечения хрупкости, связанной со старением.

Перепрофилирование лекарственных средств означает поиск новых терапевтических показаний для существующих (Ayyar and Subramanian, 2022). Перепрофилирование - это экономичный и эффективный с точки зрения затрат и времени механизм, который может быть применен для разработки новых методов терапии SCs при старческой хрупкости (Begley et al., 2021). Hemacord (BHI Therapeutic Sciences, США) - одобренный FDA препарат HPC пуповинной крови для лечения заболеваний, поражающих кроветворную систему (FDA, 2022). В настоящее время Hemacord находится в стадии клинической разработки с целью повторного применения для лечения острого ишемического инсульта (NCT03735277), а также может быть использован для лечения старческой нестабильности (рис. 4). Важно отметить, что в настоящее время проводится большое количество клинических исследований с использованием аллогенной инфузии пуповинной крови для лечения инсульта и ряда других (негемопоэтических) терапевтических показаний (Ray and Mukherjee, 2021; Paton et al., 2022), но не для лечения старческой хрупкости. В ходе текущего поиска было выявлено только одно исследование, в котором применялась вливание аллогенной пуповинной крови для лечения старения [описание эффективности при редком заболевании преждевременного старения - синдроме Хатчинсона-Гилфорда (Suh et al., 2021)].



FIGURE 4. Repurposing of approved SC products and related agents for physical frailty in older persons. Several biological candidates can be repurposed for aging frailty: (i) Hemacord and other FDA-approved HPC cord blood products, (ii) the granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), and (iii) some nutraceuticals (carnosine, catechin, vitamin D3, spirulina).

Darvadstrocel (Alofisel®, Takeda Ireland) и холоклар (Holoclar®, Holostem Terapie Avanzate, Italy) являются одобренными EMA препаратами SCs , однако ни один из производителей не объявил о начале клиничеcrих исследований для лечения старчеcrих заболеваний (https://www.takeda.com/worldwide/) (https://www.holostem.com/news/?lang=en).

Важным кандидатом на перепрофилирование для лечения старческой хрупкости является G-CSF (рис. 4). Рецептор G-CSF (G-CSFR) экспрессируется в скелетных мышцах мыши и человека (Hara et al., 2011; Wright et al., 2014). Исследования на грызунах показали, что: 1) после травмы скелетной мышцы введение G-CSF усиливает пролиферацию сателлитных клеток и повышает силу мышц (Stratos et al., 2007); 2) G-CSF усиливает гипертрофию мышц, вызванную нагрузкой (Ohashi et al., 2018). Более того, секретируемый мышцами G-CSF уменьшает потерю сателлитных клеток в мышцах пожилых мышей (Li et al., 2019).

Некоторые нутрицевтики (карнозин, катехин, витамин D3, спирулина) способствуют пролиферации SCs in vitro (Bickford et al., 2006; Bachstetter et al., 2010) и являются кандидатами на повторное использование для лечения старческой хрупкости (рис. 4). До начала клиничеcrих испытаний для лечения старческой хрупкости эти соединения должны продемонстрировать свою способность повышать уровень SCs в крови на животных моделях (с использованием GM-CSF в качестве активного компаратора).

Хрупкость старения ассоциируется с повышенной смертностью от всех причин (Grabovac et al., 2019), что позволяет предположить, что Ломецел-В и другие МSCs -терапии могут увеличить продолжительность жизни у немощных пожилых людей [о связи между продолжительностью жизни и смертностью от всех причин см. в работе (Garay, 2021)]. Кроме того, в исследованиях на животных последовательно показано увеличение продолжительности жизни при трансплантации МSCs (Shen et al., 2011; Lavasani et al., 2012; Mansilla et al., 2016). Поэтому МSCs можно рассматривать как "кандидатов в долгожители".

Национальный институт старения (NIA, США) запустил программу Intervention Testing Program (ITP), посвященную выявлению кандидатов в препараты долголетия на мышах (Nadon et al., 2017), для дальнейшей проверки в клиничеcrих испытаниях на людях (Garay, 2021) (https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp). Поэтому МSCs заслуживают изучения их способности увеличивать продолжительность здоровой жизни в рамках ITP.

