|
Spitz - главный лиганд для рецептора Drosophila melanogaster epidermal growth factor (EGF) - должен подвергаться протеолизу, чтобы высвободить свой внеклеточный EGF домен. Два трансмембранных белка, Star и Rhomboid-1 (один из семейства seven Rhomboids), связаны с этим процессом. Freeman и др. установили функцию Star и Rhomboid's и тем самым открыли новый механизм активации фактора роста.
О роли семейства Ромбоидов во внутримембранном протеолизе ЗДЕСЬ | Они показали, что экспрессия как рекомбинантного Star , так и Rhomboid-1 у эмбрионов Drosophila индуцирует расщепление myc-tagged формы Spitz; и подтвердили, что Star и Rhomboid-1 достаточны для расщепления Spitz. Показано, что если белки экспрессируются индивидуально, то Spitz локализуется в endoplasmic reticulum (ER), Rhomboid-1 в Golgi, a Star в ER, Golgi и плазматической мембране.
Однако , коэкспрессия Star с Spitz вызывает перемещение Spitz в Golgi, где он ко-локализуется с Rhomboid-1. Итак, функция Star заключается в захвате Spitz из ER и перемещении в Golgi, где он расщепляется - и, следовательно, активируется - с помощью Rhomboid-1. Будучи отщепленным, растворимый просветный фрагмент секретируется из клетки. Регуляция активации Drosophila EGF-рецептора, следовательно, начинается в клетках, испускающих сигнал. Этот lumenal домен Spitz, с некоторой помощью его цитоплазматического домена, по-видимому, необходим для Star-опосредованной локализации. Взаимно, Star нуждается в этом lumenal домене для релокализации Spitz, но неизвестно может ли это взаимодействие блокировать Spitz ER- retention сигнал или может ли Star каким-то образом активно экспортировать Spitz в Golgi.
Когда Spitz уже в Golgi, он расщепляется с помощью Rhomboid-1. Но какая часть Spitz является мишенью для Rhomboid-1? Ответ - трансмембранный домен. Так как гомолог у млекоптиающих, transforming growth factor-β, расщепляется с помощью metalloprotease, то группа Freeman's предположила, что Rhomboid-1 являеся серин протеазой, которая определяет новый механизм активации фактора роста. Необычно для серин протеаз, активный сайт Rhomboid's располагается внутри мембранного бислоя, что согласуется с находкой, что Spitz расщепляется внутри трансмембранного домена - процесс, как известно, regulated intracellular proteolysis (RIP). Однако, этот механизм представляет собой новый тип RIP, т.к. в противоположность ранее известным примерам , где факторы высвобождаются в цитоплазму, Spitz высвобождается как внеклеточный фактор.
Участвует ли Rhomboids в активации EGF рецепторов у человека и эволюционно консервируется ли Rhomboid семейство от archaea и бактерий до человека. Если это так, то Rhomboids м. стать привлекательной мишенью для лекарств. Т.к. Drosophila содержит 6 др. Rhomboid белков, то следующей ступенью будет выяснение, что они делают.
|