Мезенхимные стромальные стволовые клетки (MSCs) являются наиболее широко изученным в клинических условиях типом клеток в области регенеративной медицины и клеточной иммунотерапии благодаря своим уникальным терапевтическим преимуществам. Помимо сложного набора паракринных и контактно-зависимых механизмов регенерации, они также обладают обширными иммуномодулирующими свойствами, отличительными по сравнению с другими подгруппами стволовых клеток. Впервые предположение об их существовании и биологическом значении было высказано в 1867 году немецким патологом Julius F. Cohnheim, который предположил наличие в костном мозге не гемопоэтических клеток, которые могут циркулировать для помощи в восстановлении ран и обладают фибробластоподобной морфологией [1], [2]. Окончательное открытие клеточных особенностей MSCs приписывается российскому ученому Александру Фриденштейну, благодаря серии информативных публикаций в 1970-х годах, в которых были обнаружены колоние-образующая способность MSCs, способность к дифференцировке и потенциал к формированию кроветворного микроокружения [3], [4].

В последующие годы стали последовательно появляться новые открытия, все более подробно раскрывающие как происхождение MSCs, так и их биологические особенности. В 1990-х годах было показано, что MSCs не ограничиваются костным мозгом, а обладают широким распространением по всему организму, и их присутствие было подтверждено в ряде тканей и органов [5]. К этому моменту также было собрано достаточно доказательств, чтобы, по крайней мере теоретически, сделать вывод о способности MSCs дифференцироваться в различные конечные типы клеток мезодермы, включая костные, хрящевые, сухожильные, жировые, мышечные и другие [6]. Именно в этой основополагающей работе Caplan было предложено использовать MSCs в качестве будущих из собственных клеток терапевтических средств для регенерации поврежденных тканей. Идея клинического применения MSCs была реализована в 1995 году, когда Lazarus et al. опубликовали отчет о первой фазе I исследования аутологичных MSCs, представленных в костном мозге, которые вводились пятнадцати пациентам с различными гематологическими злокачественными опухолями [7]. После инъекций MSCs не наблюдалось никаких побочных явлений. Этот шаг стал значительным прорывом в плане клинической трансляции MSCs, подтвердив как предварительную безопасность, так и осуществимость. Он, несомненно, послужил платформой для ускорения интереса и исследований применимости MSCs, что привело к экспоненциальному росту числа публикаций по MSCs в фундаментальных, доклинических и клинических исследованиях в последующие десятилетия.

В настоящее время возможности применения MSCs в клинических целях, пожалуй, наиболее широки среди всех других платформ клеточной и генной терапии. Это касается как многочисленных способов производства/манипулирования усовершенствованными терапевтическими лекарственными препаратами на основе MSCs, которые представляют собой различные «лекарства», так и огромного количества заболеваний, на которые потенциально можно воздействовать с помощью этих различных MSCs [8]. Другими словами, мы больше не можем рассматривать терапию на основе MSCs как один тип клеточной терапии с использованием одного типа ATMPs. Например, препараты клеточной терапии на основе MSCs «дикого типа» опираются на их внутренние биологические характеристики, то есть на их врожденные иммуномодулирующие и паракринные действия, а с другой стороны, MSCs могут служить идеальным средством для адресной доставки разнообразных генов и их продуктов. В рамках этой широкой терапевтической платформы генетическая модификация MSCs представляет собой захватывающую и быстро развивающуюся область с огромным потенциалом как для регенеративной медицины, так и для онкологии.

В онкологических целях MSCs могут быть генетически модифицированы для доставки большого количества противоопухолевых полезных нагрузок. К ним относятся онколитические вирусы (например, ICOVIR5), микроРНК с противораковыми свойствами (например, miR-124a), молекулы, убивающие опухоль (например, TNF-related apoptosis-inducing ligand - TRAIL), белки, подавляющие опухоль (например, костный морфогенетический белок-4), и цитокины. Благодаря широкому влиянию на иммунную систему и ключевой роли в противораковом иммунитете, цитокины занимают особое место в генетическом вооружении MSCs. Они дают нам возможность кардинально трансформировать клеточные терапевтические препараты, такие как MSCs, в высокоэффективные и контролируемые иммунные эффекторные клетки, способные напрямую подавлять рост опухоли или оказывать ключевую поддержку противоопухолевому иммунитету. В последние годы мы наблюдаем экспоненциальный рост числа доклинических и клинических исследований, изучающих полезность цитокинов в качестве противоопухолевой терапии. Оживление в этой области было вызвано общим сдвигом в терапии рака в сторону комбинаторных подходов (например, усиление терапии ингибирования иммунных контрольных точек), а также рядом технологических достижений в разработке и доставке цитокинов, позволяющих обеспечить их целевую и локализованную активность. Генетическая модификация MSCs представляет собой одно из таких ключевых достижений, которое позволяет решить обе эти задачи, избегая тем самым общих проблем, связанных с системной цитокиновой терапией, а именно высокой токсичности и короткого периода полураспада. Таким образом, интерлейкины (ILs) и интерфероны (IFNs) с противораковыми свойствами могут быть успешно включены в биологию MSCs, одновременно используя потенциал MSCs по локализации опухолей и применяя различные пути введения.

Хотя генная инженерия MSCs открывает многочисленные фармакологические возможности для подхода к терапии рака, их внедрение в хорошо проведенные клинические испытания все еще находится на начальном этапе, поскольку лишь недавно в базе данных Clinicaltrials.org было зарегистрировано несколько исследований с активным или завершенным статусом (дата вступления 7 марта 2024 года). В данном обзоре мы обсуждаем важность этого передового терапевтического подхода, уделяя особое внимание вооружению MSCs с помощью ILs и IFNs, лежащим в основе иммунологическим механизмам, методам генной инженерии и тому, как MSCs могут быть наилучшим образом использованы для будущей разработки эффективных противораковых терапевтических стратегий.