Для профилактики и лечения старения кожи лица использовались различные не-инвазивные методы, такие как кремы и лосьоны, не дающие удовлетворительных результатов. Напротив, аутологичная жировая трансплантация эффективна для пластики и реконструкции лица и широко используется для восстановления объема и улучшения качества кожи (омоложение кожи лица) (Vasavada and Raggio, 2022).

Омоложение кожи лица - еще одна область клинических исследований с применением препаратов SCs [обзор см. в (Surowiecka and Struzyna, 2022)]. Недавно в RCT, проведенном Yin et al. (2020), было четко показано, что пересадка аутологичного жира с помощью SVF увеличивает приживаемость трансплантата, объем лица и качество кожи.

В двух RCTs (NCT03928444 и RPCEC00000362) и одном одноранговом клиническом исследовании (IRCT20141007019432N2) изучаются препараты hSVF для омоложения лица (табл. 2). Положительные результаты, полученные Yin et al. (2020) при аутологичной трансплантации hSVF, позволяют предположить, что аналогичные протоколы могут быть использованы и в других клиничеcrих условиях в регуляторных целях (см. раздел 4.2.3).

Секретом" SCs включает в себя различные растворимые факторы (хемокины, цитокины, факторы роста, ангиогенные факторы и экзосомы), образующиеся в эндосомном отсеке и высвобождающиеся для миграции, апоптоза, пролиферации и ангиогенеза SCs [обзор см. в (Xia et al., 2019)]. Последние работы позволяют предположить, что механизм регенерации при трансплантации SCs может быть связан с модулирующим паракринным эффектом секретома SCs (Xia et al., 2019).

По сравнению с препаратами SCs , секретом SCs обладает рядом преимуществ, включая простоту изготовления, сублимационной сушки, упаковки и удобство транспортировки (Xia et al., 2019). Кроме того, секретомные SCs продемонстрировали потенциал противодействия старению кожи лица (Kerscher et al., 2022). Компания PT Kimia Farma Tbk (Джакарта, Индонезия; https://www.kimiafarma.co.id/) разрабатывает препарат секретома hD-МSCs для борьбы со старением лица. Этот препарат исследуется в NCT05508191, где сравниваются два метода введения секретома (микроигла и фракционный CO₂ лазер).

В США проведено большое количество исследований с использованием SVFc для омоложения лица (Surowiecka and Struzyna, 2022), но лишь немногие из них зарегистрированы на сайте ClinicalTrials.gov (табл. 2). Одна из важных причин заключается в том, что FDA регулирует препараты SVF как биопрепараты, поскольку требуется механическая обработка (ASCS, 2019). Это означает, что любой хирург, желающий использовать препараты SVF, должен подать в FDA заявку на исследование нового препарата (INDA) и получить одобрение этического комитета. В связи с этим FDA инициировало судебное преследование клиник, использующих несанкционированные препараты SCs (El-Kadiry et al., 2021).

Результаты эффективности имеющихся исследований SCs трудно сравнивать из-за различий в методиках забора жировой ткани, приготовления и введения SVF (Surowiecka and Struzyna, 2022). Кроме того, результаты не одинаковы у всех хирургов (Demange and Fregni, 2011). Robinson et al. (2021) проанализировали 388 RCTs в хирургии и выявили ряд ограничений: 1) регистрация исследований была неоптимальной, 2) размер выборки был небольшим, 3) только несколько исследований были направлены на изучение основных клиничеcrих событий и 4) только в нескольких исследованиях контролировалось качество вмешательства или опыт хирурга.

FDA регулирует аллогенные препараты SVF как биопрепараты (ASCS, 2019), однако риск отторжения кожи препятствует клинической разработке аллогенных препаратов SVF для омоложения лица. Следствием этого является то, что очень многочисленные американские клинические исследования аутологичных SVF-препаратов для омоложения лица (Surowiecka and Struzyna, 2022) не зарегистрированы на сайте ClinicalTrials.gov.

