Cadherins in the central nervous system
Christoph Redies
ЦНС подразделяется на различные эмбриологические и функциональные компартменты. Ранняя эмбриональная ЦНС состоит из серии поперечных подразделений (нейромеров) и продольных доменов. Это гистогенетические поля, в которых нейроны зарождаются и аггрегируют в отдельные группы клеток (ядра и слои головного мозга). Различные субнаборы этих аггрегатов избирательно соединяются с трактами нервных волокон и, наконец, с помощью синапсов формируют нейральные циркуиты (circuits) ЦНС. 30 или более членов семейства кадхеринов дифференциально экспрессируются в развивающемся в зрелом головном мозге почти на всех стадиях развития. Большинство изученных кадхеринов экспрессируются в эмбриональных подразделениях головного мозга, в развивающихся ядрах головного мозга, кортикальных слоях и областях и в трактах волокон, нейральных циркуитах и синапсах. Каждый кадхерин обнаруживает уникальный паттерн экспрессии. Они участвуют в регионализации ЦНС, морфогенезе и формировании трактов нервных волокон, возможно путем обеспечения преимущественной гомотипической адгезивности между разными структурными элементами ЦНС. Специфичнеость кадхериновой адгезивности может служить кодом для ранней регионализации нервной системы, для развития и поддержания функциональных структур ЦНС.
Aberle H., Schwartz H. and Kemler R. Cadherin–catenin complex: protein interactions and their implications for cadherin function. J. Cell. Biochem 1996, 61:514-523.
Amagai M., Wang Y., Minoshima S., Kawamura K., Green K.J., Nishikawa T. and Shimizu N. Assignment of the human genes for desmocollin 3 (DSC3) and desmocollin 4 (DSC4) to chromosome 18q12. Genomics 1995, 25:330-332.
Arndt K., Nakagawa S., Takeichi M. and Redies C. Cadherin-defined segments and parasagittal cell ribbons in the developing chicken cerebellum. Mol. Cell. Neurosci 1998, 10:211-228.
Arndt K. and Redies C. Restricted expression of R-cadherin by brain nuclei and neural circuits of the developing chicken brain. J. Comp. Neurol 1996, 373:373-399.
Arndt K. and Redies C. Development of cadherin-defined parasagittal subdivisions in the embryonic chicken cerebellum. J. Comp. Neurol 1998, 401:367-381.
Bahjaoui-Bouhaddi M., Padilla F., Nicolet M., Cifuentes-Diaz C., Fellmann D. and Mege R.M. Localized deposition of M-cadherin in the glomeruli of the granular layer during postnatal development of mouse cerebellum. J. Comp. Neurol 1997, 378:180-195.
Balsamo J., Leung T.C., Ernst H., Zanin M.K.B., Hoffman S. and Lilien J. Regulated binding of a PTP1B-like phosphatase to N-cadherin: control of cadherin-mediated adhesion by dephosphorylation of b-catenin. J. Cell Biol 1996, 134:801-813.
Barami K., Kirschenbaum B., Lemmon V. and Goldman S.A. N-cadherin and NgCam/8D9 are involved serially in the migration of newly generated neurons in the adult songbird brain. Neuron 1994, 13:567-582.
Barth A.I.M., Nthke I.S. and Nelson W.J. Cadherins, catenins and APC protein: interplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways. Curr. Opin. Cell Biol 1997, 9:683-690.
Beesley P.W., Mumery R., Tibaldi J., Chapman A.P. and Smith S.J. The postsynaptic density — putative involvement in synapse stabilization via cadherins and covalent modification by ubiquitination. Biochem. Soc. Trans 1995, 23:59-64.
Behrens J., Lwrick O., Klein-Hitpass L. and Birchmeier W. The E-cadherin promotor: functional analysis of a G.C-rich region and an epithelial cell-specific palindromic regulatory element. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88:11495-11499.
Benson D.L. and Tanaka H. N-cadherin redistribution during synaptogenesis in hippocampal neurons. J. Neurosci 1998, 18:6892-6904.
Bergquist H. and Källén B. On the development of neuromeres to migration areas in the vertebrate cerebral tube. Acta Anat., (Basel) 1953, 18:65-73.
Bitzur S., Kam Z. and Geiger B. Structure and distribution of N-cadherin in developing zebrafish embryos: morphogenetic effects of ectopic over-expression. Dev. Dynam 1994, 201:121-136.
Bixby J.L., Lilien J. and Reichardt L.F. hrefentification of the major proteins that promote neuronal process outgrowth on Schwann cells in vitro. J. Cell Biol 1988, 107:353-361.
Bixby J.L. and Zhang R. Purified N-cadherin is a potent substrate for the raphref induction of neurite outgrowth. J. Cell Biol 1990, 110:1253-1260.
Bradley R.S., Espeseth A. and Kintner C. NF-protocadherin, a novel member of the cadherin superfamily, is required for Xenopus ectodermal differentiation. Current Biol 1998, 8:325-334.
Brady-Kalnay S.M., Mourton T., Nixon J.P., Pietz G.E., Kinch M., Chen H., Brackenbury R., Rimm D.L., Del Vecchio R.L. and Tonks N.K. Dynamic interaction of PTPm with multipe cadherins in vivo. J. Cell Biol 1998, 141:287-296.
Brakeman J.S., Gu S.H., Wang X.B., Dolin G. and Baraban J.M. Neuronal localization of the Adenomatous polyposis coli tumor suppressor protein. Neurosci 1999, 91:661-672.
Breviario F., Caveda L., Corada M., Martin-Padura I., Navarro P., Golay J., Introna M., Gulino D., Lampugnani M.G. and Dejana E. Functional properties of human vascular endothelial cadherin (7B4/cadherin-5), an endothelium-specific cadherin. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 1995, 15:1229-1239.
Brieher W.M., Yap A.S. and Gumbiner B.M. Lateral dimerization is required for the homophilic binding activity of C-cadherin. J. Cell Biol 1996, 135:487-496.
Bulfone A., Puelles L., Porteus M.H., Frohmann M.A., Martin G.R. and Rubenstein J.L.R. Spatially restricted expression of Dlx-1, Dlx-2 (Tes-1), Gbx-2, and Wnt-3 in the embryonic day 12.5 mouse forebrain defines potential transverse and longitudinal segmental boundaries. J. Neurosci 1993, 13:3155-3172.
Burden-Gulley S.M. and Brady-Kalnay S.M. PTPµ regulates N-cadherin-dependent neurite outgrowth. J. Cell Biol 1999, 144:1323-1336.
Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Voller M., Smit F.P. and Schalken J.A. The genes for the calcium-dependent cell adhesion molecules P- and E-cadherin are tandemly arranged in the human genome. Biochem. Biophys. Res. Comm 1994, 203:1291-1294.
Carmeliet P., Lampugnani M.G., Moons L., Breviario F., Compernolle V., Bono F., Balconi G., Spagnuolo R., Oostuyse B., Dewerchin M., Zanetti A., Angellilo A., Mattot V., Nuyens D., Lutgens E., Clotman F., de Ruiter M.C., Gittenberger-de Groot A., Poelmann R., Lupu F., Herbert J.M., Collen D. and Dejana E. Targeted deficiency or cytosolic truncation of the VE-cadherin gene in mice impairs VEGF-mediated endothelial survival and angiogenesis. Cell 1999, 98:147-157.
Castellani V. and Bolz J. Membrane-associated molecules regulate the formation of layer-sepcific cortical circuits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:7030-7035.
Cepek K.L., Shaw S.K., Parker C.M., Russell G.J., Morrow J.S., Rimm D.L. and Brenner M.B. Adhesion between epithelial cells and T lymphocytes mediated by E-cadherin and the aEb7 integrin. Nature 1994, 372:190-193.
Chalmers I.J., Hofler H. and Atkinson M.J. Mapping of a cadherin gene cluster to a region of chromosome 5 subject to frequent allelic loss in carcinoma. Genomics 1999, 57:160-163.
Chédotal A., Pourqui O. and Sotelo C. Initial tract formation in the brain of the chick embryo: Selective expression of the BEN/SC1/DM-GRASP cell adhesion molecule. Eur. J. Neurosci 1995, 7:198-212.
Chédotal A., Poutrqui O., Ezan F., Clemente H.S. and Sotelo C. BEN as a presumptive target recognition molecule during the development of the olivocerebellar system. J. Neurosci 1996, 16:3296-3310.
Cifuentes-Diaz C., Nicolet M., Goudou D., Rieger F. and Mege R.M. N-cadherin expression in developing, adult and denervated chicken neuromuscular system: accumulations at both the neuromuscular junction and the node of Ranvier. Development 1994, 120:1-11.
Clark H.F., Brentrup D., Schneitz K., Bieber A., Goodman C. and Noll M. Dachsous encodes a member of the cadherin superfamily that controls imaginal disc morphogenesis in Drosophila. Genes & Devel 1995, 9:1530-1542.
Costa M., Raich W., Agbunag C., Leung B., Hardin J. and Priess J.R. A putative catenin–cadherin system mediates morphogenesis of the Caenorhabditis elegans embryo. J. Cell Biol 1998, 141:297-308.
Daniel J.M. and Reynolds A.B. Tyrosine phosphorylation and cadherin/catenin function. BioEssays 1997, 19:883-891.
Detrick R.J., Dickey D. and Kintner C.R. The effects of N-cadherin misexpression on morphogenesis in Xenopus embryos. Neuron 1990, 4:493-506.
Diaz C., Puelles L., Marin F. and Glover J.C. The relationship between rhombomeres and vestibular neuron populations as assessed in quail-chicken chimeras. Dev. Biol 1998, 202:14-28.
Dodd J., Morton S.B., Karagogeos D., Yamamoto M. and Jessell T.M. Spatial regulation of axonal glycoprotein expression on subsets of embryonic spinal neurons. Neuron 1988, 1:105-116.
Doherty P. and Walsh F.S. CAM–FGF receptor interactions: a model for axonal growth. Mol. Cell. Neurosci 1996, 8:99-111.
Drazba J. and Lemmon V. The role of cell adhesion molecules in neurite outgrowth on Müller cells. Dev. Biol 1990, 138:82-93.
Drazba J., Liljelund P., Smith C., Payne R. and Lemmon V. Growth cone interactions with purified cell and substrate adhesion molecules visualized by interference reflection microscopy. Dev. Brain. Res 1997, 100:183-197.
Duband J.-L., Volberg T., Sabanay I., Thiery J.P. and Geiger B. Spatial and temporal distribution of the adherens-junction-associated adhesion molecule A-CAM during avian embryogenesis. Development 1988, 103:325-344.
Dunne J., Hanby A.M., Poulsom R., Jones T.A., Sheer D., Chin W.G., Da S.M., Zhao Q., Beverley P.C. and Owen M.J. Molecular cloning and tissue expression of FAT, the human homologue of the Drosophila fat gene that is located on chromosome 4q34–q35 and encodes a putative adhesion molecule. Genomics 1995, 30:207-223.
Espeseth A., Johnson E. and Kintner C. Xenopus F-cadherin, a novel member of the cadherin family of cell adhesion molecules, is expressed at boundaries in the neural tube. Mol. Cell. Neurosci 1995, 6:199-211.
Espeseth A., Marnellos G. and Kintner C. The role of F-cadherin in localizing cells during neural tube formation in Xenopus embryos. Development 1998, 125:301-312.
Fannon A.M. and Colman D.R. A model for central synaptic junctional complex formation based on the differential adhesive specificities of the cadherins. Neuron 1996, 17:423-434.
Fannon A.M., Sherman E.L., Ilyina-Gragerova G., Brophy P.J., Frehrefrich V.L. and Colman D.R. Novel E-cadherin mediated adhesion in peripheral nerve: Schwann cell architecture is stabilized by autotypic adherens junctions. J. Cell Biol 1995, 192:189-202.
Faraldo M.L.M. and Cano A. The 5' flanking sequences of the mouse P-cadherin gene. J. Mol. Biol 1993, 231:935-941.
Faulkner-Jones B.E., Godinho L.N., Reese B.E., Pasquini G.F., Ruefli A. and Tan S.S. Cloning and expression of mouse cadherin-7, a type-II cadherin isolated from the developing eye. Mol. Cell. Neurosci 1999, 14:1-16.
Faulkner-Jones B.E., Godinho L.N. and Tan S.S. Multiple cadherin mRNA expression and developmental regulation of a novel cadherin in the developing mouse eye. Exp. Neurol 1999, 156:316-325.
Feirabend, H.K.P., 1983. Anatomy and development of longitudinal patterns in the architecture of the cerebellum of the White Leghorn (Gallus domesticus). Ph.D. thesis, Rijksuniversiteit te Lehrefen
Fields R.D. and Itoh K. Neural cell adhesion molecules in activity-dependent development and synaptic plasticity. Trends Neurosci 1996, 19:473-480.
Figdor M.C. and Stern C.D. Segmental organization of embryonic diencephalon. Nature 1993, 363:630-634.
Fishell G., Mason C.A. and Hatten M.E. Dispersion of neural progenitors within the germinal zones of the forebrain. Nature 1993, 362:636-638.
Fite K.V., Brecha N., Karten H.J. and Hunt S. Displaced ganglion cells and the accessory optic system of pigeon. J. Comp. Neurol 1981, 195:279-288.
Franklin J.L. and Sargent T.D. Ventral neural cadherin, a novel cadherin expressed in a subset of neural tissues in the zebrafish embryo. Dev. Dynam 1996, 206:121-130.
Fraser S., Keynes R. and Lumsden A. Segmentation in the chick embryo hindbrain is defined by cell lineage restrictions. Nature 1990, 344:431-435.
Fredette B.J., Miller J. and Ranscht B. Inhibition of motor axon growth by T-cadherin substrata. Development 1996, 122:3163-3171.
Fredette B.J. and Ranscht B. T-cadherin expression delineates specific regions of the developing motor axon-hindlimb projection pathway. J. Neurosci 1994, 14:7331-7346.
Fujimori T., Miyatani S. and Takeichi M. Ectopic expression of N-cadherin perturbs histogenesis in Xenopus embryos. Development 1990, 110:97-104. [MEDLINE]
Fushimi D., Arndt K., Takeichi M. and Redies C. Cloning and expression analysis of cadherin-10 in the CNS of the chicken embryo. Dev. Dynam 1997, 209:269-285.
Gallin W.J. Evolution of the ''classical'' cadherin family of cell adhesion molecules in vertebrates. Mol. Biol. Evol 1998, 15:1099-1107.
Gänzler S.I.I. and Redies C. R-cadherin expression during nucleus formation in chicken forebrain neuromeres. J. Neurosci 1995, 15:4157-4172.
Gänzler-Odenthal S.I. and Redies C. Blocking N-cadherin function disrupts the epithelial structure of differentiating neural tissue in the embryonic chicken brain. J. Neurosci 1998, 18:5415-5425.
Gerhardt H., Liebner S. and Wolburg H. The pecten oculi of the chicken as a new in vivo model of the blood–brain barrier. Cell Tissue Res 1996, 285:91-100.
Glazier J.A. and Graner F. Simulation of the differential adhesion driven rearrangement of biological cells. Phys. Rev 1993, E 47:2128-2154.
Gory-Faure S., Prandini M.H., Pointu H., Roullot V., Pignot-Paintrand I., Vernet M. and Huber P. Role of vascular endothelial-cadherin in vascular morphogenesis. Development 1999, 126:2093-2102.
Götz M., Stoykova A. and Gruss P. Pax6 controls radial glia differentiation in the cerebral cortex. Neuron 1998, 21:1031-1044.
Götz M., Wizenmann A., Reinhardt S., Lumsden A. and Price J. Selective adhesion of cells from different telencephalic regions. Neuron 1996, 16:551-564.
Graner F. Can surface adhesion drive cell-rearrangement? Part I: Biological cell-sorting. J. Theor. Biol 1993, 164:455-476.
Graner F. and Sawada Y. Can surface adhesion drive cell rearrangement? Part II: A geometrical model. J. Theor. Biol 1993, 164:477-506.
Grunwald G.B. Cadherin cell adhesion molecules in retinal development and pathology. Prog. Retinal Eye Res 1996, 15:363-392.
Grunwald G.B. Discovery and analysis of the classical cadherins. Adv. Mol. Cell Biol 1996, 16:63-112.
