MEF2C


	Этот ген является членом семейства myocyte enchancer factor-2(MEF2). Члены этого семейства транскрипционных факторов связываются с законсервироваными А-Т богатыми последовательностями ДНК большинства кардиальных мышечных структурных генов, они экспрессруются в кардиогенных предшественниках и дифференцированных кардиомиоцитах, а также в клонах скелетных и гладкомышечных клеток. Имеется 4 MEF2 гена: MEF2А, -В, -С и D у позвоночных. Все они на NH2-терминальном конеце имеют MADS (MCDS, Agamous, Deficiens, Serum response factor) бокс (1-56) и MEF2 домен (57-86 п.н.). Эти белковые домены обеспечивают связь с ДНК, гомо- и гетеродимеризацию и взаимодействие с bHLH транскрипционными факторами. У мышей MEF2B и MEF2C ко-экспрессируются в пре-кардиогенной мезодерме с 7.75 дня развития (Е7.75), а MEF2A и MEF2D экспрессируюся 12 ч спустя. Их экспрессия в сомитах и гладкомышечных клетках обнаруживается с Е9.0. Анализировали (Lin et al., 1997)гомозиготных по нулевой мутации MEF2C эмбрионов мыши. До стадии Е9.0 (14 сомитов) мутанты не отличались внешне от нормы. Но затем их развитие задерживалось и к стадии 20 сомитов мутанты погибали. Развитие сердца у мутантов не отличалось от контроля до стадии нервной трубки (Е8.0-8.25). На стадии Е9.0 частота сердечных сокращений составляла 26+4 по сравнению с 58+3 в мин. в котроле и сокращения были менее ритмичными и не выявлено независимых сокращений желудочка. Кровообращение нарушено. На стадии Е8.5 сердечная трубка обычно образует искривление (дугу) вправо, что сопровождается формирование конуса и трункуса, а позднее образованием желудочка и предсердия. У мутантов сердечная трубка не дает изгибания вправо и отсутствует будущий правый желудочек, предсердная камера увеличена. Оставшаяся часть желудочковой камеры смещена несколько влево. Атриовентрикулярная граница присутсвует, но атриовентрикулярный канал не удлинняется. В ходе формирования желудочковой камеры (Е9.0) формируются трабекулы, котрые четко отделяются от эндокардиального слоя рыхлой мезенхимой, называемой кардиальным гелем. У мутантов трабекулы развиты плохо, просвет желудочковой камеры узкий. Кардиомиоциты и эндокардиальные клетки выглядят дизорганизованными. В атриальной камере миокардиальная стенка тонкая, а кардиальный гель отсутствует. Атриовентрикулярные подушки не образуются. Транскрипция atrial natriuretic factor (ANF), α-actin, α-myosin heavy chain подавлена до фонового уровня, а экспрессия myosin light chain (MLC)-1A значительно снижена, но обнаружима. Другие кардиальные гены, включая MLC2V, MLC2A, экспрессируются нормально, а экспрессия MLC2V локализуется как обычно в вентрикулярной области, т.е. спецификация камер сердца осуществляется нормально. bHLH гены dHAND и eHAND экспрессируются комплементарно, dHAND сначала экспрессируется во всем сердце, затем его экспрессия ограничивается правой стороной петлеобразной сердечной трубки. eHAND экспрессируется в конусе, трункусе и будущем левом желудочке. У мутантов MEF2C ген dHAND экспрессируется на нормальном уровне в сердечной трубке до формирования петли, однако его транскрипция подавлятся во время формирования петли, что согласуется с отсутствием образования правого желудочка. Экспрессия eHAND обнаруживается во всем сердце. Сердечный гомеобоксный ген Nkx-2/5 экспрессируется как и в норме во всем сердце. MEF2B, обычно ко-экспрессирующийся с MEF2C во время самых ранних стадий кардиогенеза, у мутантов увеличивает свою экспрессию в 7 раз (Е9.5). Экспрессия MEF2A и MEF2C не изменена. Т.о., ген MEF2C необходим для формирования сердечной петли, образования правого желудочка и экспрессии ряда кардиальных ге- нов. MEF2C обычно экспрессируется униформно во всем сердце, поэтому избирательное действие его мутации связано,по-видимому, c регуляцией экспрессии или активности регионально ограничен- ных регуляторных факторов, необходимых для развития будущей области правого желудочка. На роль такого регионального гена претендует ген dHAND. Мыши гомозиготные по нулевой мутации dHAND имеют кардиальный фенотип, сходный с таковым мутантов MEF2C. След., dHAND и MEF2C могут контролировать развитие пра- вого желудочка, путем спецификации субпопуляции клеток в сер- дечной трубке или путем регуляции экспансии такой популяции клеток будущего правого желудочка.

