Нефротический синдром - это состояние, при котором повреждаются фильтрующие элементы почек, что позволяет большому количеству белка, который должен содержаться в крови, просачиваться в мочу. Это может привести к отекам, особенно в области глаз и ног, а также к повышенному риску инфекций и образования тромбов. Это заболевание может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего диагностируется у детей до пяти лет. Часто с симптомами можно справиться с помощью лекарств, известных как стероиды, однако около 10 % детей с нефротическим синдромом не реагируют на стероиды, и у многих из них в течение 2-5 лет развивается почечная недостаточность и требуется диализ или трансплантация.

Примерно в трети случаев эта стероид-резистентная форма нефротического синдрома вызвана наследственными (генетическими) дефектами. Исследовательская группа предложила применить генную терапию для исправления этих дефектов. Наиболее распространенная ошибка - в одном гене, кодирующем белок podocin, который необходим для функционирования клеток, называемых подоцитами (критическая часть фильтрационного аппарата почек).

Получив первоначальное финансирование от Kidney Research UK в виде стипендии для ведущего автора исследования доктора Wen Ding, бристольская команда под руководством профессора Moin Saleem и профессора Gavin Welsh занялась изучением вопроса о том, сможет ли замена дефектной версии гена подоцина у пациентов со стероидорезистентным нефротическим синдромом вылечить заболевание.

Генотерапия - это метод, который заменяет или изменяет дефектный ген или добавляет новый ген для лечения или профилактики заболеваний. Заболевания, возникающие из-за проблем с одним геном, являются особенно хорошими кандидатами для генотерапии. Такие клетки, как подоциты, которые являются терминально дифференцированными (это означает, что они больше не способны делиться), также являются хорошими мишенями для генотерапии, поскольку одного курса лечения может хватить на всю жизнь.

Чтобы генотерапия была успешной, исследователи должны убедиться, что новый генетический материал достигает нужных клеток и используется ими в течение длительного времени для восстановления их нормальной функции.

Moin объясняет: "Почка - особенно сложная мишень, поскольку в ней так много различных типов клеток, и нам нужно, чтобы новый ген вырабатывал подоцин в подоцитах, но не в других клетках почки". В этом исследовании команда использовала вирус (который не способен вызывать болезни, но может доставлять генетическую информацию в клетки) под названием адено-ассоциированный вирус (AAV) для доставки гена podocin в нужный тип клеток вместе с другими последовательностями ДНК, которые обеспечивают его экспрессию только в подоцитах.

Используя этот метод, команда смогла заменить оригинальный дефектный ген в подоцитах, успешно вылечив несколько различных лабораторных моделей нефротического синдрома.

Теперь необходимы дальнейшие исследования, чтобы развить эти первые положительные результаты и убедиться в том, что этот подход безопасен и эффективен для использования у пациентов.

"Мы надеемся, что этот метод лечения может быть терапевтическим. Подоциты остаются такими же на всю жизнь, поэтому, если вы сможете изменить экспрессию их генов в самом начале заболевания, мы сможем предотвратить прогрессирование болезни. При большинстве заболеваний почек существует определенный промежуток времени, часто годы, до того, как почки получат необратимые повреждения, и мы надеемся, что сможем вмешаться с помощью генотерапии и избежать необходимости диализа или трансплантации". Moin Saleem

Доктор Aisling McMahon, исполнительный директор по исследованиям и политике Kidney Research UK, сказала: "Эта работа дает реальную надежду пациентам, страдающим стероидорезистентным нефротическим синдромом и, возможно, другими генетическими заболеваниями почек. Это также блестящий пример того, как важно наращивать потенциал почечных исследований путем финансирования начинающих исследователей, и мы рады видеть, что работа, проведенная Wen во время ее стипендии, имеет реальный потенциал для использования в клинике".

Moin много лет руководил новаторскими исследованиями в области генотерапии заболеваний почек и недавно основал компанию Purespring Therapeutics, которая занимается лечением заболеваний почек путем прямого воздействия на подоциты с помощью генотерапии AAV. В 2020 году Purespring Therapeutics получила инвестиции в размере 45 миллионов фунтов стерлингов от компании Syncona Ltd. - столь необходимые инвестиции в инновационные разработки новых методов лечения заболеваний почек на пути их внедрения в клинику.

Фильтрующие органы почек называются гломерулами и состоят из скоплений кровеносных сосудов и особых клеток, называемых подоцитами. Подоциты имеют пальцеобразные отростки, которые обхватывают кровеносные сосуды, действуя как фильтр, помогая предотвратить выход белков и других крупных молекул из организма. Подоцин - это белок, который необходим для поддержания этой структуры и предотвращения чрезмерной герметичности фильтрующего аппарата почек.

Генотерапия - это метод лечения или профилактики заболеваний, вызванных дефектом гена (изменением последовательности ДНК), путем изменения генетической структуры человека. Это может включать замену неработающего гена здоровой копией гена, блокировку гена, вызывающего проблему, или введение в организм нового или модифицированного гена. Генная терапия способна лечить и излечивать огромное количество заболеваний, включая рак, генетические и инфекционные заболевания.

Существует несколько различных способов доставки здоровой копии гена в клетку. Команда из Бристоля использует вирус под названием адено-ассоциированный вирус (AAV), который не вызывает заболеваний, но способен доставлять генетический материал в клетки. Участок ДНК, содержащий инструкции по созданию белка (в данном случае подоцина), упаковывается в вирус вместе с другими элементами, обеспечивающими производство белка только в нужных клетках организма. Затем вирус переносит новую ДНК в клетки пациента, и, попав внутрь, нормальный механизм клетки (в данном случае подоцита) вырабатывает здоровую версию белка.

Генотерапия с использованием AAV уже применяется в клинике в Великобритании для лечения заболевания спинальной мышечной атрофии.