Gumbiner B.M. Cell adhesion: the molecular basis of tissue architecture and morphogenesis. Cell 1996, 84:345-357.
Hadjantonakis A.K., Formstone C.J. and Little P. mCelsr1 is an evolutionarily conserved seven-pass transmembrane receptor and is expressed during mouse embryonic development. Mech. Dev 1998, 78:91-95.
Hadjantonakis A.K., Sheward W.J., Harmar A.J., de Galan L., Hoovers J.M. and Little P.F. Celsr1, a neural-specific gene encoding an unusual seven-pass transmembrane receptor, maps to mouse chromosome 15 and human chromosome 22qter. Genomics 1997, 45:97-104.
Hamaguchi M., Matsuyoshi N., Ohnishi Y., Gotoh B., Takeichi M. and Nagai Y. p60v-src causes tyrosine phosphorylation and inactivation of the N-cadherin–catenin cell adhesion system. EMBO J 1993, 12:307-314.
Hatta K., Takagi S., Fujisawa H. and Takeichi M. Spatial and temporal expression pattern of N-cadherin cell adhesion molecules correlated with morphogenetic processes of chicken embryos. Dev. Biol 1987, 120:215-227.
Hatta K. and Takeichi M. Expression of N-cadherin adhesion molecules associated with early morphogenetic events in chick development. Nature 1986, 320:447-449.
Hatta M., Miyatani S., Copeland N.G., Gilbert D.J., Jenkins N.A. and Takeichi M. Genomic organization and chromosomal mapping of the mouse P-cadherin gene. Nucl. Achrefs Res 1991, 19:4437-4441.
Hawkes R. and Mascher C. The development of molecular compartmentation in the cerebellar cortex. Acta Anat., (Basel) 1994, 151:139-149.
He Z. and Tessier-Lavigne M. Neuropilin is a receptor for the axonal chemorepellent Semaphorin III. Cell 1997, 90:739-751.
Herrup K. and Kuemerle B. The compartmentalization of the cerebellum. Annu. Rev. Neurosci 1997, 20:61-90.
Hirano S., Kimoto N., Shimoyama Y., Hirohashi S. and Takeichi M. hrefentification of a neural α-catenin as a key regulator of cadherin function and multicellular organization. Cell 1992, 70:293-301.
Hirano S., Ono T., Yan Q., Wang X., Sonta S. and Suzuki S.T. Protocadherin 2C: a new member of the protocadherin 2 subfamily expressed in a redundant manner with OL-protocadherin in the developing brain. Biochem. Biophys. Res. Comm 1999, 260:641-645.
Hirano S. and Takeichi M. Differential expression of αN-catenin and N-cadherin during early development of chicken embryos. Int. J. Dev. Biol 1994, 38:379-384. [MEDLINE]
Hirano S., Yan Q. and Suzuki S.T. Expression of a novel protocadherin, OL-protocadherin, in a subset of functional systems of the developing mouse brain. J. Neurosci 1999, 19:995-1005.
Hobmayer E., Hatta M., Fischer R., Fujisawa T., Holstein T.W. and Sugiyama T. hrefentification of a Hydra homologue of the beta-catenin/plakoglobin/armadillo gene family. Gene 1996, 172:155-159.
Honig M.G. and Kueter J. The expression of cell adhesion molecules on the growth cones of chick cutaneous and muscle sensory neurons. Dev. Biol 1995, 167:563-583.
Honig M.G., Petersen G.G., Rutishauser U.S. and Camilli S.J. In vitro studies of growth cone behavior support a role for fasciculation mediated by cell adhesion molecules in sensory axon guhrefance during development. Dev. Biol 1998, 204:317-326.
Honig M.G. and Rutishauser U.S. Changes in the segmental pattern of sensory neuron projections in the chick hindlimb under conditions of altered cell adhesion molecule function. Dev. Biol 1996, 175:325-337.
Huber O., Bierkamp C. and Kemler R. Cadherins and catenins in development. Curr. Opin. Cell Biol 1996, 8:685-691.
Huber P., Dalmon J., Engiles J., Breviario F., Gory S., Siracusa L.D., Buchberg A.M. and Dejana E. Genomic structure and chromosomal mapping of the mouse VE-cadherin gene (Cdh5) Genomics 1996, 32:21-28.
Humphries M.J. and Newham P. The structure of cell-adhesion molecules. Trends Cell Biol 1998, 8:78-83.
Hunt S.P. and Künzle H. Observations on the projections and intrinsic organization of the optic pigeon tectum: an autoradiographic study based on anterograde and retrograde, axonal and dendritic flow. J. Comp. Neurol 1976, 170:153-172.
Huntley G.W. and Benson D.L. Neural (N)-cadherin at developing thalamocortical synapses provhrefes an adhesion mechanism for the formation of somatotopically organized connections. J. Comp. Neurol 1999, 407:453-471.
Inoue A. and Sanes J.R. Lamina-specific connectivity in the brain: regulation by N-cadherin, neurotrophins, and glycoconjugates. Science 1997, 276:1428-1431.
Inoue T., Chisaka O., Matsunami H. and Takeichi M. Cadherin-6 expression transiently delineates specific rhombomeres, other neural tube subdivisions, and neural crest subpopulations in mouse embryos. Dev. Biol 1997, 183:183-194.
Inoue T., Tanaka T., Suzuki S.C. and Takeichi M. Cadherin-6 in the developing mouse brain: expression along restricted connection systems and synaptic localization suggest a potential role in neuronal circuitry. Dev. Dynam 1998, 211:338-351.
Inuzuka H., Miyatani S. and Takeichi M. R-cadherin: A novel Ca2+-dependent cell–cell adhesion molecule expressed in the retina. Neuron 1991, 7:69-79.
Inuzuka H., Redies C. and Takeichi M. Differential expression of R- and N-cadherin in neural and mesodermal tissues during early chicken development. Development 1991, 113:959-967.
Ishizaka Y., Itoh F., Tahira T., Ikeda I., Sugimura T., Tucker J., Fertitta A., Carrano A.V. and Nagao M. Human ret proto-oncogene mapped to chromosome 10q11.2. Oncogene 1989, 4:1519-1521.
Iwai Y., Usui T., Hirano S., Steward R., Takeichi M. and Uemura T. Axon patterning requires DN-cadherin, a novel neuronal adhesion receptor, in the Drosophila embryonic CNS. Neuron 1997, 19:77-89.
Källén B. On the segmentation of the nervous system. Acta Univ. Lund NF 1954, 64:1-10.
Karten H.J., Cox K. and Mpodozis J. Two distinct populations of tectal neurons have unique connections within the retinotectorotundal pathway of the pigeon (Columba livia) J. Comp. Neurol 1997, 387:449-465.
Kawaguchi J., Takeshita S., Kashima T., Imai T., Machinami R. and Kudo A. Expression and function of the splice variant of the human cadherin-11 gene in subordination to intact cadherin-11. J. Bone Miner. Res 1999, 14:764-775.
Khrefo M., Obata S., Tanihara H., Rochelle J.M., Seldin M.F., Taketani S. and Suzuki S.T. Molecular properties and chromosomal location of cadherin-8. Genomics 1998, 48:186-194.
Kimura Y., Matsunami H., Inoue T., Shimamura K., Uchhrefa N., Ueno T., Miyazaki T. and Takeichi M. Cadherin-11 expressed in association with mesenchymal morphogenesis in the head, somite, and limb bud of early mouse embryos. Dev. Biol 1995, 169:347-358.
Kimura Y., Matsunami H. and Takeichi M. Expression of cadherin-11 delineates boundaries, neuromeres, and nuclei in the developing mouse brain. Dev. Dynam 1996, 206:455-462.
King M.W., Ndiema M. and Neff A.W. Anterior structural defects by misexpression of Xgbx-2 in early Xenopus embryos are associated with altered expression of cell adhesion molecules. Dev. Dynam 1998, 212:563-579.
Kitajima K., Koshimizu U. and Nakamura T. Expression of a novel type of classic cadherin, PB-cadherin in developing brain and limb buds. Dev. Dynam 1999, 215:206-214.
Koch A.W., Bozic D., Pertz O. and Engel J. Homophilic adhesion by cadherins. Curr. Opin. Struct. Biol 1999, 9:275-281.
Koch P.J. and Franke W.W. Desmosomal cadherins: another growing multigene family of adhesion molecules. Curr. Opin. Cell Biol 1994, 6:682-687.
Kohmura N., Senzaki K., Hamada S., Kai N., Yasuda R., Watanabe N., Ichii H., Yasuda N., Mishina M. and Yagi T. Diversity revealed by a novel family of cadherins expressed in neurons at a synaptic complex. Neuron 1998, 20:1137-1151.
Kolodkin A.L., Levengood D.V., Rowe E.G., Tai Y.T., Giger R.J. and Ginty D.D. Neuropilin is a Semaphorin III Receptor. Cell 1997, 90:753-762.
Kools P., Vanhalst K., Van den Eynde E. and van Roy F. The human cadherin-10 gene: complete coding sequence, predominant expression in the brain, and mapping on chromosome 5p13-14. FEBS Lett 1999, 452:328-334.
Kools P., Vanhalst K. and van Roy F. Assignment(1) of cadherin-4 (R-cadherin, CDH4) to human chromosome band 20q13.3. Cytogenet. Cell Genet 1999, 86:26-27.
Korematsu K., Goto S., Okamura A. and Ushio Y. Heterogeneity of cadherin-8 expression in the neonatal rat striatum: comparison with striatal compartments. Exp. Neurol 1998, 154:531-536.
Korematsu K., Nishi T., Okamura A., Goto S., Morioka M., Hamada J. and Ushio Y. Cadherin-8 protein expression in gray matter structures and nerve fibers of the neonatal and adult mouse brain. Neurosci 1998, 87:303-315.
Korematsu K. and Redies C. Cadherin-8 mRNA expression in the developing mouse central nervous system. J. Comp. Neurol 1997, 387:291-306.
Korematsu K. and Redies C. Restricted expression of cadherin-8 in segmental and functional subdivisions of the embryonic mouse brain. Dev. Dynam 1997, 208:178-189.
Kremmhrefiotis G., Baker E., Crawford J., Eyre H.J., Nahmias J. and Callen D.F. Localization of human cadherin genes to chromosome regions exhibiting cancer-related loss of heterozygosity. Genomics 1998, 49:467-471.
Kröger S. and Walter J. Molecular mechanisms separating two axonal pathways during embryonic development of the avian optic tectum. Neuron 1991, 6:291-303.
Kuma K.I., Miyata T. and Takeichi M. Proto-oncogene ret has cadherin-like repeats in the extracellular region. Proc. Japan Acad., (Ser. B) 1992, 6:106-108.
Kypta R.M., Su H. and Reichardt L.F. Association between a transmembrane protein tyrosine phosphatase and the cadherin–catenin complex. J. Cell Biol 1996, 134:1519-1529.
Lampugnani M.G., Resnati M., Raiteri M., Pigott R., Pisacane A., Houen G. and Ruco L.P. A novel endothelial-specific membrane protein is a marker of cell–cell contacts. J. Cell Biol 1992, 118:1511-1522.
Larue L., Antos C., Butz S., Huber O., Delmas V., Dominis M. and Kemler R. A role for cadherins in tissue formation. Development 1996, 122:3185-3194.
Letourneau P.C., Shattuck T.A., Roche F.K., Takeichi M. and Lemmon V. Nerve growth cone migration onto Schwann cells involves the calcium-dependent adhesion molecule, N-cadherin. Dev. Biol 1990, 138:430-442.
Levesque G., Yu G., Nishimura M., Zhang D.M., Levesque L., Yu H., Xu D., Liang Y., Rogaeva E., Ikeda M., Duthie M., Murgolo N., Wang L., VanderVere P., Bayne M.L., Strader C.D., Rommens J.M., Fraser P.E. and St G.-H.P. Presenilins interact with armadillo proteins including neural-specific plakophilin-related protein and beta-catenin. J. Neurochem 1999, 72:999-1008.
Levi L., Douek J., Osman M., Bosch T.C. and Rinkevich B. Cloning and characterization of BS-cadherin, a novel cadherin from the colonial urochordate Botryllus schlosseri. Gene 1997, 200:117-123.
Levitt P. A monoclonal antibody to limbic system neurons. Science 1984, 223:299-301.
Li B., Paradies N.E. and Brackenbury R.W. Isolation and characterization of the promoter region of the chicken N-cadherin gene. Gene 1997, 191:7-13.
Liaw C.W., Cannon C., Power M.D., Kiboneka P.K. and Rubin L.L. hrefentification and cloning of two species of cadherins in bovine endothelial cells. EMBO J 1990, 9:2701-2708.
Lin J.C. and Cepko C.L. Granule cell raphes and parasagittal domains of Purkinje cells: complementary patterns in the developing chick cerebellum. J. Neurosci 1998, 18:9342-9353.
Lin J.H., Saito T., Anderson D.J., Lance-Jones C., Jessell T.M. and Arber S. Functionally related motor neuron pool and muscle sensory afferent subtypes defined by coordinate ETS gene expression [see comments] Cell 1998, 95:393-407.
Lincecum J.M., Fannon A., Song K., Wang Y. and Sassoon D.A. Msh homeobox genes regulate cadherin-mediated cell adhesion and cell- cell sorting. J. Cell. Biochem 1998, 70:22-28.
Liu Q., Marrs J.A. and Raymond P.A. Spatial correspondence between R-cadherin expression domains and retinal ganglion cell axons in developing zebrafish. J. Comp. Neurol 1999, 410:290-302.
Liu Q., Sanborn K.L., Cobb N., Raymond P.A. and Marrs J.A. R-cadherin expression in the developing and adult zebrafish visual system. J. Comp. Neurol 1999, 410:303-319.
Liu X., Mizoguchi A., Takeichi M., Honda Y. and hrefe C. Developmental changes in the subcellular localization of R-cadherin in chick retinal pigment epithelium. Histochem. Cell Biol 1997, 108:35-43.
Lom B., Hopker V., McFarlane S., Bixby J.L. and Holt C.E. Fibroblast growth factor receptor signaling in Xenopus retinal axon extension. J. Neurobiol 1998, 37:633-641.
Loureiro J. and Peifer M. Roles of Armadillo, a Drosophila catenin, during central nervous system development. Current Biol 1998, 8:622-632.
Luksch H., Cox K. and Karten H.J. Bottlebrush dendritic endings and large dendritic fields: motion-detecting neurons in the tectofugal pathway. J. Comp. Neurol 1998, 396:399-414.
Lumsden A. and Krumlauf R. Patterning the vertebrate neuraxis. Science 1996, 274:1109-1115.
Macdonald R., Xu Q., Barth K.A., Mikkola I., Holder N., Fjose A., Krauss S. and Wilson S.W. Regulatory gene expression boundaries demarcate sites of neuronal differentiation in the embryonic zebrafish forebrain. Neuron 1994, 13:1039-1053.
Mahoney P.A., Weber U., Onofrechuk P., Biessmann H., Bryant P.J. and Goodman C.S. The fat tumor suppressor gene in drosophila encodes a novel member of the cadherin gene superfamily. Cell 1991, 67:853-868.
Mandell J.W., Townes-Anderson E., Czernik A.J., Cameron R., Greengard P. and De Camilli P. Synapsins in the vertebrate retina: absence from ribbon synapses and heterogeneous distribution among conventional synapses. Neuron 1990, 5:19-33.
Marin F. and Puelles L. Morphological fate of rhombomeres in quail/chick chimeras: a segmental analysis of hindbrain nuclei. Eur. J. Neurosci 1995, 7:1714-1738.
Matsunaga M., Hatta K., Nagafuchi A. and Takeichi M. Guhrefance of optic nerve fibers by N-cadherin adhesion molecules. Nature 1988, 334:62-64.
Matsunaga M., Hatta K. and Takeichi M. Role of N-cadherin cell adhesion molecules in the histogenesis of neural retina. Neuron 1988, 1:289-295.
Matsunami H., Miyatani S., Inoue T., Copeland N.G., Gilbert D.J., Jenkins N.A. and Takeichi M. Cell binding specificity of mouse R-cadherin and chromosomal mapping of the gene. J. Cell Sci 1993, 106:401-409.