В последнее время на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано несколько RCTs с аутологичными SVF-препаратами (см. табл. 2). Применение аналогичных протоколов RCTs может открыть путь к регистрации аутологичных препаратов SVF на сайте ClinicalTrials.gov и соблюдению требований FDA (заявки на исследование новых лекарственных средств и разрешения FDA).

Фотостарение кожи ("EJ20 Photoaging of the skin") было признано заболеванием в ICD-11 ВОЗ (https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http://id.who.int/icd/entity/673647195). Топические ретиноиды, такие как третиноин, эффективны для улучшения клинического вида поврежденной солнцем кожи (Serri and Iorizzo, 2008). Местное лечение часто дополняется пероральным приемом витаминов, полифенолов и каротиноидов (Parrado et al., 2018). Среди хирургических подходов для лечения кожных признаков фотостарения широко используется фракционный лазер (Wu et al., 2016).

До-клиничеcrие исследования показали, что препараты AD-МSCs обладают анти-морщинными свойствами (Chen et al., 2020), а Charles-de-Sa et al., (2020) недавно сообщили о полной регенерации солнечного эластоза при субдермальном введении AD-МSCs .

В настоящее время проводятся два клинических исследования по фотостарению кожи: 1) NCT01771679, в котором оценивались внутривенные аллогенные гемоглобиновые МSCs для лечения фотостарения лица (набор приостановлен), и 2) ChiCTR2200061216, в котором в настоящее время изучается, могут ли экзосомы, полученные из гемоглобина МSCs (заряженные circcol elns), способствовать синтезу коллагена и эластина в фотостарой коже (табл. 2).

Циркулярные РНК (circRNAs) включают большое семейство некодирующих РНК, которые могут регулировать экспрессию генов (воздействуя на транcrрипцию, оборот мРНК и трансляцию, с помощью микроРНК и РНК-связывающих белков) (Panda, 2018). Интенсивные исследования не-кодирующей РНК-терапии фотостарения в настоящее время проводятся в госпитале Университета Сунь Ят-Сена (Китай) (ChiCTR2200061216, табл. 2) (Peng et al., 2017; Hou et al., 2021). Если исследование ChiCTR2200061216 даст положительные результаты, то лечение экзосомами, нагруженными цирколем, будет иметь большие перспективы для лечения фотостарения кожи.

Клинические исследования SCs -терапии старения направлены на решение двух основных задач: Физическая нестабильность и старение кожи лица. Достоинства и недостатки этих двух целей дополняют друг друга (что способствует глобальному видению). Физическая хрупкость затрагивает органы, доступ к которым обычно осуществляется парентерально, а легочный фильтр еще больше затрудняет доступ SCs к органу-мишени. Омоложение кожи - это прежде всего эстетическая задача, но эффективность оценивается непосредственно на видимом и легкодоступном органе.

Что касается возрастной хрупкости, то здесь лидирует препарат аллогенных hBM-МSCs Lomecel-B (Longeveron, США) (Golpanian et al., 2016; Golpanian et al., 2017; Tompkins et al., 2017; Longeveron, 2021a; Longeveron, 2021b; Yousefi et al., 2022). Положительные результаты были получены в предварительных исследованиях II фазы. Препарат hUC-МSCs , исследуемый в Восточном госпитале Шанхая (Китай), недавно завершил фазу I/II исследования. В настоящее время проводится еще несколько клинических исследований, посвященных проблеме хрупкости старения (табл. 1).

Старение кожи лица - еще одна область клинических исследований с применением препаратов SCs . RCTs, проведенное Yin et al. (2020), показало положительные результаты применения аутологичного препарата hSVF. В настоящее время проводится еще несколько клинических исследований, посвященных старению кожи лица (табл. 2).

Клинические исследования SCs -воздействий на стареющую кожу начались совсем недавно. Эта область исследований получила большой первоначальный импульс, о чем свидетельствуют двадцать клиничеcrих испытаний, начатых в мире и представленных в настоящем обзоре. Будем надеяться, что все эти усилия будут вознаграждены появлением в ближайшем будущем первого антивозрастного препарата на основе SCs .