(Рис.1.)  |  The mechanism of mitochondrial uncoupling.


(Рис.2.)  |  Proposed mechanism through which neuronal uncoupling proteins can regulate neuronal function.


(Рис.3.)  |  Uncoupling protein 2 reduces reactive oxygen species production in vivo.


(Рис.4.)  |  Superoxides activate uncoupling proteins via a mitochondrial feedback loop.


(Рис.5.)  |  Fatty acid-induced uncoupling activity in UCP2-knockout mice and mice that overexpress human UCP2.


(Рис.6.)  | Uncoupling protein 2 prevents dopamine cell loss in the substantia nigra after MPTP treatment.

Нейрональные разобщающие белки (или белки разъединители - uncoupling protein), к которым относятся UCP2, UCP4, и BMCP1/UCP5, являются интегральными мембранными белками, локализованными во внутренней митохондриальной мембране и позволяющими контролировать протонный поток в митохондриальный матрикс. Такой контролируемый протонный поток или разобщающая активность, снижает митохондриальный мембранный потенциал – протондвижущую силу, которая управляет АТФ синтезом и диссипацией энергии, как и тепло.

UCP mRNA обнаружена по всей центральной нервной системе, включая гипоталамус, гиппокамп, мозжечок, лимбическую систему, спинной мозг, ствол мозга, кору мозга, черную субстанцию (substantia nigra) и вентральшую покрышку (tegmentum). Такое всеобъемлющее распределение UCP белков в ЦНС предполагает, что они играют важную роль в невральных функциях.

Хроническое митохондриальное разобщение ведет к снижению образования реактивных форм кислорода (reactive oxygen species=кислородных свободных радикалов), уменьшению притока митохондриального кальция, увеличению локальной температуры в микроокружении нейрона и, как это ни парадоксально, способствует концентрации клеточной АТФ через активацию митохондриального биогенеза. Учитывая эти механизмы, было высказано предположение о том, что нейральные UCPs могут положительно влиять на нейрональные функции, в т.ч. на синаптическую пластичность и синаптическую трансмиссию, и замедлять нарушения, ассоциирующиеся с неврологическими расстройствами.

Известно, что нейрональная разобщающая активность оказывает превентивное действие на гибель нейронов при старении, а также у многих моделей нейродегенерации, в т.ч. у экспериментальных моделей болезни Паркинсона, эпилепсии, ишемии, инсульта и травмы мозга in vivo. При всех этих нейропатологических процессах нейрональное митохондриальное разобщение снижает образование свободных радикалов и уменьшает оксидативный стресс.

Другие неврологические расстройства со сходной этиологией, такие, как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, вероятно, также могут иметь некоторую пользу от нейрональной разобщающей активности. Однако это лишь предположение, требующее дальнейших исследований.

Поскольку митохондриальные дисфункции лежат в основе многих неврологических заболеваний, то прогресс в понимании нейрональных UPC функций даст в будущем возможность выработать стратегию терапевтического лечения этих тяжелых расстройств человека. Многие из этих достижений будут опираться на исследование и понимание тканеспецифических функций UPC биологии.

См также:

Белки UCPs