Matsunami H. and Takeichi M. Fetal subdivisions defined by R- and E-cadherin expressions: evhrefence for the role of cadherin activity in region-specific, cell–cell adhesion. Dev. Biol 1995, 172:466-478.
Mbalaviele G., Nishimura R., Myoi A., Niewolna M., Reddy S.V., Chen D., Feng J., Roodman D., Mundy G.R. and Yoneda T. Cadherin-6 mediates the heterotypic interactions between the hemopoietic osteoclast cell lineage and stromal cells in a murine model of osteoclast differentiation. J. Cell Biol 1998, 141:1467-1476.
Medina L. and Reiner A. The efferent projections of the dorsal and ventral pallhrefal parts of the pigeon basal ganglia, studied with biotinylated dextran amine. Neurosci 1997, 81:773-802.
Miki Y., Katagiri T. and Nakamura Y. Infrequent mutation of the H-cadherin gene on chromosome 16q24 in human breast cancers. Jpm. J. Cancer Res 1997, 88:701-704.
Millar T.J., Ishimoto I., Chubb I.W., Epstein M.L., Johnson C.D. and Morgan I.G. Cholinergic amacrine cells of the chicken retina: a light and electron microscope immunocytochemical study. Neurosci 1987, 21:725-743.
Miller J.R. and McClay D.R. Characterization of the role of cadherin in regulating cell adhesion during sea urchin development. Dev. Biol 1997, 192:323-339.
Miskevich F., Zhu Y., Ranscht B. and Sanes J.R. Expression of multiple cadherins and catenins in the chick optic tectum. Mol. Cell. Neurosci 1998, 12:240-255.
Miyatani S., Copeland N.G., Gilbert D.J., Jenkins N.A. and Takeichi M. Genomic structure and chromosomal mapping of the mouse N-cadherin gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:8443-8447.
Miyatani S., Shimamura K., Hatta M., Nagafuchi A., Nose A., Matsunaga M., Hatta K. and Takeichi M. Neural cadherin: role in selective cell–cell adhesion. Science 1989, 245:631-635.
Moscona A. and Moscona H. The dissociation and aggregation of cells from organ rudiments of the early chick embryo. J. Anat 1952, 86:287-301.
Murphy-Erdosh C., Napolitano E.W. and Reichardt L.F. The expression of B-cadherin during embryonic chick development. Dev. Biol 1994, 161:107-125.
Murphy-Erdosh C., Yoshhrefa C.K., Paradies N. and Reichardt L.F. The cadherin-binding specificities of B-cadherin and L-CAM. J. Cell Biol 1995, 129:1379-1390.
Nagamatsu Y., Toda S., Koike T., Miyoshi Y., Shigematsu S. and Kogure M. Cloning, sequencing, and expression of the Bombyx mori receptor for Bacillus thuringiensis insectichrefal CryIA(a) toxin. Biosci. Biotechnol. Biochem 1998, 62:727-734.
Nagar B., Overduin M., Ikura M. and Rini J.M. Structural basis of calcium-induced E-cadherin righrefification and dimerization. Nature 1996, 380:360-364.
Nakagawa S., Matsunami H. and Takeichi M. Selective aggregation assays for embryonic brain cells and cell lines. Curr. Topics Dev. Biol 1997, 36:197-210.
Nakagawa S. and Takeichi M. Neural crest cell–cell adhesion controlled by sequential and subpopulation-specific expression of novel cadherins. Development 1995, 121:1321-1332.
Neal H.V. Neuromeres and metameres. J. Morphol 1918, 31:293-315.
Neugebauer K.M., Tomaselli K.J., Lilien J. and Reichardt L.F. N-cadherin, NCAM, and integrins promote retinal neurite outgrowth on astrocytes in vitro. J. Cell Biol 1988, 107:1177-1187.
Nose A., Nagafuchi A. and Takeichi M. Expressed recombinant cadherins mediate cell sorting in model systems. Cell 1988, 54:993-1001.
Nose A. and Takeichi M. A novel cadherin cell adhesion molecule: its expression patterns associated with implantation and organogenesis of mouse embryos. J. Cell Biol 1986, 103:2649-2658.
Nose A., Tsuji K. and Takeichi M. Localization of specificity determining sites in cadherin cell adhesion molecules. Cell 1990, 61:147-155.
Obata S., Sago H., Mori N., Davhrefson M., St John T. and Suzuki S.T. A common protocadherin tail: multiple protocadherins share the same sequence in their cytoplasmic domains and are expressed in different regions of brain. Cell Adhes. Comm 1998, 6:323-333.
Obata S., Sago H., Mori N., Rochelle J.M., Seldin M.F., Davhrefson M., St John T., Taketani S. and Suzuki S.T. Protocadherin Pcdh2 shows properties similar to, but distinct from, those of classical cadherins. J. Cell Sci 1995, 108:3765-3773.
Obst-Pernberg K. and Redies C. Cadherins and synaptic specificity. J. Neurosci. Res 1999, 58:130-138.
Oda H., Uemura T., Harada Y., Iwai Y. and Takeichi M. A Drosophila homolog of cadherin associated with armadillo and essential for embryonic cell-cell adhesion. Dev. Biol 1994, 165:716-726.
Overduin M., Harvey T.S., Bagby S., Tong K.I., Yau P., Takeichi M. and Ikura M. Solution structure of the epithelial cadherin domain responsible for selective cell adhesion. Science 1995, 267:386-389.
Payne H.R., Hemperly J.J. and Lemmon V. N-cadherin expression and function in cultured oligodendrocytes. Dev. Brain. Res 1996, 97:9-15.
Payne H.R. and Lemmon V. Glial cells of the O-2A lineage bind preferentially to N-cadherin and develop distinct morphologies. Dev. Biol 1993, 159:595-607.
Pettitt J., Wood W.B. and Plasterk R.H. cdh-3, a gene encoding a member of the cadherin superfamily, functions in epithelial cell morphogenesis in Caenorhabditis elegans. Development 1996, 122:4149-4157.
Pokutta S., Herrenknecht K., Kemler R. and Engel J. Conformational changes of the recombinant extracellular domain of E-cadherin upon calcium binding. Eur. J. Biochem 1994, 223:1019-1026.
Ponassi M., Jacques T.S., Ciani L. and ffrench Constant C. Expression of the rat homologue of the Drosophila fat tumour suppressor gene. Mech. Dev 1999, 80:207-212.
Puelles L. A segmental morphological paradigm for understanding vertebrate forebrains. Brain Behav. Evol 1995, 46:319-337.
Puelles L., Amat J.A. and Martnez-de-la-Torre M. Segment-related, mosaic neurogenetic pattern in the forebrain and mesencephalon of early chick embryos. Part I: Topography of AChE-positive neuroblasts up to stage HH18. J. Comp. Neurol 1987, 266:247-268.
Puelles L., Miln F.J. and Martnez-de-la-Torre M. A segmental map of architectonic subdivisions in the diencephalon of the frog Rana perezi: acetylcholinesterase-histochemical observations. Brain Behav. Evol 1996, 47:279-310.
Puelles L. and Rubenstein J.L.R. Expression patterns of homeobox and other putative regulatory genes in the embryonic mouse forebrain suggest a neuromeric organization. Trends Neurosci 1993, 16:472-479.
Radice G.L., Rayburn H., Matsunami H., Knudsen K.A., Takeichi M. and Hynes R.O. Developmental defects in mouse embryos lacking N-cadherin. Dev. Biol 1997, 181:64-78.
Redies C. Cadherin expression in the developing vertebrate brain: From neuromeres to brain nuclei and neural circuits. Exp. Cell Res 1995, 220:243-256.
Redies C. Cadherins and the formation of neural circuitry in the vertebrate CNS. Cell Tissue Res 1997, 290:405-413.
Redies C., Arndt K. and Ast M. Expression of the cell adhesion molecule axonin-1 in neuromeres of the chicken diencephalon. J. Comp. Neurol 1997, 381:230-252.
Redies, C., Ast, M., Nakagawa, S., Takeichi, M., Martnez-de-la-Torre, M., Puelles, L., 2000. Morphological fate of diencephalic neuromeres and their subdivisions revealed by mapping cadherin expression. J. Comp. Neurol., in press
Redies C., Engelhart K. and Takeichi M. Differential expression of N- and R-cadherin in functional neuronal systems and other structures of the developing chicken brain. J. Comp. Neurol 1993, 333:398-416.
Redies C., Inuzuka H. and Takeichi M. Restricted expression of N- and R-cadherin on neurites of the developing chicken CNS. J. Neurosci 1992, 12:3525-3534.
Redies C. and Müller H.-A.J. Similarities in structure and expression between mouse P-cadherin, chicken B-cadherin and frog XB/U-cadherin. Cell Adhes. Comm 1994, 2:511-520.
Redies C. and Takeichi M. Expression of N-cadherin mRNA during development of the mouse brain. Dev. Dynam 1993, 197:26-39.
Redies C. and Takeichi M. N- and R-cadherin expression in the optic nerve of the chicken embryo. Glia 1993, 8:161-171.
Redies C. and Takeichi M. Cadherins in the developing central nervous system: an adhesive code for segmental and functional subdivisions. Dev. Biol 1996, 180:413-423.
Rendahl H. Embryologische und morphologische Studien ü ber das Zwischenhirn beim Huhn. Acta Zool., (Stockh.) 1924, 5:241-344.
Riehl R., Johnson K., Bradley R., Grunwald G.B., Cornel E., Lilienbaum A. and Holt C.E. Cadherin function is required for axon outgrowth in retinal ganglion cells in vivo. Neuron 1996, 17:837-848.
Ringwald M., Baribault H., Schmhreft C. and Kemler R. The structure of the gene coding for the mouse cell adhesion molecule uvomorulin. Nucl. Achrefs Res 1991, 19:6533-6539.
Rose O., Grund C., Reinhardt S., Starzinski-Powitz A. and Franke W.W. Contactus adherens, a special type of plaque-bearing adhering junction containing M-cadherin, in the granular cell layer of the cerebellar glomerulus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92:6022-6026.
Rosenberg P., Esni F., Sjodin A., Larue L., Carlsson L., Gullberg D., Takeichi M., Kemler R. and Semb H. A potential role of R-cadherin in striated muscle formation. Dev. Biol 1997, 187:55-70.
Rubenstein J.L.R., Shimamura K., Martnez S. and Puelles L. Regionalization of the prosencephalic neural plate. Annu. Rev. Neurosci 1998, 21:445-477.
Sago H., Kitagawa M., Obata S., Mori N., Taketani S., Rochelle J.M., Seldin M.F., Davhrefson M., St.John T. and Suzuki S.T. Cloning, expression, and chromosomal localization of a novel cadherin-related protein, protocadherin-3. Genomics 1995, 29:631-640.
Salomon D., Ayalon O., Patel-King R., Hynes R.O. and Geiger B. Extrajunctional distribution of N-cadherin in cultured human endothelial cells. J. Cell Sci 1992, 102:7-17.
Sano K., Tanihara H., Heimark R.L., Obata S., Davhrefson M., St.John T., Taketani S. and Suzuki S. Protocadherins: a large family of cadherin-mediated molecules in central nervous system. EMBO J 1993, 12:2249-2256.
Schachner M. Neural recognition molecules and synaptic plasticity. Curr. Opin. Cell Biol 1997, 9:627-634.
Selig S., Bruno S., Scharf J.M., Wang C.H., Vitale E., Gilliam T.C. and Kunkel L.M. Expressed cadherin pseudogenes are localized to the critical region of the spinal muscular atrophy gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92:3702-3706.
Selig S., Lhrefov H.G.W., Bruno S.A., Segal M.M. and Kunkel L.M. Molecular characterization of Br-cadherin, a developmentally regulated, brain-specific cadherin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:2398-2403.
Shafer S.H., Puhl H.L., Phelps S.H. and Williams C.L. Activation of transfected M1 or M3 muscarinic acetylcholine receptors induces cell–cell adhesion of Chinese hamster ovary cells expressing endogenous cadherins. Exp. Cell Res 1999, 248:148-159.
Shapiro L., Fannon A.M., Kwong P.D., Thompson A., Lehmann M.S., Grübel G., Legrand J.-F., Als-Nielsen J., Colman D.R. and Hendrickson W.A. Structural basis of cell–cell adhesion by cadherins. Nature 1995, 374:327-337.
Shibata T., Shimoyama Y., Gotoh M. and Hirohashi S. hrefentification of human cadherin-14, a novel neurally specific type II cadherin, by protein interaction cloning. J. Biol. Chem 1997, 272:5236-5240.
Shibuya Y., Mizogouchi A., Takeichi M., Shimamada K. and hrefe C. Localization of N-cadherin in the normal and regenerating nerve fibers of the chicken peripheral nervous system. Neurosci 1995, 67:253-261.
Shiga T. and Oppenheim R.W. Immunolocalization studies of putative guhrefance molecules used by axons and growth cones of intersegmental interneurons in the chicken embryo spinal cord. J. Comp. Neurol 1991, 310:234-252.
Shimamura K., Hartigan D.J., Martnez S., Puelles L. and Rubenstein J.L.R. Longitudinal organization of the anterior neural plate and neural tube. Development 1995, 121:3923-3933.
Shimamura K., Hirano S., McMahon A.P. and Takeichi M. Wnt-1-dependent regulation of local E-cadherin and αN-catenin expression in the embryonic mouse brain. Development 1994, 120:2225-2234.
Shimamura K., Takahashi T. and Takeichi M. E-cadherin expression in a particular subset of sensory neurons. Dev. Biol 1992, 152:242-254.
Shimamura K. and Takeichi M. Local and transient expression of E-cadherin involved in mouse embryonic brain morphogenesis. Development 1992, 116:1011-1019.
Shimoyama Y., Takeda H., Yoshihara S., Kitajima M. and Hirohashi S. Biochemical characterization and functional analysis of two type II classic cadherins, cadherin-6 and -14, and comparison with E-cadherin. J. Biol. Chem 1999, 274:11987-11994.
Simeone A., Acampora D., Gulisano M., Stornaiuolo A. and Boncinelli E. Nested expression domains of four homeobox genes in developing rostral brain. Nature 1992, 358:687-690.
Simonneau L. and Thiery J.P. The mesenchymal cadherin-11 is expressed in restricted sites during the ontogeny of the rat brain in modes suggesting novel functions. Cell Adhes. Comm 1998, 6:431-450.
Simrak D., Cowley C.M., Buxton R.S. and Arnemann J. Tandem arrangement of the closely linked desmoglein genes on human chromosome 18. Genomics 1995, 25:591-594.
Sorkin B.C., Gallin W.J., Edelman G.M. and Cunningham B.A. Genes for two calcium-dependent cell adhesion molecules have similar structures and are arranged in tandem in the chicken genome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88:11545-11549.
Sorkin B.C., Hemperly J.J., Edelman G.E. and Cunningham B.A. Structure of the gene for the liver cell adhesion molecule, L-CAM. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85:7617-7621.
Squitti R., De Stefano M.E., Edgar D. and Toschi G. Effects of axotomy on the expression and ultrastructural localization of N-cadherin and neural cell adhesion molecule in the quail ciliary ganglion: an in vivo model of neuroplasticity. Neurosci 1999, 91:707-722.
Steinberg M.S. Reconstruction of tissues by dissociated cells. Science 1963, 141:401-408.
Steinberg M.S. Adhesion in development: an historical overview. Dev. Biol 1996, 180:377-388.
Steinberg M.S. and Takeichi M. Experimental specification of cell sorting, tissue spreading, and specific spatial patterning by quantitative differences in cadherin expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91:206-209. ]
Stone K.E. and Sakaguchi D.S. Perturbation of the developing xenopus retinotectal projection following injections of antibodies against beta(1) integrin receptors and N-cadherin. Dev. Biol 1996, 180:297-310.
Stoykova A., Gtz M., Gruss P. and Price J. Pax6-dependent regulation of adhesive patterning, R-cadherin expression and boundary formation in developing forebrain. Development 1997, 124:3765-3777.
Stoykova A. and Gruss P. Roles of Pax-genes in developing and adult brain as suggested by expression patterns. J. Neurosci 1994, 14:1395-1412.
Strehl S., Glatt K., Liu Q.M., Glatt H. and Lalande M. Characterization of two novel protocadherins (PCDH8 and PCDH9) localized on human chromosome 13 and mouse chromosome 14. Genomics 1998, 53:81-89.
