Polyglutamine (polyQ) repeat expansions are involved in several human disorders, perhaps the most famous among them being Huntington disease (HD). The HD gene was cloned in 1993, and subsequently, much effort has gone into the molecular characterization of the disease. Two significant new strides in this direction have just been made — Schaffar et al. show that transcription factors drawn into the bad company of mutant huntingtin (HTT) cannot bind their DNA targets, whereas Choo et al. find that HTT associates with the mitochondrial outer membrane and that mutant HTT alters mitochondrial permeability.

CBP | HD | HTT | TBP | polyQ

Protein must be folded correctly for its normal function. However, if the polyglutamine tract is expanded, the folding of this protein will not be normal. This unusual protein can aggregate, eventually leading to neuronal cell death

Увеличенные участки polyQ м. вызывать заболевания путём негативных взаимодействий с ubiquitin-proteasome системой или с важными белками, такими как TATA-box-binding proteins (TBP) и транскрипционными ко-активаторными CREB-binding proteins (CBP), которые также содержат polyQ повторы. Schaffar et al. использовали in vitro систему нейробластомных клеток мышей и дрожжевую модель для подтверждения второй гипотезы.

При использовании комбинации мутантного и дикого типа HTT и TBP с или безt polyQ трактов, они показали, что TBP соединяется с HTT только если присутствуют polyQ участки. Не явилось сюрпризом то, что агрегированные TBPs не м. соединяться со своими мишенями. Мутантный HTT м. осуществлять свой токсический эффект на транскрипционные факторы даже перед образованием мультибелковых агрегатов, которые известны также как inclusion тельца и которые являются характерными признаками болезни на клеточном уровне. Авт. также показали, что in vitro и в клетках мышиной нейробластомы, что нерастворимые пред-существующие агрегаты HTT не могут взаимодействовать с TBP; м. только вновь синтезированные, растворимые HTT.

PolyQ становятся токсичными только после конформационных изменений в мутантном HTT. Schaffar et al. показали, что нетоксичные glutathione S-transferase (GST)-нагруженные HTT становятся токсичными, когда GST отщепляется. Они полагают, что сходные с GST метки в покоящихся HTT белках защищают polyQ повторы от принятия токсической конфигурации. Они предполагают, что этот защитный процесс м. объяснить позднее начало болезни.

Позднее начало болезни м. также обусловливаться HSP70/HSP40 хаперонами, которые также предупреждают HTT polyQ тракты от принятия токсической конформации. Эти хапероны м. также защищать polyQ участки и на др. белках, таких как TBPs и также предупреждать образование комплексов между этим белком и HTT. Авт. подтверждают, что так как возраст не в состоянии платить за эффективность хапероновой системы, то симптомы болезни начинают проявляться.

HD ассоциирует также с дисфункцией митохондрий и этот аспект болезни был исследован Choo et al. Не только дикого типа, но и мутантный HTT ассоциирует с наружной митохондриальной мембраной, и. авт. показали на мышиной knock-in HD модели, что увеличенные polyQ участки вызывают текучесть митохондриальных мембран, это ведет к известной митохондриальной проницаемости - и ведет к апоптозу и некрозу.

Ген, ответственный за HD клонирован более 10 лет тому назад и хотя мы всё ещё не знаем, какую в действительности функцию выполняет HTT, мы близки к пониманию механизмов, с помощью которых увеличенные polyQ повторы обусловливают эту и др. polyQ-ассоциированные болезни.

См. также ЗДЕСЬ