АCTIVIN
Гены, белки и мутации Активин

Активины, члены сверхсемейства TGFβ управляют формированием паттерна эмбриональных осей и могут ограничивать экспрессию Shh у эмбрионов кур.	У эмбрионов птиц эксплантанты из задней области бластулы на стадии XI-XIV формируют сердечную мышцу с высокой частотой. Эксперименты по рекомбинации показали, что для индукции кардиального миогенеза в эпибласте необходим сигнал от гипобласта, а региональные различия в чувствительности эпибласта и в индуктивной способности гипобласта ограничивают возникновение кардиальных миоцитов задней областью бластулы. Эксплантации показали, что спецификация миокардиальных клеток начинается на стадии 3, это указывает на то, что производимый гипобластом сигнал возникает незадолго до спецификации. Рекомбинации предприняты для сравнения кардиоиндуцирующей способности гипобласта на стадии прегаструлы и передней латеральной энтодермы на стадии 5 . Гипобласт обладает широкой способностью индуцировать сердечные мышечные клетки в прегаструлярном и средне-гаструлярном эпибласте и средней способностью индуцировать кардиальный миогенез на стадии 4 в клетках задней части примитивной полоски . Передняя латеральная энтодерма на стадии 5 напротив не обнаруживает способности индуцировать развитие сердца в эпибласте , но является хорошим индуктором кардиального миогенеза в клетках со стадии 4 в задней примитивной полоске. Это указывает на то, что сигнал от гипобласта скорее всего действует раньше по отношению к сердце-индуцирующим сигналам от передней латеральной энтодермы. Было также показано, что фоллистатин(Follistatin) блокирует кардиальный миогенез в эксплантантах задней части бластулы на стадиях XI-XIV , а activin индуцирует кардиальный миогенез дозово-зависимым способом в заднем эпибласте. Эти результаты указывают на то, что активин и активин-подобные молекулы необходимы и достаточны для стимуляции кардиального миогенеза в задней области прегаструлярного эпибласта(Yatskievych et al.,1997).
	ACTIVIN RECEPTORs АКТИВИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Рецепторы активна типа II, ActRIIA и ActRIIB, являются протеин киназами клеточной поверхности и обеспечивают передачу сигналов, контролирующих передне-задний паттерн осевого скелета и латеральную ассиметрию сердца и легких. Во время гаструляции и органогенеза оба ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в зачатках органов передней кишки, включая легкие, желудок, тонкий кишечник и поджелудочную железу. У взрослых мышей ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в клетках островков панкреас. Позвоночные обладают сегментированным осевым склетом и латеральной асимметрией висцеральных органов . Качественные особенности сегментов (segment identity) детерминируются комбинациями функционально активных Нох , которые имеют строго определенные границы экспрессии вдоль передне-задней оси ( axial Hox code). Нарушение Нох кода эктопической экспрессией или мутациями Нох генов часто обусловливают гомеозисные трансформации позвонков. Однако неизвестны в основном позиционные сигналы, отвечающие за точное возникновение и поддержание Нох кода. В работе было показано(Oh , Li,1997), что разрушение рецептора активина типа IIB (type IIB activin receptor (ActRIIB)) с помощью генного таргетинга обусловливает нарушение экспрессии многих Нох генов и аномальный паттерн позвонков, сходный,но более тяжелый, чем индуцированный ретиноевой кислотой (retinoic acid (RA)-induced anterior transformation). Далее было показано, что мутации RA и ActRIIB обнаруживают синергичные эффекты на паттерн формирования позвонков. Activin, Vg-1 и, type II activin receptors участвуют в регуляции латеральной асимметрии во время развития у эмбрионов кур и Xenopus. Было установлено, что ActRIIB-/- мыши погибают после рождения в результате сложных кардиальных дефектов,включая рандомизированное положение сердца, транспозицию крупных артерий дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки. Кроме того сердечные пороки ассоциированы с правым пульмональным изомеризмом (right pulmonary isomerism) и аномалиями селезенки, рекапитулирующими клинические симптомы asplenia syndrome у человека. Эти данные подтверждают, что ActRIIB-обеспечиваемый путь передачи сигналов играет критическую роль как в формировании передне-заднего паттерна , так и лево-правосторонней оси у позвоночных. Мутации активиновых рецепторов ActRIIA и ActRIIB нарушают развитие органов, происходящих из задних частей переденей кишки , включая желудок, поджелудочную железу и селезенку. Целенаправленное разрушение рецептора activin type IIB gene (Acvr2b) обусловливает аномальное развитие left-right (LR) оси у Acvr2b-/- гомозигот[Oh and Li, 1997: Genes Dev 11:1812-1826]. Сюда включаются и дефекты atrial и ventricular перегородок, правосторонняя морфология левого предсердия и левого легкого, а также гипоплазия селезенки. Мутации этого гена у человека обусловливают в некоторых случаях нарушенияи LR оси. Производили поиск мутаций в гене ACVR2B у 112 спорадических и в 14 семейных случаях нарушений LR оси. 2 миссенс замены идентифицированы , одна у двух неродственных индивидов. We conclude that ACVR2B mutations are present only rarely among human LR axis malformation cases

Активины, члены сверхсемейства TGFβ управляют формированием паттерна эмбриональных осей и могут ограничивать экспрессию Shh у эмбрионов кур.