Sugimoto K., Honda S., Yamamoto T., Ueki T., Monden M., Kaji A., Matsumoto K. and Nakamura T. Molecular cloning and characterization of a newly hrefentified member of the cadherin family, PB-cadherin. J. Biol. Chem 1996, 271:11548-11556.
Suzuki S. Structural and functional diversity of cadherin superfamily: are new members of cadherin superfamily involved in signal transduction pathway? J. Cell. Biochem 1996, 61:531-542. [MEDLINE]
Suzuki S., Sano K. and Tanihara H. Diversity of the cadherin family: evhrefence for eight new cadherins in nervous tissue. Cell Regul 1991, 2:261-270.
Suzuki S.C., Inoue T., Kimura Y., Tanaka T. and Takeichi M. Neuronal circuits are subdivhrefed by differential expression of type-II classic cadherins in postnatal mouse brains. Mol. Cell. Neurosci 1997, 9:433-447.
Takagi S., Kasuya Y., Shimizu M., Matsuura T., Tsuboi M., Kawakami A. and Fujisawa H. Expression of a cell adhesion molecule, neuropilin, in the developing chick nervous system. Dev. Biol 1995, 170:207-222.
Takahashi M., Buma Y., Iwamoto T., Inaguma Y., Ikeda H. and Hiai H. Cloning and expression of the ret proto-oncogene encoding a tyrosine kinase with two potential transmembrane domains. Oncogene 1988, 3:571-578.
Takeichi M. The cadherins: cell–cell adhesion molecules controlling animal morphogenesis. Development 1988, 102:639-655. ]
Takeichi M. Morphogenetic roles of classic cadherins. Curr. Opin. Cell Biol 1995, 7:619-627.
Takeichi M., Atsumi T., Yoshhrefa C., Uno K. and Okada T.S. Selective adhesion of embryonal carcinoma cells and differentiated cells by Ca2+-dependent sites. Dev. Biol 1981, 87:340-350.
Takeichi M., Inuzuka H., Shimamura K., Fujimori T. and Nagafuchi A. Cadherin subclasses: differential expression and their roles in neural morphogenesis. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol 1990, 55:319-325.
Tamura K., Shan W.-S., Hendrickson W.A., Colman D.R. and Shapiro L. Structure-function analysis of cell adhesion by neural (N-) cadherin. Neuron 1998, 20:1153-1163.
Tang L., Hung C.P. and Schuman E.M. A role for the cadherin family of cell adhesion molecules in hippocampal long-term potentiation. Neuron 1998, 20:1165-1175. [MEDLINE]
Tepass U., Gruszynski-DeFeo E., Haag T.A., Omatyar L., Torok T. and Hartenstein V. shotgun encodes Drosophila E-cadherin and is preferentially required during cell rearrangement in the neurectoderm and other morphogenetically active epithelia. Genes & Devel 1996, 10:672-685.
Tessier-Lavigne M. and Goodman C.S. The molecular biology of axon guhrefance. Science 1996, 274:1123-1133.
Thiery J.P., Delouve A., Gallin W.J., Cunningham B.A. and Edelman G.M. Ontogenic expression of cell adhesion molecules: L-CAM is found in epithelia derived from three primary germ layers. Dev. Biol 1984, 102:61-78.
Thomson R.B., Ward D.C., Quaggin S.E., Igarashi P., Muckler Z.E. and Aronson P.S. cDNA cloning and chromosomal localization of the human and mouse isoforms of Ksp-cadherin. Genomics 1998, 51:445-451.
Tiveron, M.C., Hirsch, M.R., Brunet, J.F., 1996. The expression pattern of the transcription factor Phox2 delineates synaptic pathways of the autonomic nervous system. J. Neurosci 16, 7649–7660
Tomaselli K.J., Neugebauer K.M., Bixby J.L., Lilien J. and Reichardt L.F. N-cadherin and integrins: two receptor systems that mediate neuronal process outgrowth on astrocyte surfaces. Neuron 1988, 1:33-43.
Tomschy A., Fauser C., Landwehr R. and Engel J. Homophilic adhesion of E-cadherin occurs by a cooperative two-step interaction of the N-terminal domains. EMBO J 1996, 15:3507-3514.
Uchhrefa N., Honjo Y., Johnson K.R., Wheelock M.J. and Takeichi M. The catenin/cadherin adhesion system is localized in synaptic junctions bordering transmitter release zones. J. Cell Biol 1996, 135:767-779.
Uchhrefa N., Shimamura K., Miyatani S., Copeland N.G., Gilbert D.J., Jenkins N.A. and Takeichi M. Mouse αN-catenin: two isoforms, specific expression in the nervous system, and chromosomal localization of the gene. Dev. Biol 1994, 163:75-85.
Uchiyama N., Hasegawa M., Yamashima T., Yamashita J., Shimamura K. and Takeichi M. Immunoelectron microscopic localization of E-cadherin in dorsal root ganglia, dorsal root and dorsal horn of postnatal mice. J. Neurocytol 1994, 23:460-468.
Uemura T. The cadherin superfamily at the synapse: more members, more missions. Cell 1998, 93:1095-1098.
Usui T., Shima Y., Shimada Y., Hirano S., Burgess R.W., Schwarz T.L., Takeichi M. and Uemura T. Flamingo, a seven-pass transmembrane cadherin, regulates planar cell polarity under the control of Frizzled. Cell 1999, 98:585-595.
Vaage S. The segmentation of the primitive neural tube in chick embryos (Gallus domesticus) Ergeb. Anat. Entwicklungsgesch 1969, 41:1-88.
Vaughn D.E. and Bjorkman P.J. The (greek) key to structures of neural adhesion molecules. Neuron 1996, 16:261-273.
Vittet D., Buchou T., Schweitzer A., Dejana E. and Huber P. Targeted null-mutation in the vascular endothelial-cadherin gene impairs the organization of vascular-like structures in embryohref bodies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:6273-6278.
Vleminckx K. and Kemler R. Cadherins and tissue formation: integrating adhesion and signaling. BioEssays 1999, 21:211-220.
Voogd J. and Glickstein M. The anatomy of the cerebellum. Trends Neurosci 1998, 21:370-375.
Wallis J., Fox M.F. and Walsh F.S. Structure of the human N-cadherin gene: YAC analysis and fine chromosomal mapping to 18q11.2. Genomics 1994, 22:172-179.
Wilby M.J., Muir E.M., Fok-Seang J., Gour B.J., Blaschuk O.W. and Fawcett J.W. N-Cadherin inhibits Schwann cell migration on astrocytes. Mol. Cell. Neurosci 1999, 14:66-84.
Wilkinson D.G. Molecular mechanisms of segmental patterning in the vertebrate hindbrain and neural crest. BioEssays 1993, 15:499-505.
Wingate R.J.T. and Lumsden A. Persistence of rhombomeric organization in the postnatal hindbrain. Development 1996, 122:2143-2152.
Wizenmann A. and Lumsden A. Segregation of rhombomeres by differential chemoaffinity. Mol. Cell. Neurosci 1997, 9:448-459.
Wöhrn J.-C.P., Nakagawa S., Ast M., Takeichi M. and Redies C. Combinatorial expression of cadherins and the sorting of neurites in the tectofugal pathways of the chicken embryo. Neurosci 1999, 90:985-1000.
Wöhrn J.-C.P., Puelles L., Nakagawa S., Takeichi M. and Redies C. Cadherin expression in the retina and retinofugal pathways of the chicken embryo. J. Comp. Neurol 1998, 396:20-38.
Wong E.F.S., Brar S.K., Sesaki H., Yang C. and Siu C.-H. Molecular cloning and characterization of DdCAD-1, a Ca2+-dependent cell–cell adhesion molecule in Dictyostelium discohrefeum. J. Biol. Chem 1996, 271:16399-16408.
Wu Q. and Maniatis T. A striking organization of a large family of human neural cadherin-like cell adhesion genes. Cell 1999, 97:779-790.
Yagi T. Molecular mechanisms of Fyn-tyrosine kinase for regulating mammalian behaviors and ethanol sensitivity. Biochem. Pharmacol 1999, 57:845-850.
Yamagata K., Andreasson K.I., Sugiura H., Maru E., Dominique M., Irie Y., Miki N., Hayashi Y., Yoshioka M., Kaneko K., Kato H. and Worley P.F. Arcadlin is a neural activity-regulated cadherin involved in long term potentiation. J. Biol. Chem 1999, 274:19473-19479.
Yamagata M., Herman J.P. and Sanes J.R. Lamina-specific expression of adhesion molecules in developing chick optic tectum. J. Neurosci 1995, 15:4556-4571.
Yap A.S., Brieher W.M., Pruschy M. and Gumbiner B.M. Lateral clustering of the adhesive ectodomain: a fundamental determinant of cadherin function. Current Biol 1997, 7:308-315.
Yoon, M.-S., Puelles, L., Redies, C., 2000. Formation of cadherin-expressing brain nuclei in diencephalic alar plate subdivisions. J. Comp. Neurol., in press
Yoshhrefa K., Yoshitomo-Nakagawa K., Seki N., Sasaki M. and Sugano S. Cloning, expression analysis, and chromosomal localization of BH-protocadherin (PCDH7), a novel member of the cadherin superfamily. Genomics 1998, 49:458-461.
Zhou H., Welcher A.W. and Shooter E.M. BDNF/NT4-5 receptor TrkB and cadherin participate in cell–cell adhesion. J. Neurosci. Res 1997, 49:281-291. [MEDLINE]
Zhou J., Liyanage U., Medina M., Ho C., Simmons A.D., Lovett M. and Kosik K.S. Presenilin 1 interaction in the brain with a novel member of the Armadillo family. NeuroReport 1997, 8:2085-2090.
1.1 Regionalization of the early embryonic neural tube
1.2 Morphogenetic processes in the CNS
2 Cadherins
2.1 Molecular structure of cadherins
2.2 Molecules associated with cadherins
2.3 Function of cadherins
2.4 Diversity of the cadherin superfamily
2.5 Chromosomal location and structure of cadherin genes
3 General features and role of cadherin expression in the CNS
3.1 Neuromeres and early embryonic subdivisions
3.1.1 Expression in neuromeres and longitudinal subdivisions
3.1.2 Expression in secondary and higher subdivisions
3.1.3 Relation of cadherin expression to gene regulatory protein expression
3.1.4 Possible role of cadherins in the migration of early neurons
3.2 Gray matter 3.2.1 Brain nucleus formation
3.2.2 Layer-specific expression in gray matter
3.2.3 Functional subregions within gray matter structures
3.2.4 Cadherin expression by dispersed subpopulations of neurons
3.3 Fiber tracts and neural circuits
3.3.1 Selective expression by fiber tracts, specific functional connections and neural circuits
3.3.2 Evhrefence for role in axon outgrowth
3.3.3 Cadherin-mediated axon fasciculation and pathfinding
3.3.4 Interaction with other molecules
3.4 Synapses
3.5 Glial cells and blood vessels
3.6 A hypothetical model for the role of cadherins in CNS development
4 Expression and role in special functional systems and neural circuits
4.1 Visual system
4.1.1 Retina
4.1.2 Optic tectum
4.1.3 Other visual structures
4.2 Auditory system
4.3 Somatosensory system
4.3.1 Spinal and cranial sensory ganglia
4.3.2 Somatosensory system in the brain
4.4 Motor system
4.5 Cerebellar system
4.5.1 Parasagittal domains of cadherin expression
4.5.2 Cell-type specific expression
4.5.3 Associated nuclei and connectivity patterns
4.6 Limbic and olfactory systems
5 Gap between developmental biology and functional neuroanatomy
1.2 Morphogenetic processes in the CNS
2 Cadherins
2.1 Molecular structure of cadherins
2.2 Molecules associated with cadherins
2.3 Function of cadherins
2.4 Diversity of the cadherin superfamily
2.5 Chromosomal location and structure of cadherin genes
3 General features and role of cadherin expression in the CNS
3.1 Neuromeres and early embryonic subdivisions
3.1.1 Expression in neuromeres and longitudinal subdivisions
3.1.2 Expression in secondary and higher subdivisions
3.1.3 Relation of cadherin expression to gene regulatory protein expression
3.1.4 Possible role of cadherins in the migration of early neurons
3.2 Gray matter 3.2.1 Brain nucleus formation
3.2.2 Layer-specific expression in gray matter
3.2.3 Functional subregions within gray matter structures
3.2.4 Cadherin expression by dispersed subpopulations of neurons
3.3 Fiber tracts and neural circuits
3.3.1 Selective expression by fiber tracts, specific functional connections and neural circuits
3.3.2 Evhrefence for role in axon outgrowth
3.3.3 Cadherin-mediated axon fasciculation and pathfinding
3.3.4 Interaction with other molecules
3.4 Synapses
3.5 Glial cells and blood vessels
3.6 A hypothetical model for the role of cadherins in CNS development
4 Expression and role in special functional systems and neural circuits
4.1 Visual system
4.1.1 Retina
4.1.2 Optic tectum
4.1.3 Other visual structures
4.2 Auditory system
4.3 Somatosensory system
4.3.1 Spinal and cranial sensory ganglia
4.3.2 Somatosensory system in the brain
4.4 Motor system
4.5 Cerebellar system
4.5.1 Parasagittal domains of cadherin expression
4.5.2 Cell-type specific expression
4.5.3 Associated nuclei and connectivity patterns
4.6 Limbic and olfactory systems
5 Gap between developmental biology and functional neuroanatomy
1 Introduction
ЦНС позвоночных формируется из относительно простой морфологически униформной нервной трубки. In the last decade, the mechanisms which regulate the early patterning of the neural tube have been intensely studied. В раннем развитии нервная трубка регионализируется на поперечные подразделы. Каждое эмбриональное подразделение представляет собой гистогенетическое поле, которое подвергается дальнейшей регионализации и морфоегензу, давая в конечном итоге ядра и слои головного мозга. Они окзываются соединенными пучками волокон, формируют функциональные системы и циркуиты (circuits) зрелого головного мозга.
1.1 Regionalization of the early embryonic neural tube
1.1 Regionalization of the early embryonic neural tube
Итак, в раннем эмбриогенезе нервная трубка оказывается подразделенной на ряд поперечных подразделов Neal, 1918; Rendahl, 1924; Källén, 1954; Vaage, 1969). Эти подразделения представляют собой гистогенетические поля, которые формируют серию независимых блоков нервной ткани. Каждое подразделение характеризуется экспрессией специфической комбинации генов регуляторных белков (reviewed Puelles and Rubenstein, 1993; Shimamura et al., 1995; Lumsden and Krumlauf, 1996; Rubenstein et al., 1998), морфогенетических молекул (reviewed in Redies and Takeichi, 1996),или других молекулярных и биохимических маркеров (see, e.g., Puelles et al., 1987; Figdor and Stern, 1993). Кроме того в раннем развитии некоторые эмбриональные подразделения выделяются с помощью морфологически видимых возвышений и вдавлений на наружной и внутренней поверхности нервной трубки.
Если подразделения образует полностью поперечный сегменты, то подразделения называются сегментами (''segments'') или нейромерами( ''neuromeres''). Нейромеры ромбэнцефалона являются ромбомерами (''rhombomeres''). Сегментация головного мозга распространяется и на прохэнцефалон. Выявлено 6 прозэнцефалических нейромера , просомеры (''prosomeres'') L. Puelles, J. Rubenstein and their collaborators Bulfone et al., 1993; Puelles and Rubenstein, 1993; Rubenstein et al., 1998). Некоторые нейромеры в дальнейшем подразделяются вдоль продольной, поперечной или косой оси и дают домены, назыываемые ''neuromeric'' or ''embryonic'' подразделения или субрегионы.
Многие из молекул, участвующие в регионализации, соответствуют молекулам, у ранних эмбрионов беспозвоночных. Это говорит о консервации механизмов.([179]).