Этот ген является членом семейства myocyte enchancer factor-2(MEF2). Члены этого семейства транскрипционных факторов связываются с законсервироваными А-Т богатыми последовательностями ДНК большинства кардиальных мышечных структурных генов, они экспрессруются в кардиогенных предшественниках и дифференцированных кардиомиоцитах, а также в клонах скелетных и гладкомышечных клеток. Имеется 4 MEF2 гена: MEF2А, -В, -С и D у позвоночных. Все они на NH2-терминальном конеце имеют MADS (MCDS, Agamous, Deficiens, Serum response factor) бокс (1-56) и MEF2 домен (57-86 п.н.). Эти белковые домены обеспечивают связь с ДНК, гомо- и гетеродимеризацию и взаимодействие с bHLH транскрипционными факторами.

У мышей MEF2B и MEF2C ко-экспрессируются в пре-кардиогенной мезодерме с 7.75 дня развития (Е7.75), а MEF2A и MEF2D экспрессируюся 12 ч спустя. Их экспрессия в сомитах и гладкомышечных клетках обнаруживается с Е9.0.

Анализировали (Lin et al., 1997)гомозиготных по нулевой мутации MEF2C эмбрионов мыши. До стадии Е9.0 (14 сомитов) мутанты не отличались внешне от нормы. Но затем их развитие задерживалось и к стадии 20 сомитов мутанты погибали. Развитие сердца у мутантов не отличалось от контроля до стадии нервной трубки (Е8.0-8.25). На стадии Е9.0 частота сердечных сокращений составляла 26+4 по сравнению с 58+3 в мин. в котроле и сокращения были менее ритмичными и не выявлено независимых сокращений желудочка. Кровообращение нарушено.

На стадии Е8.5 сердечная трубка обычно образует искривление (дугу) вправо, что сопровождается формирование конуса и трункуса, а позднее образованием желудочка и предсердия. У мутантов сердечная трубка не дает изгибания вправо и отсутствует будущий правый желудочек, предсердная камера увеличена. Оставшаяся часть желудочковой камеры смещена несколько влево. Атриовентрикулярная граница присутсвует, но атриовентрикулярный канал не удлинняется.

В ходе формирования желудочковой камеры (Е9.0) формируются трабекулы, котрые четко отделяются от эндокардиального слоя рыхлой мезенхимой, называемой кардиальным гелем. У мутантов трабекулы развиты плохо, просвет желудочковой камеры узкий. Кардиомиоциты и эндокардиальные клетки выглядят дизорганизованными. В атриальной камере миокардиальная стенка тонкая, а кардиальный гель отсутствует. Атриовентрикулярные подушки не образуются. Транскрипция atrial natriuretic factor (ANF), α-actin, α-myosin heavy chain подавлена до фонового уровня, а экспрессия myosin light chain (MLC)-1A значительно снижена, но обнаружима. Другие кардиальные гены, включая MLC2V, MLC2A, экспрессируются нормально, а экспрессия MLC2V локализуется как обычно в вентрикулярной области, т.е. спецификация камер сердца осуществляется нормально.

bHLH гены dHAND и eHAND экспрессируются комплементарно, dHAND сначала экспрессируется во всем сердце, затем его экспрессия ограничивается правой стороной петлеобразной сердечной трубки. eHAND экспрессируется в конусе, трункусе и будущем левом желудочке. У мутантов MEF2C ген dHAND экспрессируется на нормальном уровне в сердечной трубке до формирования петли, однако его транскрипция подавлятся во время формирования петли, что согласуется с отсутствием образования правого желудочка. Экспрессия eHAND обнаруживается во всем сердце. Сердечный гомеобоксный ген Nkx-2/5 экспрессируется как и в норме во всем сердце. MEF2B, обычно ко-экспрессирующийся с MEF2C во время самых ранних стадий кардиогенеза, у мутантов увеличивает свою экспрессию в 7 раз (Е9.5). Экспрессия MEF2A и MEF2C не изменена. Т.о., ген MEF2C необходим для формирования сердечной петли, образования правого желудочка и экспрессии ряда кардиальных ге- нов. MEF2C обычно экспрессируется униформно во всем сердце, поэтому избирательное действие его мутации связано,по-видимому, c регуляцией экспрессии или активности регионально ограничен- ных регуляторных факторов, необходимых для развития будущей области правого желудочка. На роль такого регионального гена претендует ген dHAND. Мыши гомозиготные по нулевой мутации dHAND имеют кардиальный фенотип, сходный с таковым мутантов MEF2C. След., dHAND и MEF2C могут контролировать развитие пра- вого желудочка, путем спецификации субпопуляции клеток в сер- дечной трубке или путем регуляции экспансии такой популяции клеток будущего правого желудочка.