У эмбрионов птиц эксплантанты из задней области бластулы на стадии XI-XIV формируют сердечную мышцу с высокой частотой. Эксперименты по рекомбинации показали, что для индукции кардиального миогенеза в эпибласте необходим сигнал от гипобласта, а региональные различия в чувствительности эпибласта и в индуктивной способности гипобласта ограничивают возникновение кардиальных миоцитов задней областью бластулы. Эксплантации показали, что спецификация миокардиальных клеток начинается на стадии 3, это указывает на то, что производимый гипобластом сигнал возникает незадолго до спецификации. Рекомбинации предприняты для сравнения кардиоиндуцирующей способности гипобласта на стадии прегаструлы и передней латеральной энтодермы на стадии 5 . Гипобласт обладает широкой способностью индуцировать сердечные мышечные клетки в прегаструлярном и средне-гаструлярном эпибласте и средней способностью индуцировать кардиальный миогенез на стадии 4 в клетках задней части примитивной полоски . Передняя латеральная энтодерма на стадии 5 напротив не обнаруживает способности индуцировать развитие сердца в эпибласте , но является хорошим индуктором кардиального миогенеза в клетках со стадии 4 в задней примитивной полоске. Это указывает на то, что сигнал от гипобласта скорее всего действует раньше по отношению к сердце-индуцирующим сигналам от передней латеральной энтодермы.

Было также показано, что фоллистатин(Follistatin) блокирует кардиальный миогенез в эксплантантах задней части бластулы на стадиях XI-XIV , а activin индуцирует кардиальный миогенез дозово-зависимым способом в заднем эпибласте. Эти результаты указывают на то, что активин и активин-подобные молекулы необходимы и достаточны для стимуляции кардиального миогенеза в задней области прегаструлярного эпибласта(Yatskievych et al.,1997).

Рецепторы активна типа II, ActRIIA и ActRIIB, являются протеин киназами клеточной поверхности и обеспечивают передачу сигналов, контролирующих передне-задний паттерн осевого скелета и латеральную ассиметрию сердца и легких. Во время гаструляции и органогенеза оба ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в зачатках органов передней кишки, включая легкие, желудок, тонкий кишечник и поджелудочную железу. У взрослых мышей ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в клетках островков панкреас.

Позвоночные обладают сегментированным осевым склетом и латеральной асимметрией висцеральных органов . Качественные особенности сегментов (segment identity) детерминируются комбинациями функционально активных Нох , которые имеют строго определенные границы экспрессии вдоль передне-задней оси ( axial Hox code). Нарушение Нох кода эктопической экспрессией или мутациями Нох генов часто обусловливают гомеозисные трансформации позвонков. Однако неизвестны в основном позиционные сигналы, отвечающие за точное возникновение и поддержание Нох кода.

В работе было показано(Oh , Li,1997), что разрушение рецептора активина типа IIB (type IIB activin receptor (ActRIIB)) с помощью генного таргетинга обусловливает нарушение экспрессии многих Нох генов и аномальный паттерн позвонков, сходный,но более тяжелый, чем индуцированный ретиноевой кислотой (retinoic acid (RA)-induced anterior transformation). Далее было показано, что мутации RA и ActRIIB обнаруживают синергичные эффекты на паттерн формирования позвонков. Activin, Vg-1 и, type II activin receptors участвуют в регуляции латеральной асимметрии во время развития у эмбрионов кур и Xenopus. Было установлено, что ActRIIB-/- мыши погибают после рождения в результате сложных кардиальных дефектов,включая рандомизированное положение сердца, транспозицию крупных артерий дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки. Кроме того сердечные пороки ассоциированы с правым пульмональным изомеризмом (right pulmonary isomerism) и аномалиями селезенки, рекапитулирующими клинические симптомы asplenia syndrome у человека. Эти данные подтверждают, что ActRIIB-обеспечиваемый путь передачи сигналов играет критическую роль как в формировании передне-заднего паттерна , так и лево-правосторонней оси у позвоночных.

Мутации активиновых рецепторов ActRIIA и ActRIIB нарушают развитие органов, происходящих из задних частей переденей кишки , включая желудок, поджелудочную железу и селезенку. Целенаправленное разрушение рецептора activin type IIB gene (Acvr2b) обусловливает аномальное развитие left-right (LR) оси у Acvr2b-/- гомозигот[Oh and Li, 1997: Genes Dev 11:1812-1826]. Сюда включаются и дефекты atrial и ventricular перегородок, правосторонняя морфология левого предсердия и левого легкого, а также гипоплазия селезенки. Мутации этого гена у человека обусловливают в некоторых случаях нарушенияи LR оси. Производили поиск мутаций в гене ACVR2B у 112 спорадических и в 14 семейных случаях нарушений LR оси. 2 миссенс замены идентифицированы , одна у двух неродственных индивидов. We conclude that ACVR2B mutations are present only rarely among human LR axis malformation cases

Сайт создан в системе uCoz

Гены, белки и мутации

Активин

ACTIVIN RECEPTORs

АКТИВИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