1.2 Morphogenetic processes in the CNS
1.2 Morphogenetic processes in the CNS
Сегментация нейральной трубки тесно связана с рядом онтогенетических процессов, куда входит и морфогенез структуры ЦНС (миграция клеток, сортировка клеток, аггрегация, образование нейритов). Нейриты, синаптируя, формируют соединения отдельных нервных клеток друг с другом. Различные другие процессы, такие как тропизм, гибель клеток и зависимое от активности ремоделирование также играют важную роль в формировании сзрелых структур ЦНС. Нейральные циркуиты (рефлекторные дуги), которые вовлечены в эту архитектуру являются постоянным структурным пререквизитом для основной биологической функции нервной системы, переработки информации. Различные области ЦНС оптимально адаптированы к извлечению из частично обработанной информации заданий и обычно они относятся к специфическим функциональным системам голвного мозга (зрение, слух, движение и т.д.). Каждая функциональная система состоит из нейральных компоонентов, которые происходят из некоторых основных подразделений ЦНС. Функциональная организация таким обоазом глобально распространяется на всю ЦНС, тогда как сегментация представляет собой более локальный тип организации.
Изучение экспрессии кадхеринов позволяет проследить в деталях, как ранняя (сегментированная) нейральная трубка постепенно трансформируется в зрелую (функциональную) архитектуру ЦНС.
2 Cadherins
Изучение экспрессии кадхеринов позволяет проследить в деталях, как ранняя (сегментированная) нейральная трубка постепенно трансформируется в зрелую (функциональную) архитектуру ЦНС.
2 Cadherins
Кадхерины являются семейством гликопротеинов клеточной поверхности, которые регулируют морфогенез многих органов и тканей Takeichi, 1988,Takeichi,1995; Gumbiner, 1996; Huber et al., 1996a).
2.1 Molecular structure of cadherins( Suzuki, 1996;Vaughn and Bjorkman, 1996; Humphries and Newham, 1998; Uemura, 1998; Koch et al., 1999).
2.1 Molecular structure of cadherins( Suzuki, 1996;Vaughn and Bjorkman, 1996; Humphries and Newham, 1998; Uemura, 1998; Koch et al., 1999).
Большинство кадхерионв являются интегральными гликопротеинами клеточной поверхности, состоящими из трех доменов: цитоплазматического домена, трансмембраннаго домена и кальций-связывающего внеклеточного домена, который состоит аиз нескольких так наз. кадхериновых повторов длиной примерно в 110 аминокислот. Кадхериновые повторы складываются топографически сходным образом как и вариабельный домен иммуноглобулинов ( (Overduin et al., 1995;Shapiro et al., 1995).
Ca2+ делает ригидным мультидоменовую структуру кадхеринов ( (Pokutta et al., 1994; Nagar et al., 1996). Кадхерины присутствуют в цитоплазматических мембранах в мономерной и димерной формах (Рис. 1А. Предполагается, что латеральная димеризация и кластрирование N- и Е-кадхеринов в цис-конфигурации усиливает их адгезивность, а образование димеров играет важную роль в обеспечиваемой кадхеринами адгезивности. Цис-димер может взаимодействовать с димерами, локализованными на оболочке других клеток в транс-конфигурации, тем самым обеспечивается адгезия двух оппозитных мембран.
Идентифицирован большой адгезивный интерфейс во внеклеточном домене 1 N-кадхерина, который обеспечивает образование транс-димера.
Fig. 1A). Было предположено, что латеральная димеризация и кластрирование N- и E-кадхерина в cis-конфигурации усиливает их адгезивность и что образование димерной нити играет важную роль в кадхерин-обусловленной адгезии ( (Shapiro et al., 1995;Brieher et al., 1996; Yap et al., 1997; Tamura et al., 1998). The cis-димеры могут взаимодействовать с димерами, локализованными на оболочке другой клетки в trans конфигурации, обеспечивая тем самым слипание двух противостоящих мембран ( Fig. 1A). Адгезивные интерфейсы внеклеточного домена 1The N-кадхерина обусловливают формирование trans-димераdimer являются довольно большими, они были идентифицированы ( (Nose et al., 1990; Shapiro et al., 1995).
1.
Идентифицирован большой адгезивный интерфейс во внеклеточном домене 1 N-кадхерина, который обеспечивает образование транс-димера.
Fig. 1A). Было предположено, что латеральная димеризация и кластрирование N- и E-кадхерина в cis-конфигурации усиливает их адгезивность и что образование димерной нити играет важную роль в кадхерин-обусловленной адгезии ( (Shapiro et al., 1995;Brieher et al., 1996; Yap et al., 1997; Tamura et al., 1998). The cis-димеры могут взаимодействовать с димерами, локализованными на оболочке другой клетки в trans конфигурации, обеспечивая тем самым слипание двух противостоящих мембран ( Fig. 1A). Адгезивные интерфейсы внеклеточного домена 1The N-кадхерина обусловливают формирование trans-димераdimer являются довольно большими, они были идентифицированы ( (Nose et al., 1990; Shapiro et al., 1995).
1. Схематическая диаграмма классов кадхериновых молекул и их взаимодействий
Для некоторых кадхеринов описаны изоформы - результатт альтернативного сплайсинга. Напр., кадхерин-11 (OB-cadherin), BH-cadherin и cadherin-8 присутствуют также в укороченной форме с разыми или отсутствующими цитоплазматическими доменами ( (Khrefo et al., 1998;Yoshhrefa et al., 1998; Kawaguchi et al., 1999). Из остеокласт-подобных клеток человека выделена изоформа кадхерина-6, которая обнаруживает различия в аминокислотном составе внеклеточного домена ( (Mbalaviele et al., 1998). Наконец, (Wu and Maniatis (1999)описаны укороченные протокадхерины, которче состоят из внеклеточного домена и трансмембранного домена, сопровождаемых интронными последовательностями.
2.2 Молекулы, ассоциированные с кадхеринами
2.2 Молекулы, ассоциированные с кадхеринами
Кадхерины ассоциируют с нескольими типами молекул, некоторые из которых участвуют в передаче сигналов. Ассоцмация кадхеринов с другими молекулами приводит к различным функциональным состояниям кадхеринов. Эти состояния регулируются с помощью процессов (reviewed in (Aberle et al., 1996;Barth et al., 1997) таких как фосфорилирование тирозинов внутриклеточных молекул-партнеров (reviewed in (Daniel and Reynolds, 1997;Loureiro and Peifer, 1998).
Цитоплазматические домены большинства кадхеринов взаимодействуют с группой белков, называемых катенинами; эти молекулы устанавливают связи с цитосклетом и играют важную роль в передаче сигналов (reviewed in (Huber et al., 1996a). Между двумя подсемействами кадхеринов (see ('sec2.4'Section 2.4), имеются существенные отличия в длине и составе цитоплазматического домена, это указывает на то, что подсемейства кадхеринов отличаются по своим внутриклеточным партнером для связывания и по функции. Помимо их функции в адгезии клеток, катенины и родственные молекулы участвуют в некотрых путях передачи сигналов, напр., в пути Wnt/Wingless. Эти пути играют важную роль в основных клеточных процессах, таких как миграция, апоптоз и пролиферация клеток (reviewed in (Barth et al., 1997).
Цитоплазматические домены большинства кадхеринов взаимодействуют с группой белков, называемых катенинами; эти молекулы устанавливают связи с цитосклетом и играют важную роль в передаче сигналов (reviewed in (Huber et al., 1996a). Между двумя подсемействами кадхеринов (see ('sec2.4'Section 2.4), имеются существенные отличия в длине и составе цитоплазматического домена, это указывает на то, что подсемейства кадхеринов отличаются по своим внутриклеточным партнером для связывания и по функции. Помимо их функции в адгезии клеток, катенины и родственные молекулы участвуют в некотрых путях передачи сигналов, напр., в пути Wnt/Wingless. Эти пути играют важную роль в основных клеточных процессах, таких как миграция, апоптоз и пролиферация клеток (reviewed in (Barth et al., 1997).
Некоторые, ассоциированные с кадхеринами молекулы преимущественно экспрессируются в нервной системе. Напр., большинство нейральных клеток не экспрессирует αE-catenin а родственную молекулу, αN-catenin ( Hirano et al., 1992;Hirano and Takeichi, 1994; Uchhrefa et al., 1994). В нервной системе αE-catenin is only экспрессируется эпендимной выстилкой и хороидными сплетениями, которые обнаруживают эпителдиальный фенотип ( Uchhrefa et al., 1994). Имеется также преимущественно нейрально экспрессирующийся armadillo-родственный белок, называемый δ-catenin ( Zhou et al., 1997b) or NPRAP ( Levesque et al., 1999), который преимущественно экспрессируется в головном мозге и взаимодействует с presenilin-1 и β-catenin. In the в нервной системе Drosophila, укороченная изоформа armadillo, Drosophila β-catenin гомолог, накапливается в неравных клетках. Эта молекула и Drosophila N-cadherin играют важную роль в строительстве аксональных scaffold of the ЦНС ( Iwai et al., 1997; Loureiro and Peifer, 1998). Другой пример, cadherin/catenin-ассоциированных молекул, экспрессирующихся в головном мозге, является белок АРС, супрессирующий аденаматозный полипоз толстого кишечника( Brakeman et al., 1999). Количество cadherin-associated молекул продолжает расти по мере изучения путей сигнальной трансдукции с участием кадхенинов и катенинов.
2.3 Function of cadherins
2.3 Function of cadherins
Наиболее известной функцией кадхеринов в клетках является клеточная адгезия. Связь между кадхеринами является, как правило, тип-специфичной. Клетки, экспрессирующие кадхерин, обычно отсортировываются друг от друга и аггрегируют в соответствии с типм кадхерина, который они экспрессируют. Это может быть продемонстрировано in vitro аггрегацией клеток, трансфицированных кадхериновыми кДНК (protocol in Nakagawa et al., 1997). Неслипчивые клетки остаются одиночными в суспензии ( Fig. 2A). Если неадгерентные клетки индуцированы к экспрессии кадхерина, то клетки слипаются, формируя аггрегаты ( Fig. 2B). Этот тип адгезии продемонстрирован для большинства классических кадхеринов и также для ряда протокадхеринов (see, e.g., Nose et al., 1988; Inuzuka et al., 1991a; Breviario et al., 1995; Kimura et al., 1995; Nakagawa and Takeichi, 1995; Sugimoto et al., 1996; Bradley et al., 1998; Hirano et al., 1999b;).Yamagata et al., 1999
.2
.2 (A)–(F) Специфичность связывания кадхеринов , культивируемая линия клеток диспергированны до суспензии из одиночных клеток (верхняя часть панели. Результаты опыта показаны в нижней части панели.
Не-адгерентные клетки (серые) остаются одиночными в суспензии (A). Если неадгезивные клетки трансфицированы кДНК кадхерина, то клетки, экспрессирующие кадхерин (голубые)слипаются и формируют аггрегаты (B). Для кадхеринов, такая адгезия является ''calcium-dependent'' , т.к. аггрегаты не образуются в отсутствие Ca2+ (C). Если линия клеток трансфицируется двумя разными кадхеринами, напр., E-cadherin (blue) и N-cadherin (red), то два типа клеток сегрегируют, образуя отдельные аггрегаты (''homotypic'' binding; D). Для некоторых комбинаций кадхеринов, напр., N-cadherin (red) и R-cadherin (green), трансфицированные клетки образуют смешанные аггрегаты transfected (''heterotypic'' binding) но, внутри аггрегата клетки сегрегируют в соответствии с кадхерином, который они экспрессируют (E). Этот результат указывает на то, что гетеротипическое связывание слабее гомотипического. Большинство кадхеринов преимущественно обеспечивают гомотипическое связывание между клетками (reviewed in . Две линии клеток, экспрессирующие один и тот же тип кадхерина, но в разных количествах, также сегрегируют . Клетки с более высоким уровнем экспрессии (dark blue)движутся внутрь аггрегата, тогда как клетки с низким уровнем экспрессии образуют наружный слой (light blue)(F). (G, H) Границф экспрессии кадхерина совпадают с границами нейромеров (G) In situ гибридизация выявляет cadherin-6 (deep purple) и Krox-20 (orange), транскрипционный фактор, экспрессирующийся в ромбомерах 3 и 5 (r3, r5), на ст. Е8.5 в заднем мозге мыши. Ростральная граница экспрессии cadherin-6 в ромбомере 6 (r6) совпадает с каудальной границей в ромбомере 5. (H) Экспрессия R-cadherin в голловном мозге эмбринов кур на 5-й день инкубации. Темно-коричневый преципитат указывает на экспрессию R-cadherin. Стрелки на границе экспрессии подчеркивают совпадение с известными поперечнми или продольными границами нейромеров, напр., между претектальными (PT) и дорсальными талямическими нейромерами или между дорсальными талямическими (DT) нейромерами, или между дорсальными и вентральынми (VT) нейромерами. Экспрессия R-cadherin в подразделениях диэнцефалона также изменяется, но более постпенно. Шкала = 100 µm (G) и 500 µm (H). (I–L) Кадхерины по-разному экспрессируются структурами серого вещества. (I, K) Закодированное цветом перекрываение экспрессии трех кадхеринов в диэнцефалоне (I) и в каудальной части телэнцефалона (K) эмбринок кур на 11 день инкубации (green, R-cadherin; red, N-cadherin; blue, cadherin-10; see L). (J, L) Nissl окрашивание фронтальных срезов, соседствующих с теми, что показаны на (I, K). Обратите внимание на частичное перекрывание кадхериновго окрашивания в дорсальном комплексе (DC) дорсального талямуса (DT), в латеральной и медиальной habenula (HL and HM, respectively), и в области amygdala (Amy). Шкала = 0.5 mm. Обозначениия, APH, area parahippocampalis; c, caudal; cad-6, cadherin-6; ET, epithalamus; Hb, hindbrain; HT, hypothalamus; lv, lateral ventricle; N, neostriatum; PA, paleostriatum augmentatum; r, rostral; r3–r6, rhombomeres 3–6; sme, stria medullaris; SPC, nucleus superficialis parvocellularis; Tect, tectum; Tel, telencephalon.
Не-адгерентные клетки (серые) остаются одиночными в суспензии (A). Если неадгезивные клетки трансфицированы кДНК кадхерина, то клетки, экспрессирующие кадхерин (голубые)слипаются и формируют аггрегаты (B). Для кадхеринов, такая адгезия является ''calcium-dependent'' , т.к. аггрегаты не образуются в отсутствие Ca2+ (C). Если линия клеток трансфицируется двумя разными кадхеринами, напр., E-cadherin (blue) и N-cadherin (red), то два типа клеток сегрегируют, образуя отдельные аггрегаты (''homotypic'' binding; D). Для некоторых комбинаций кадхеринов, напр., N-cadherin (red) и R-cadherin (green), трансфицированные клетки образуют смешанные аггрегаты transfected (''heterotypic'' binding) но, внутри аггрегата клетки сегрегируют в соответствии с кадхерином, который они экспрессируют (E). Этот результат указывает на то, что гетеротипическое связывание слабее гомотипического. Большинство кадхеринов преимущественно обеспечивают гомотипическое связывание между клетками (reviewed in . Две линии клеток, экспрессирующие один и тот же тип кадхерина, но в разных количествах, также сегрегируют . Клетки с более высоким уровнем экспрессии (dark blue)движутся внутрь аггрегата, тогда как клетки с низким уровнем экспрессии образуют наружный слой (light blue)(F). (G, H) Границф экспрессии кадхерина совпадают с границами нейромеров (G) In situ гибридизация выявляет cadherin-6 (deep purple) и Krox-20 (orange), транскрипционный фактор, экспрессирующийся в ромбомерах 3 и 5 (r3, r5), на ст. Е8.5 в заднем мозге мыши. Ростральная граница экспрессии cadherin-6 в ромбомере 6 (r6) совпадает с каудальной границей в ромбомере 5. (H) Экспрессия R-cadherin в голловном мозге эмбринов кур на 5-й день инкубации. Темно-коричневый преципитат указывает на экспрессию R-cadherin. Стрелки на границе экспрессии подчеркивают совпадение с известными поперечнми или продольными границами нейромеров, напр., между претектальными (PT) и дорсальными талямическими нейромерами или между дорсальными талямическими (DT) нейромерами, или между дорсальными и вентральынми (VT) нейромерами. Экспрессия R-cadherin в подразделениях диэнцефалона также изменяется, но более постпенно. Шкала = 100 µm (G) и 500 µm (H). (I–L) Кадхерины по-разному экспрессируются структурами серого вещества. (I, K) Закодированное цветом перекрываение экспрессии трех кадхеринов в диэнцефалоне (I) и в каудальной части телэнцефалона (K) эмбринок кур на 11 день инкубации (green, R-cadherin; red, N-cadherin; blue, cadherin-10; see L). (J, L) Nissl окрашивание фронтальных срезов, соседствующих с теми, что показаны на (I, K). Обратите внимание на частичное перекрывание кадхериновго окрашивания в дорсальном комплексе (DC) дорсального талямуса (DT), в латеральной и медиальной habenula (HL and HM, respectively), и в области amygdala (Amy). Шкала = 0.5 mm. Обозначениия, APH, area parahippocampalis; c, caudal; cad-6, cadherin-6; ET, epithalamus; Hb, hindbrain; HT, hypothalamus; lv, lateral ventricle; N, neostriatum; PA, paleostriatum augmentatum; r, rostral; r3–r6, rhombomeres 3–6; sme, stria medullaris; SPC, nucleus superficialis parvocellularis; Tect, tectum; Tel, telencephalon.
