Генотерапия - это метод лечения заболеваний с помощью введения генетического материала для модификации или манипулирования экспрессией генного продукта или изменения биологических свойств живых клеток с терапевтической целью. Она набирает популярность с 2004 года. Клиническое применение распространяется на различные области, такие как рак, наследственные генетические заболевания и регенеративная медицина. Механизмы их действия включают (i) замену гена, вызывающего заболевание, здоровой копией гена, (ii) инактивацию гена, вызывающего заболевание, который не функционирует должным образом, или (iii) введение нового или модифицированного гена в организм для лечения заболевания. В соответствии с нормативными документами США и Европейского союза (ЕС) существует пять видов генотерапии: плазмиды ДНК, вирусные векторы, генно-инженерные микроорганизмы, технология редактирования генов человека и клеточная генотерапия, полученная от пациента [1]. Согласно правилам, генотерапия должна представлять собой биологический продукт, содержащий «рекомбинантную нуклеиновую кислоту(ы)» или «генетический материал» и вызывающий желаемый первичный эффект - добавление, манипуляцию или модификацию экспрессии генов у человека - через механизм своего действия. Известным примером негенной терапии является химически синтезированная нуклеиновая кислота, поскольку она не является биологическим продуктом по своей природе.

Генотерапия хорошо регулируется во всем мире [1]. В США она регулируется наряду с клеточной терапией как клеточная и генотерапия (CGT) и регулируется Центром оценки и исследования биологических препаратов Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). В частности, ответственность за CGT лежит на Управлении по тканям и передовым методам лечения. В ЕС он регулируется как лекарственный препарат для усовершенствованной терапии (ATMP). Валидация и научная оценка для утверждения продукта находится в ведении двух комитетов, включая Комитет по перспективным методам лечения и Комитет по лекарственным средствам для использования человеком. Срок утверждения генотерапии обычно составляет менее 1 года. В США срок одобрения стандартной заявки на получение биологической лицензии (BLA) может составлять до 10 месяцев с момента получения, в то время как в ЕС этот срок может составлять до 277 дней. Однако для одобрения генотерапии существуют ускоренные механизмы. В США FDA разработало программы Breakthrough Therapy и Fast Track [2], а в ЕС - адаптивное лицензирование, а затем и схему PRIority Medicines (PRIME) [3].

Генетические материалы несут информацию об организмах и являются наследственными субстанциями в клетках. Поскольку генотерапия предполагает перенос генетических материалов в человеческие клетки пациентов, оценка ее безопасности имеет специфические особенности, отличные от оценки безопасности химических или биотехнологических препаратов. Помимо оценки безопасности пациентов, дополнительного внимания требует риск для окружающей среды, чтобы обеспечить безопасность, связанную с риском передачи генетических материалов непреднамеренным людям, животным или окружающей среде [4]. В течение жизненного цикла генотерапии воздействие на непреднамеренных лиц (например, членов семей предполагаемых пациентов и медицинских работников) или попадание в окружающую среду может происходить на разных этапах и в разных условиях. Профессиональное воздействие генотерапии на производстве и в медицинских учреждениях может привести к таким рискам для здоровья, как инфекция или приобретенный иммунитет. Необходимо предотвратить выброс в окружающую среду в результате производственного процесса. Ввиду ограниченности нормативных руководств по оценке рисков и локализации коммерческого производства продуктов CGT, промышленность разработала саморегулируемое руководство по их производству [5]. Медицинские учреждения представляют собой еще один важный этап для надежного контроля воздействия на окружающую среду. Несоблюдение мер по локализации генотерапии в медикаментозном контуре, включая поставку, прием, хранение, обработку, введение и утилизацию, может представлять риск для безопасности медицинских работников, приводя к выбросу в окружающую среду. Примерами могут служить случайное рассеивание или распространение генотерапии при обращении и введении, утилизация неиспользованной или отработанной генотерапии, а также рассеивание выделений пациентов. Было разработано большое количество руководств по управлению генной терапией для обеспечения безопасности медицинских работников и предотвращения распространения инфекции в окружающей среде в медицинских учреждениях [6]. Подобно принципу предосторожности, применяемому в отношении негенной терапии [7], особые меры предосторожности должны быть приняты в отношении экологической оценки (ЭО) генотерапии, как показано в Европейском отчете об общественной оценке.

ERA оценка генотерапии имеет первостепенное значение не только из-за нормативных требований к клиническим испытаниям и разрешению на продажу, но и из-за необходимости минимизации экологического риска. Это комплексная оценка, состоящая из оценки опасности (возникновение и последствия), величины опасности и вероятности ее возникновения на основе доклинических, клинических и качественных данных. Она должна выявить и оценить потенциальные неблагоприятные последствия, которые могут быть прямыми или косвенными, немедленными или отсроченными для непредусмотренных лиц и окружающей среды в целом. Глобальные нормативные требования к генотерапии в свете ERA сложны и не гармонизированы на разных рынках. Целью данной статьи является обзор нормативных актов и требований к содержанию ERA генотерапии в ЕС, США и Японии. Сравниваются нормативные требования и процессы в этих регионах. Критические элементы ERA одобренных к 2023 году генотерапий обобщены из Европейских публичных оценочных отчетах EMA и документов по химии, производству и контролю FDA США для понимания практики ERA разработчиками лекарств и принятия регулятором. Критические аспекты безопасности в отношении ERA оценки генотерапии описаны на основе глобальных нормативных актов и опыта автора в подготовке ERA генотерапии для поддержки регуляторных заявок.