''Calcium-dependent'' адгезия впервые описана ( Fig. 2C), Takeichi et al. (1981). Др. классы адгезивных молекул, напр., члены субсемейства Ig, не зависят от Ca2+. Если неслипчивые родительские клетки трансфицированы двумя различными кадхеринами, напр., E-cadherin и N-cadherin, то клетки сегрегируют и друг от друга и формируют отдельные аггрегаты с (''homotypic'' связыванием; Fig. 2D; see, e.g., Nose et al., 1988; Miyatani et al., 1989; Kimura et al., 1995; Nakagawa and Takeichi, 1995; Obata et al., 1995; Khrefo et al., 1998; Shimoyama et al., 1999). Клетки, экспрессирующие определенные комбинации кадхеринов, напр., N-cadherin и R-cadherin ( Inuzuka et al., 1991a) или cadherin-7 и cadherin-6B ( Nakagawa and Takeichi, 1995), формируют смешанные аггрегаты (''heterotypic'' соединение) но, внутри аггрегата, клетки сегрегируют в соответствии с экспрессиируемыми кадхеринами ( Fig. 2E). За небольшими исключениями ( [1995]), гетеротипические связи слабее, чем гомотипические. Линии клеток, экспрессирующие один и тот же кадхерин, но на разном уровене, стремятся сегрегировать. (Fig. 2F). Клетки с высоким уровнем экспрессии движутся во внутренюю часть аггрегата, а клетки с более низким уровнем экспрессии формируют наружную оболочку ( Steinberg and Takeichi, 1994). Однако известно связываение кадхеринов и с другими типами молекул, напр., с интегринами ( Cepek et al., 1994).
Количественные и качественные отличия в в кадхерин-обеспечиваемой межклеточной адгезии между эмбриональынми клетками могут составлять молекулярную основу дифференциальной сортировки клеток и аггрегации эмбриональных клеток в различных системах ( 'Moscona and Moscona, 1952; Steinberg, 1963; reviewed in Steinberg, 1996; Grunwald, 1996b), включая нервную систему ( Takeichi et al., 1990). Имеются многочисленные примеры для разных органных систем, демонстрирующие, что популяции клеток, экспрессирующие различные кадхерины, стремятся рассортироваться in vivo в соответствии с экспрессируемым кадхерином.
Установлено, что в в зависимости от соотношения смешивания и относительной силы адгезии двух популяций клеток клеточные паттерны, возникающие при смешанной аггрегации могут обнаруживать существенные изменения, от дисперсии клеток до формирования слоистых структур или смешанные аггрегаты полностью сегрегируют на разные типы клеток ( Steinberg, 1963; Glazier and Graner, 1993; Graner, 1993; Graner and Sawada, 1993; Steinberg and Takeichi, 1994).Эти прототипы клеточных сортирующихся аггрегатов, по-видимому, реализуются в головном мозге позвоночных.
Они могут также выполнять онтогенетическую роль, не связанную с клеточной адгезией. Неожиданные результаты получены при трансфекции у E-cadherin-дефицитных эмбрионов стволовых клеток, которые дефектны по клеточной аггрегации, кДНК для E-cadherin или N-cadherin ( Larue et al., 1996 ). Если они инъецированы сингенным животным, то Е-кадхерин-трансфицированные линии клеток формируют тератомы, состоящие почти исключительно из эпителиальной ткани. Напротив, N-cadherin-трансфицированные клетки дифференцируются в нейроэпителиальные клетки или хрящ. Эти типы тканией также экспрессируют соответствующие кадхерины во время нормального развития. Соответствующие резцльтаты получены для R-cadherin ( Rosenberg et al., 1997). Следовательно, по крайней мере некоторые классические кадхерины могут индуцировать дифференцировку в специфические ткани. В качестве альтернативы было предположено, что эмбриональные стволовые клетки селективно выживают и аггрегируют в ткани хозяина в зависимости от от экспрессируемых ими кадхеринов(see discussion in Vleminckx and Kemler, 1999). Однако экспрессия N-кадхерина не является пререквизитом дифференцировки всех типов клеток, обычно экспрессирующих эти молекулы. У N-cadherin-дефицитных мышей, разные типы тканей дифференцируются регулярно даже если эмбрионы погибают из-за нарушения развития сердечной трубки на ст. E9–E10. Мутантные эмбрионы имеют имеют undulated нерную трубку ( Radice et al., 1997); этот дефект не проанализирован до конца и неясно является ли формированием розеток, которое наблюдается при блокировании функции N-cadherin антителами во время развития головного мозга (see [1998]). Мутантные мыши, дефектные по другим экспрессируемым кадхеринам, экспрессирующимся в нервной системе не анализировались в отношении дефектов в ЦНС.
2.4 Diversity of the cadherin superfamily
Они могут также выполнять онтогенетическую роль, не связанную с клеточной адгезией. Неожиданные результаты получены при трансфекции у E-cadherin-дефицитных эмбрионов стволовых клеток, которые дефектны по клеточной аггрегации, кДНК для E-cadherin или N-cadherin ( Larue et al., 1996 ). Если они инъецированы сингенным животным, то Е-кадхерин-трансфицированные линии клеток формируют тератомы, состоящие почти исключительно из эпителиальной ткани. Напротив, N-cadherin-трансфицированные клетки дифференцируются в нейроэпителиальные клетки или хрящ. Эти типы тканией также экспрессируют соответствующие кадхерины во время нормального развития. Соответствующие резцльтаты получены для R-cadherin ( Rosenberg et al., 1997). Следовательно, по крайней мере некоторые классические кадхерины могут индуцировать дифференцировку в специфические ткани. В качестве альтернативы было предположено, что эмбриональные стволовые клетки селективно выживают и аггрегируют в ткани хозяина в зависимости от от экспрессируемых ими кадхеринов(see discussion in Vleminckx and Kemler, 1999). Однако экспрессия N-кадхерина не является пререквизитом дифференцировки всех типов клеток, обычно экспрессирующих эти молекулы. У N-cadherin-дефицитных мышей, разные типы тканей дифференцируются регулярно даже если эмбрионы погибают из-за нарушения развития сердечной трубки на ст. E9–E10. Мутантные эмбрионы имеют имеют undulated нерную трубку ( Radice et al., 1997); этот дефект не проанализирован до конца и неясно является ли формированием розеток, которое наблюдается при блокировании функции N-cadherin антителами во время развития головного мозга (see [1998]). Мутантные мыши, дефектные по другим экспрессируемым кадхеринам, экспрессирующимся в нервной системе не анализировались в отношении дефектов в ЦНС.
2.4 Diversity of the cadherin superfamily
В головном мозге позвоночных экспрессируется 3–4 dozen кадхеринов. Эти кадхерины принадлежат к разным подсемействам (Table 1). Все кадхерины содержат характерные кадхериновые повторы в своем внеклеточном домене (reviewed in Suzuki, 1996), но они обладают значительными и систематическими вариациями в своем цитоплазматическом доменею Они и обеспечивают разные функции каждому из различающихся подсемейств кадхеринов, вохможно за счет регуляции взаимодействий с разными типами внутриклеточных белков (see ('sec2.2'Section 2.2).
Таблица 1.
Классические кадхерины типа I специфически связываются с тем же самым типом кадхерина с помощью взаимодействия N-терминального домена кадхерина (Nose et al., 1990; Tomschy et al., 1996). Для некоторых классических кадхеринов типа I, было показано, что специфичность этого связывания обеспечивается относительно небольшими различиями в аминокислотном составе первого внеклеточного домена ( Nose et al., 1990). На молекулярном уровне идентифицированы аминокислотные остатки в первом внеклеточном домене, которые систематически варьируют между различными кадхеринами типа I, но филогенетически законсервированы у разных видов ( Redies and Müller, 1994). Специфичность адгезии, по крайней мере для некоторых кадхеринов, презервирована в эволюции. Напр., , R-cadherin кур и мышей связываются друг с другом, но не ( или менее сторого) с другими классическими кадхеринами типа I у каждого из этих двух ( Matsunami et al., 1993). Детальные филогенетические отношения классических кадхеринов типа I опубликованы ( Gallin, 1998).
Cadherin/catenin адгезивная система, по-видимому, хорошо законсервирована у metazoa. ('tbl2'Table 2Примерный список кадхерин-подобных молекул, идентифицированных у беспозвоночных. Гомология семейства β-catenin/plakoglobin/armadillo была установлена у Hydra, одном из низших metazoans с хорошо различимыми эпителиальными слоями клеток и соединительными комплексами ( Hobmayer et al., 1996), и у slime mold Dictyostelium discohrefeum ( Wong et al., 1996).
Таблица 2.
2.5 Chromosomal location and structure of cadherin genes
Таблица 1.
Подсемейства кадхеринов
Классические кадхерины типа I специфически связываются с тем же самым типом кадхерина с помощью взаимодействия N-терминального домена кадхерина (Nose et al., 1990; Tomschy et al., 1996). Для некоторых классических кадхеринов типа I, было показано, что специфичность этого связывания обеспечивается относительно небольшими различиями в аминокислотном составе первого внеклеточного домена ( Nose et al., 1990). На молекулярном уровне идентифицированы аминокислотные остатки в первом внеклеточном домене, которые систематически варьируют между различными кадхеринами типа I, но филогенетически законсервированы у разных видов ( Redies and Müller, 1994). Специфичность адгезии, по крайней мере для некоторых кадхеринов, презервирована в эволюции. Напр., , R-cadherin кур и мышей связываются друг с другом, но не ( или менее сторого) с другими классическими кадхеринами типа I у каждого из этих двух ( Matsunami et al., 1993). Детальные филогенетические отношения классических кадхеринов типа I опубликованы ( Gallin, 1998).
Cadherin/catenin адгезивная система, по-видимому, хорошо законсервирована у metazoa. ('tbl2'Table 2Примерный список кадхерин-подобных молекул, идентифицированных у беспозвоночных. Гомология семейства β-catenin/plakoglobin/armadillo была установлена у Hydra, одном из низших metazoans с хорошо различимыми эпителиальными слоями клеток и соединительными комплексами ( Hobmayer et al., 1996), и у slime mold Dictyostelium discohrefeum ( Wong et al., 1996).
Таблица 2.
2.5 Chromosomal location and structure of cadherin genes
Table 3 суммирует локализацию кадхеринов и кадхерин-подобных генов на хромосоме человека. Видно, что некоторые гены располагаются кластерами или в очень тесной близи. Самая большая группа кластеров идентифицирована (52 протокадхериновых гена) в области the 5p31–32 хромосомы 5 человека ( Obata et al., 1995; Sago et al., 1995; Wu and Maniatis, 1999). Каждый из трех кластеров в этом месте состоит из N-терминальной вариабельной области, которая отдельно кодирует внеклеточный и трансмембранный домены разных протокадхеринов ( Wu and Maniatis, 1999).
Экзоны для различных протокадхеринов расположены в тандемном порядке. На С-конце каждого кластера находится константная область, кодирующая цитоплазматический домен, который идентичен у всех протокадхеринов внутри данного кластера ( Kohmura et al., 1998; Obata et al., 1998; Wu and Maniatis, 1999). Как вариабельная и константная области соединяются и как это дифференциально регулируется в клетках разного типа( Kohmura et al., 1998) неясно, но некоторые возможности предположены ( Obata et al., 1998; Wu and Maniatis, 1999). Неясно также могут ли некоторые кластеров кадхериновых генов, расположенные на других хромосомах обладать сходным типом организации .
Таблица 3.
Таблица 3.
Геномная структура и промоторные области некоторых кадхериновых генов изучены, напр., E-cadherin/L-CAM ( Sorkin et al., 1988; Behrens et al., 1991; Ringwald et al., 1991), P-/B-cadherin ( Hatta et al., 1991; Sorkin et al., 1991; Faraldo and Cano, 1993), N-cadherin ( Miyatani et al., 1992; Li et al., 1997), cadherin-5 (VE-cadherin; Huber et al., 1996b), и три подсемейства протокадхеринов( Wu and Maniatis, 1999).
3 Общие свойства и роль экспрессии кадхеринов в ЦНС
3 Общие свойства и роль экспрессии кадхеринов в ЦНС
В целом экспрессия кадхеринов отражает региональные и функциональные различия в ЦНС.Подавляющее большинство изученных кадхеринов ( Table 4) экспрессируется пространственно ограниченным способом в большинстве стадий развития ЦНС и на разных уровнях организациии ЦНС.
Однако не все кадхерины изучены детельно, однако общие свойства их экспрессии очевидны. Большое число генов кадхеринов экспрессируется в головном мозге, их ограниченная и дифференциальная экспрессия и их специфичность связывания ведут к идее, что кадхзерины обеспечивают адгезивные коды для образования и функциональной спецификации структур ЦНС (reviewed in Redies and Takeichi, 1996; Redies, 1997). Дифференциальная и ограниченная экспрессия кадхеринов продемонстрирована для трактов волокон ( 'Redies et al., 1992; Shimamura et al., 1992), для ядер головного мозга и нейральных циркуитов ( Redies et al., 1993), а также для синапсов ( Fannon and Colman, 1996; Uchhrefa et al., 1996). Эмбриональные подразделения в раннем головном мозге и их пограничные области также жифференциально экспрессируют кадхерины ( Gänzler and Redies, 1995; Matsunami and Takeichi, 1995; Espeseth et al., 1995).
Table 4. Expression studies of cadherins in the vertebrate CNS
N-cadherin является исключением по сравнению с остальными кадхеринами с ограниченной экспрессией в ЦНС. Экспрессия N-cadherinначинается с нейруляциию По средней линии эмбриона E-cadherin-позитивная поверхностная эктодерма утолщаяется для образования нейральаной складки. Проспективная нейральная ткань переключает экспрессию с E-cadherin на N-cadherin когда латеральные гребни нейральной складки сливаются для образования нервной трубки, которая отделяется от поверхностной эктодермы ( Hatta and Takeichi, 1986; Duband et al., 1988 ). Это один из классических примеров дифференциальной экспрессии кадхеринов во время формирования ткани. Сливающиеся латеральные гребни и их производные, ранние клетки нейрального гребня экспрессируют третий кадхерин (cadherin-6B; Nakagawa and Takeichi, 1995). N-cadherin продолжает экспрессироваться повсеместно во всем пролиферативном нейроэпителии во время развития ( Hatta et al., 1987; Redies and Takeichi, 1993a). However, like other cadherins, N-cadherin is expressed only in restricted areas of the differentiating mantle layer ( Redies et al., 1993; Redies and Takeichi, 1993a).
3.1 Neuromeres and early embryonic subdivisions
3.1.1 Expression in neuromeres and longitudinal subdivisions
3.1 Neuromeres and early embryonic subdivisions
3.1.1 Expression in neuromeres and longitudinal subdivisions
Большинство кадхеринов начинает экспрессироваться относительно рано, ко времени, когда головной мозг уже оказывается сегментированным. На этой стадии кадхерины часто экспрессируются некоторых определнных участках ЦНС. Рис. 2G, H представляет примеры такой ранней нейромерной экспрессии. Cadherin-6 экспрессируется в ромбомере 6 заднего мозга мышей ( Рис. 2G; Inoue et al., 1997) и R-cadherin экспрессируется в некоторых участках эмбрионального переднего мозга кур ( Рис. 2H; Gänzler and Redies, 1995). В большинстве случаев границы экспрессии совпадают с границами между специфическими поперечными или продольными подразделениями ранней эмбриональной ЦНС (стрелки в Рис. 2H). Внутри подразделений, экспрессия данного кадхерина также изменяется часто, но в общем градиент-подобным способом. Для некоторых кадхеринов, экспрессия огранричена собственно пограничными областями. Напр.,некоторые кадхерины экспрессируются зоной limitans, которая отделяет дорсальный талямус от вентрального талямуса ( Gänzler and Redies, 1995; Kimura et al., 1996; Yoon et al., 2000). Клетки, экспрессирующие F-cadherin у Xenopus часто располагаются на границах подразделдений ЦНС, напр., в бороздке sulcus limitans заднего и спинного мозга ( Espeseth et al., 1995).
Рис. 3 показывает, что некоторые продольные подразделения эмбрионального спинного мозга кур, включая floor и roof пластинки, характеризуются экспрессией трех кадхеринов в разном дорсовентральном положении. Ограниченная экспрессия кадхеринов в подразделениях эмбрионального головного мозга продемонстрирована также для E-cadherin ( Matsunami and Takeichi, 1995), cadherin-8 ( Korematsu and Redies, 1997a, 1997b), and cadherin-11 ( 'Kimura et al., 1996) у эмбрионов мыши и для cadherin-6B, cadherin-7 ( Yoon et al., 2000) и cadherin-10 ( Fushimi et al., 1997) у эмбрионов кур. Экспрессия других типов адгезивных молекул также связана с ранней нейромерной оргнаизацией нервной трубки. Напр., в диэнцефалоне эмбрионов кур два члена сверхсемейства иммуноглобулинов, SC1/DM-GRASP/BEN и axonin-1, обнаруживают связанный с сегментами паттерн экспрессии ( Chédotal et al., 1995; Redies et al., 1997).
.3
.3 Дифференциальная экспрессия кадхеринов в продольных доменах спинного мозга эмбрионов кур на 3.5 день инкубации.
Имеется два типа клеток регионально экспрессирующих кадхерины в ранних эмбриональных подразделениях: нейроэпителиальные клетки/радиальная глия и ранние нейроны ( Рис.4 >). Перед началом образования мантийного слоя, нейроэпителиальные клетки заполняют всю толщину стенки нервной трубки. Некоторые кадхенрины экспрессируются уже на этой ранней стадии в ограниченных областях ( Gänzler and Redies, 1995; Inoue et al., 1997; Yoon et al., 2000). На поздних стадиях, когда мантийный слой формируется и увеличивается в размерах радиальные глиальные клетки и их отростки формируют плотные палисады (palisades)волокон через всю толщину стенки нервной трубки( Gänzler and Redies, 1995; Matsunami and Takeichi, 1995; Redies and Takeichi, 1996; Yoon et al., 2000). Экспрессия кадхеринов нейроэпителиальными клетками и клетками радиальной глии таким образом регионализована.
4.
4. Примеры типов клеток, экспрессирующих R-cadherin в развивающемся головном мозге кур на 5-й день инкубации.
На довольно поздней стадии развития серого вещества экспрессия кадхеринов радиальной глией снижается, хотя радиальная глия все еще присутствует, особенно на границах подразделений
(например, радиальная глия шва на границе между pretectum и дорсальным талямусом в диэнцефалоне эмбрионов кур E11; стрелки на рис 5 ). На этой поздней стадии развития большинство ядер диэнцефалона уже сформировано и занимает окончательное топлогическое положение. Границы подразделений остаются демаркированными с помощью дифференциальной экспрессии кадхеринов в соседних ядрах головного мозга (см. ('sec3.2.1'Section 3.2.1). Ранняя система эмбриональных подразделений таким образом сохраняется в виде адгезивных очертаний вплоть до относительно поздних стадий развития.
5.
3.1.2 Expression in secondary and higher subdivisions
(например, радиальная глия шва на границе между pretectum и дорсальным талямусом в диэнцефалоне эмбрионов кур E11; стрелки на рис 5 ). На этой поздней стадии развития большинство ядер диэнцефалона уже сформировано и занимает окончательное топлогическое положение. Границы подразделений остаются демаркированными с помощью дифференциальной экспрессии кадхеринов в соседних ядрах головного мозга (см. ('sec3.2.1'Section 3.2.1). Ранняя система эмбриональных подразделений таким образом сохраняется в виде адгезивных очертаний вплоть до относительно поздних стадий развития.
5. Экспрессия 4-х кадхеринов ядрами головного мозга и трактами волокон в диэнцефалоне эмбрионов кур на 11 день инкубации.
3.1.2 Expression in secondary and higher subdivisions
Не только первичны6е сегменты головного мозга, напр.,нейромеры, вычленяются с помощью экспрессии кадхеринов. Некоторые нейромеры, напр., просомеры 1 и 2 (pretectum и dorsal thalamus) обнаруживают дополнительные подразделения. Эти вторичные подразделения скорее всего индуцированы с помощью процессов формирования паттерна, происходящих после образования первичных сегментов. Подобно первичным сегментам вторичные подразделения также дифференциально экспрессируют кадхерины ( Redies et al., 2000; Yoon et al., 2000). Другим примером вторичного подразделния с дифференциальной экспрессией кадхеринов являются парасагитальные сегменты клеток Пуреинье в коре мозжечка ( Arndt and Redies, 1996; Fushimi et al., 1997; Korematsu and Redies, 1997b; Suzuki et al., 1997; Arndt et al., 1998).
Эти сегменты разделяются тонкими дисками мигрирующих клеток
( Feirabend, 1983; Arndt et al., 1998). На границах вторичных подразделений экспрессия кадхеринов часто резко меняется, тогда как униформная или градиент-подобная экспрессия обнаруживается внутри подразделов.
В ходе развития вычленения эмбриональной нейральной ткани в области различной адгезивности становятся все более тонкими. Так, ('sec3.2'Section 3.2 ядра и подразделения ядер также дифференциально экспрессируют кадхерины.
3.1.3 Relation of cadherin expression to gene regulatory protein expression
3.1.3 Relation of cadherin expression to gene regulatory protein expression
По своему пространственно ограниченному паттерну экспрессии в ранней эмбриональной ЦНС кадхерины напоминают множественные семейства генов рег4уляторных белков, которые играют роль в закладке сегмент-подобных регионализаций в нейроэпителии ( Simeone et al., 1992; Figdor and Stern, 1993; Puelles and Rubenstein, 1993; Wilkinson, 1993; Macdonald et al., 1994; Stoykova and Gruss, 1994; Rubenstein et al., 1998).
Тесная связь между формированием раннего эмбрионального паттерна, формированием границ подразделений и экспрессией кадхерина подтверждается рядом экспериментов, при которых гены регуляторных белков экспрессировались неправильно у мышей. Напр.,у engrailed и Wnt-1 нулевых мутантных мышей, экспрессия E-cadherin нарушена в нескольких областях, которые обнаруживают аномальную морфологию мозга ( Shimamura and Takeichi, 1992; Shimamura et al., 1994).Сходная связь обнаружена для транскрипционного фактора Pax6 и R-cadherin, которые ко-экспрессируются в некоторых регионах переднего мозга. Напр., некоторые кортикальные подразделения телэнцефалона эмбрионов мыши ко-экспрессируют Pax6 и R-cadherin, тогда как соседние striatal подразделения не экспрессируют R-cadherin ( (229'Stoykova and Gruss, 1994; Matsunami and Takeichi, 1995), но вместо этого экспрессируют cadherin-6 ( Inoue et al., 1997). In vitro, первичные клетки, происходящие из двух областей головного мозга стремятся рассортироваться с помощью Ca2+-зависимого механизма адгезии ( Götz et al., 1996; Wizenmann and Lumsden, 1997). У Pax6-дефицитных мутантов Small eye, эта сегрегация кортикальных и striatal клеток теряется вместе с экспрессией R-cadherin и tenascin-C на кортико-striatal границе; фасцикли радиальной глии обычно обнаруживаемые в этой пограничной области также отсутствуют ( Stoykova et al., 1997). Подобно некоторым кадхеринам (напр., см. Fig. 4A), Pax-6 обнаруживает регионализованный паттерн экспрессии радиальной глией ( Götz et al., 1998). Др. примером связи между генами регуляторных факторов и экспрессией кадхеринов служат эксперименты на Xenopus. Здесь неправильная экспрессия транскрипционного фактора Xgbx-2 предупреждает экспрессию N-cadherin в нейроэпителии во время нейруляции ( King et al., 1998). Хотя паттерны экспрессии некоторых генов регуляторных белков и кадхеринов обладают общими свойствами, такими как patchiness и границы экспрессии, которые совпадают с границами подразделений, нет примеров полного пространственного перекрывания экспрессий кадхеринов и генов регуляторных белков. Факт, что большинство кадхеринов экспрессируется во множественных областях головного мозга , а также и другими органами, указывает что скорее всего экспрессия кадхериновых генов регулируется с помощью сложных комбинаторных процессов.
Может ли эктопическая или избыточная экспрессия транскрипционного фактора (или др. молекул) обусловливать различную адгезивность клеток. Lincecum et al. (1998)трансфицировали линию клеток двумя разными членами семейства Msh транскрипционных факторов (Msx-1 и Msx-2). В результате две клеточные линии обнаруживали специфическую, Ca2+-зависимую сортировку клеток. Как же экспрессия кадхеринов регулируется на транскрипционном уровне. В сходных экспериментах Zhou et al. (1997a)обнаружили, что трансфекция клеток BDNF/NT4-5 рецепторными TrkB индуцирует NIH 3T3 клетки стать адгезивными Ca2+-зависимым способом и экспрессировать кадхерины. Сходным образом активация трансфицированных M1 и M2 мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами может индуцировать экспрессию эндогенных кадхеринов в клетках оварий Китайского хомячка ( Shafer et al., 1999).
3.1.4 Possible role of cadherins in the migration of early neurons
3.1.4 Possible role of cadherins in the migration of early neurons
Внутри адгезивного framework, создаваемого клетками радиальной глии, ранние нейроны мигрируют радиально из вентрикулярного слоя в мантийный слой. Блокирование функции N-cadherin в нейроэпителиальных клетках ускоряет эту радиальную миграцию в переднем мозге canary ( Barami et al., 1994). В мантийном слое большинство ранних нейронов мигрирует тангенциально внутри определенных пределов, некоторые из которых совпадают с границами нейромеров Fraser et al., 1990; Figdor and Stern, 1993; Fishell et al., 1993). Было предположено, что наблюдаемые ограничения тангенциальной миграции внутри нейромеров, по крайней мере частично, обеспечиваются изменениями адгезивности на границах нейромеров ( Gänzler and Redies, 1995; Matsunami and Takeichi, 1995; Götz et al., 1996; Inoue et al., 1997).
В этом сценарии кадхерин-экспрессирующие клетки должны иметь мало склонности покинутьт соседей, экспрессирующих тот же самый кадхерин и перемещаться в соседнюю область, где клетки экспрессируют другой кадхерин. Сходным образом пограничые области с адгезисными свойствами, отличающимися от своего окружения должны создавать барьер для миграции клеток с другими адгезивными свойствами. Espeseth et al. (1998) изучали роль F-cadherin уXenopus laevis. F-cadherin экспрессируется в бороздке limitans, которая отделяет подразделы базальной и алярной пластинок спинного мозга Espeseth et al., 1995). Эктопически экспрессирующийся в эктодермальном эпителии F-cadherin ограничивает пассивное перемешивание клеток. Эта находка сходна с результатом, плолученным с эктопически трансфицированным N-cadherin у Xenopus; здесь, эктопические границы образуются вокруг области трансфекции ( Detrick et al., 1990; Fujimori et al., 1990). Более того Espeseth et al. (1998) показали, что во время экстенсивных перемещений клеток, происходящих во время нейруляции, F-cadherin-позитивные клетки преимущественно локализуются в sulcus limitans, но диспергируют с готовностью, если помещены вне sulcus limitans. Если функция F-cadherin подавляется, то клетки не способны попасть в точности в sulcus limitans. Все вместе указывает на то, что региональная экспрессия F-cadherin в sulcus limitans необходима для клеток, чтобы попасть в эту область во время нейруляции.
3.2 Gray matter
3.2 Gray matter
Элементраными структурами серого вещества, которые обеспечивают функцию ЦНС, являются ядра головного мозга и аналогичые им слои, напр., сетчатка, кора головного мозга и мозжечка. Эти структуры формируются с помощью ранних пост-митотических нейронов, возникших в вентрикулярном слое. В несколько волн ранние нейроны мигрируют в мантию, где они постепенно накаплдиваются и аггрегируют в морфологически определенные кластеры клеток, которые дифференцируются в ядра и кортикальные ламины головного мозга. Ранние подразделения ранней нервной трубки представляют собой гистогенетические компартменты, которые образуют важные предпосылки для трансформации ранних эмбриональных структур в зрелую функциональную архитектуры ЦНС ( Rendahl, 1924; Bergquist and Källén, 1953; Puelles et al., 1987). Сегментное строение транслируется в основанный на кадхеринах остов (решетку), который принимает участие в формировании серого вещества.
3.2.1 Brain nucleus formation
3.2.1 Brain nucleus formation
Во время периода формирования серого вещества нейроны в мантийном слое дифференциально экспрессируют кадхерины и, по-видимому, рассортировываются в соответствии с экспрессируемыми ими кадхеринами. В результате формируются (про-)ядра и слои серого вещества, которые селективно экспрессируют определенные кадхерины ( рис2.рис.3рис.5[5][6][7][8][9][10][11][12]). Экспериментально подтверждено, что кадхерины обеспечивают аггрегацию и сортировку клеток ( рис.2), предполагается также, что кадхерины также обеспечивают инициальную сборку структур серого вещества из ранних нейронов ( Gänzler and Redies, 1995). Экспрессия кадхеринов нейронами в мантийном слое часто происходит довольно рано во время образхования мантийного слоя ( Yoon et al., 2000). Некоторые нейроны экспрессируют данный кадхерин уже во время их миграции в свое окончательное местоположение в мантийном слое (напр., R-cadherin в гипоталямусе эмбрионов кур; Gänzler and Redies, 1995). Во многих других случаях экспрессия кадхерина начинается в то время, когда нейроны аггрегируют в ранние ядра головного мозга ( 'Gänzler and Redies, 1995; Korematsu and Redies, 1997b; Yoon et al., 2000). Ограниченная экспрессия кадхеринов в начале дифференцировки мантийного слоя указывает на возможность того, что гистогенез мантийного слоя регулируется, частично, с помощью кадхеринов .
Результаты картирования кадхеринов в диэнцефалоне эмбрионов кур и мышей показали, что однажды начав экспрессировать данный кадхерин структуры серого вещества часто поддерживают его экспрессию вплоть до поздней стадии развития ( Korematsu and Redies, 1997a; Inoue et al., 1998; Redies et al., 2000; Yoon et al., 2000). Во многих случаях кадхерины, следовательно, могут быть использованы как молекулярные маркеры для отслеживания развития специфических структур серого вещества. По мере созревания архитектуры различные структуры серого вещества все более четко сегрегируют друг от друга и кадхерин-экспрессирующие области также становятся более четко сегрегированы от своего окружения ( Arndt and Redies, 1996; Korematsu and Redies, 1997a; Yoon et al., 2000).
В диэнцефалоне эмбрионов кур границы нейромерных подразделений оказываются частично замещены границами кадхерин-экспрессирующих структур серого вещества ( Redies et al., 2000; Yoon et al., 2000). Напр., Рис. 5показывает, что экспрессия 4-х кадхеринов в диэнцефалоне эмбрионов кур ограничена субнабором диэнцефалических ядер. Граница между pretectum (alar prosomere 1) и дорсальным талямусом (alar prosomere 2) остается видимой из-за экспрессии всех 4 кадхеринов (стрелки в Рис. 5). Вдоль своего дорсовентрального расширения граница сходится с границами нескольких различных кадхерин-экспрессирующих ядер головного мозга. Изучение просомеров в диэнцефалоне кур показало сохранение в зрелом головной мозге когерентных доменов серого вещества, которые сохраняют свое топологическое положение по отношению к соседним подразделам ( Redies et al., 2000; Yoon et al., 2000). Сходные заключения получены и для вторичных подразделений, напр., в pretectum и дорсальном талямусе. В заднем мозге ромбомеры также персистируют, но ядра головного мозга часто сливаются поперек границ ромбомеров, образуя когерентные структуры серого вещества многосегментного происхождения ( Marin and Puelles, 1995; Wingate and Lumsden, 1996; Diaz et al., 1998).
Т.обр., поперечные и продольные подразделения раннего эмбрионального головного мозга создают эпителиальные двухмерные системы координат, которые сохраняются вплоть до поздних стадий развития. Координаты в этой системе представлены положением отростков радиальной глии, которые пронизывают стенку нервной трубки от от вентрикулярной поверхности к pial поверхности и дифференциально экспрессируют кадхерины. Третья(радиальна) координата ткани головного мозга возникает как мантийная зона и увеличивается в толщине.
Важность эпителиальной структуры нервной трубки для формирования серого вещества продемонстрирована и с помощью инъекций блокирующих функцию антител против N-cadherin в головном мозге эмбрионов кур во время ранних стадаий развития( [61]). В отличие от большинства др. кадхеринов N-cadherin экспрессируется повсеместно всем пролиферирующим нейроэпителием, начиная с нейруляции (см.выше; Hatta et al., 1987; Redies and Takeichi, 1993a; Bitzur et al., 1994). В некоторых областях головного мозга блокада N-cadherin вызывает нарушения в нейроэпителии, проявляющиеся в образовании розетко-образных структур с отростками радиальной глии, направленными в неправильных направлениях ( [61]). Следствием таких нарушений тежелые дезорганизации развития серого вещества. В блокированном мозге регионы серого вещества диэнцефалона нарушены и фрагментированы , а в тектуме обнаруживаются дополнительные слои.
3.2.2 Layer-specific expression in gray matter
3.2.2 Layer-specific expression in gray matter
Подобно ядрам головного мозга развивающиеся слои ламинированных структур головного мозга, таких как сетчатка, тектум, кора головного мозга и мозжечка кур и мышей, также экспрессируют кадхерины с отличными паттернами экспрессии (см., напр., Matsunaga et al., 1988b; Inuzuka et al., 1991a; Redies and Takeichi, 1993a; Grunwald, 1996a; Suzuki et al., 1997; Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1998, 1999).
Напр., Рис. 6 показывает дифференциальную экспрессию 4-х кадхеринов в слоях сетчатки кур ( Wöhrn et al., 1998). Экспрессия cadherin-8 в верхних слоях париетального и фронтального (parietal and frontal) кортекса показана на Рис. 7( Korematsu and Redies, 1997a). Слой-специфическая экспрессия наблюдалась и для многих других типов молекул, включая и другие семейства адгезивных молекул. Дифференциальная ламина-специфическая экспрессия молекулярных маркеров связана с различными аспектами слой-спейифического врастания волокон, образования межламинарных циркуитов и формирования эфферентных путей (см, напр., Kröger and Walter, 1991; Yamagata et al., 1995; Castellani and Bolz, 1997; Inoue et al., 1998; Wöhrn et al., 1999). Рис.6
6.
7.
3.2.3 Functional subregions within gray matter structures
6. Дифференциальная экспрессия четырех кадхеринов в сетчатке эмбрионов кур на 14-й день инкубации (иммунофлюоресценция, A–D) и гибридизация (in situ G–J).
7. Экспрессия кадхерина-8 в 1-й день постнатального развития в головном мозге мыши.
3.2.3 Functional subregions within gray matter structures
В дифференцирующихся структурах серого вещества кадхерины иногда экспрессируются в определенных субрегионах. Гистологически многие из этих подгрупп не могут быть четко разграниченыы или они обнаруживают лишь довольно слабые отличия в гистологической архитектуре. Примеры структур серого вещества с разными кадхерин-экспрессирующими субрегионами обнаруживаются в парасагитальных доменах кортекса мозжечка кур и мышей ( Рис. 8A; Arndt and Redies, 1996; Fushimi et al., 1997; Korematsu and Redies, 1997a; Suzuki et al., 1997; Arndt et al., 1998), различия в экспрессии кадхеринов между функциональными областями коры мозга у мышей ( Рис. 7; Redies and Takeichi, 1993a; Korematsu and Redies, 1997a; Suzuki et al., 1997), кадхерин-экспрессирующие субрегионы некоторых крцпных ядрер диэнцефалона кур, таких как ядра rotundus (R, Ral, Ri, Rpl in Рис. 5; Redies et al., 2000; Arndt and Redies, 1996; Fushimi et al., 1997), и нижний olivary complex у кур и мышей ( Fushimi et al., 1997; Korematsu and Redies, 1997b; Suzuki et al., 1997). Др. пример, область amygdala телэнцефалона эмбрионов кур, показан на Рис.2. Для большинства из этих случаев четко показано, что субрегионы отличаются по соединениям их волокон. Напр., парасагитальные домены коры мозжечка соединяются с разными частямиглубоких ядер мозжечка и др. регионами мезэнцефалона и ромбэнцефалона. Очевидно разные области коры мозга у млекопитающих селективно соединяются со специфическими ядрами талямуса. Поздняя и регионализованная экспрессия кадхеринов в гистологически неотличимых субрегионах серого вещества вряд ли обеспечивает функции сортировки и агрегации клетокю Скорее этот тип экспрессии играет роль в поддержании функциональной дифференцировки или спецификации (см. ('sec3.3'Sections 3.3 and 3.4).
8.
3.2.4 Cadherin expression by dispersed subpopulations of neurons
8.
Рис. 8. (A) Парасагитальные домены экспрессии кадхеринов у E12 в мозжечке кур. Рис. показывает сгенерированные компьютером виды соседних горизонтальных срезов, окрашенных на R-cadherin (R-cad, green), cadherin-6B (cad-6B, red), and cadherin-7 (cad-7, blue). Различные кластеры кадхерин-экспрессирующих клеток Пуркинье (PkC) в коре мозжечка и доменах экспрессии кадхеринов в глубоких ядрах мозжечка (DN). Некоторые granule cell raphes (GCR) экспрессируют cadherin-7. Scale bar = 0.5 mm. (B) Дифференциальная экспрессия R-cadherin (R-cad, green) и N-cadherin (N-cad, red) в нерве vagus (nX) эмбрионов кур на 8 день инкубации. R-cadherin-позитивные висцеральные сенсорные волокна пересекают N-cadherin-позитивный нисходящий trigeminal тракт (dtV) достиграя солитарного тракта. Некоторые из R-cadherin-позитивных фасциклей также могут следовать к дорсальным ядрам vagus (visceral motor fibers). N-cadherin-позитивные фасцикли скорее всего представляют общие соматические сенсорные волокна, которые соединяют нисходящий trigeminal тракт, проэцируясь каудально Redies et al. (1992). Scale bar = 50 µm. (C) Схематическое представление экспрессии кадхерина tectofugal проекциями нейронов в тектуме кур на 11 день инкубьации. Нейроны, экспрессирующие разные кадхерины (или комбинации кадхеринов) см панель D) перемешаны и диспергированы по всему stratum griseum centrale тектума. Аксоны проекций нейронов покидают тектум в толстые фасцикли волокон, brachium of the superior colliculus (BCS). Здесь они подразделяются в соответствии какой кадхерин (или комбинацию) они экспрессируют. Разные фасцикли следуют разными путями к своим ядрам мишеням (tectorecipient), которые часто экспрессируют тот же самый тип кадхерина конкурентно Wöhrn et al. (1999). (D) Проекции нейронов stratum griseum centrale, экспрессирующие N-cadherin (N-cad; blue, in situ гибридизация) and cadherin-7 (cad-7; brown, иммуногистохимия). Стрелка указывает на нейрон ко-экспрессиорующий кадхериныWöhrn et al. (1999). Scale bar = 20 µm. (E) Экспрессия R-cadherin специфическим нейральным циркуитом головного мозга эмбрионов кур. Толстая стрелка указывает на R-cadherin-позитивный тракт волокон в зрительной системе (green; TTI, tectoisthmic tract; TT, tectothalamic tract),в эфферентной моторной системе (red; AL, ansa lenticularis), и в соматосенсорной системе (blue; QF, quintofrontal tract). Пунктирная линия представляет дополнительные ( небольшие или диффузные) соединения известных волокон, которые идентифицируются как R-cadherin-позитивные. Все волокна тракта соединяются со структурами серого вещества, которые также экспрессируют R-cadherin (обозначения черными буквами), при этом формируя специфические нейральные циркуиты в каждой из отличающихся функциональных систем. Об обозначениях структур серого вещества см.Arndt and Redies (1996).(F) R-cadherin экспрессия ассоциирует с синапсами слоя гранулярных клеток в мозжечке эмбрионов кур перед вылуплением. Точки R-cadherin иммунореактивности (red) располагаются по соседству с synaptic release zones, выявляемой окрашиванием synapsin-I (green) Arndt et al. (1998). Scale bar = 5 µm.
3.2.4 Cadherin expression by dispersed subpopulations of neurons
В некоторых регионах головного мозга, особенно в некоторых ламинированных областях серого вещества, имеются смешанные популяции клеток, которые дифференциально экспрессируют кадхерины. Напр., в сетчатке кур суьнаборы биполярных клеток, амакринных клеток и ганглиолярных клеток дифференциально экспрессируют N-cadherin, R-cadherin, cadherin-6B и cadherin-7 ( Рис. 6; Wöhrn et al., 1998). Сходные результаты были получены в тектуме кур ( Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1999). Гипотеза, что эта дифференциальная экспрессия связана с формированием нейральных циркуитов в или между слоями необходимо подтвердить на структурном уровне.
Очевидно, что дифференциальная экспрессия кадхеринов коррелирует с паттернами эфферентных соединений проецирующихся нейронов, по крайней мере в некоторых случаях (см. ('sec3.3.1'Section 3.3.1). Напр., в текутуме кур 4 кадхерина селективно экспрессируются набором проекций нейронов, каждый из которых дает специфический эфферентный путь ( Рис. 8C, D and 9; Redies et al., 1993; Wöhrn et al., 1999). У эмбрионов кур сетчатка, специфический субнабор ганглиолярных клеток, инвертирует экспрессию ганглиолярными клетками cadherin-6B и cadherin-7; эти клетки селективно проецируются в ядра accessory зрительной системы, которая экспрессирует те же самые кадхерины ( Wöhrn et al., 1998). Субпопуляции N-cadherin-позитивных клеток обнаруживаются также в глубоких слоях коры мозга ( Redies and Takeichi, 1993a), однако мишени для этих клеток еще не определены.
9.
Дисперсные популяции клеток, экспрессирующие определенные кадхерины обнаруживаются также иногда временно в ходе развития. В pretectum кур cadherin-6B экспрессируется широко разбросанными клетками во время развития, эти клетки мигрируют к поверхности головного мозга, где они коалесцируют в одиночное компактное ядро external pretectal nucleus; Yoon et al., 2000).
3.3 Fiber tracts and neural circuits
Очевидно, что дифференциальная экспрессия кадхеринов коррелирует с паттернами эфферентных соединений проецирующихся нейронов, по крайней мере в некоторых случаях (см. ('sec3.3.1'Section 3.3.1). Напр., в текутуме кур 4 кадхерина селективно экспрессируются набором проекций нейронов, каждый из которых дает специфический эфферентный путь ( Рис. 8C, D and 9; Redies et al., 1993; Wöhrn et al., 1999). У эмбрионов кур сетчатка, специфический субнабор ганглиолярных клеток, инвертирует экспрессию ганглиолярными клетками cadherin-6B и cadherin-7; эти клетки селективно проецируются в ядра accessory зрительной системы, которая экспрессирует те же самые кадхерины ( Wöhrn et al., 1998). Субпопуляции N-cadherin-позитивных клеток обнаруживаются также в глубоких слоях коры мозга ( Redies and Takeichi, 1993a), однако мишени для этих клеток еще не определены.
9.Первая демонстрация нейрального циркуита, экспрессирующего специфический кадхерин Redies et al., 1993). Трехмерная реконструкция N-cadherin-позитивной части tectofugal пути показывает как 4 N-cadherin-позитивных диэнцефалических ядра (IPS, PT, R, SP) соединяются друг с другом и с проекциями нейронов в тектуме с помощью N-cadherin-позитивных трактов волокон (bcs, dsv, tt). Реконструкция на базе иммуноокрашенных последовательных фронтальных срезов через мез- и диэецефалон кур на 11-й день инкубации.
Дисперсные популяции клеток, экспрессирующие определенные кадхерины обнаруживаются также иногда временно в ходе развития. В pretectum кур cadherin-6B экспрессируется широко разбросанными клетками во время развития, эти клетки мигрируют к поверхности головного мозга, где они коалесцируют в одиночное компактное ядро external pretectal nucleus; Yoon et al., 2000).
3.3 Fiber tracts and neural circuits
Ядра головного мозга и кортикальные области селективно соединяются друг с другом с помощью трактов волокон и формируют функционаьные системы , которые перерабатывают определенные типы информации (напр., visual, auditory, or motor системы). Каждая из этих функциональных систем состоит из структур серого вещества, расположенных в различных частях головного мозга. Внутри каждой системы, можно выделить подсистемы и нейральные циркуиты на базе экспрессии кадхеринов.
3.3.1 Selective expression by fiber tracts, specific functional connections and neural circuits
3.3.1 Selective expression by fiber tracts, specific functional connections and neural circuits
Большинство кадхеринов не только экспрессируется структурами серого вещества, но также и трактами волокон или фасциклей. Экспрессия каждого кадхерина маркирует субнабор трактов волокон (см., напр., тракты волокон, показанные малыми буквами на Рис. 5), а каждый кадхерин обнаруживает характерный паттерн экспресии. Нерв вагус явился одни из первых примеров селективной и дифференциальной экспресси кадхеринов фасциклями специфических волокон ( Redies et al., 1992, 1993). Висцеральные сенсорные волокна этого нерва (green на Рис. 8B)экспрессируют R-cadherin; они вступают в головной мозг и пересекают нисходящий тракт тройничного нерва, чтобы спроецироваться медиальнее. Напротив, N-cadherin-позитивные соматосенсорные волокна (red на Рис. 8B) соединяются с каудально проецирующимся нисходящим трактом тройничного нерва, который также экспрессирует N-cadherin.
Интересно, что волокна трактов, экспрессирующих данный кадхерин часто соединяются со структурами серого вещества, экспрессирующих тот же самый кадхерин. На этом пути весь нейральный циркуит м.б. селективно маркирован с помощью экспрессии кадхерина. Первая демонстрация селективной и дифференциальной экспресиси двух кадхеринов специфическими нейральными циркуитами осуществлена при изучении N-cadherin и R-cadherin в системе tectofugal проекций у кур ( Redies et al., 1993). Рис. 9 показывает схематически диаграмму N-cadherin-позитивных структур в мез- и диэнцефалоне кур, состоящих из проекций нейронов в тектум, некоторые ядра диэнцефалона, а также тракты волокон, соединяющие их. Все эти структуры яормируют части нейральных циркуитов зрительной системы, tecto-pretecto-rotundal проекций, которые были закументированы ранее tract-tracing методами ( Hunt and Künzle, 1976). R-cadherin экспрессируется другой частью tectofugal пути и его ядрами-мишенями, (reciprocal) tecto-isthmic проекции ( Redies et al., 1993). Сходные результаты были получены для двух других кадхеринов (cadherin-6B и cadherin-7; Wöhrn et al., 1999). Схематическая диаграмма этих результатов показана на Рис. 8C. Одна тектальная проекция нейрона может экспрессировать более одного кадхерина (стрелка на Рис. 8D) и эти проецирующиеся волокна, экспрессирующие разные кадхерины рассортировываются и селективно подразделяются на фасцикли, когда они покидают тектум в направлении своих других областей-мишеней.
Постепенно идентифицируется и ряд других кадхерин-экспрессирующих нейральных циркуитов у кур и мышей. Анализ экспрессии R-cadherin у эмбрионов кур ( Arndt and Redies, 1996) показал, что этот кадхерин экспрессируется специфическими трактами волокон, которые соединяют многие из R-cadherin-позитивных ядрер головного мозга. R-cadherin-позитивные нейрональные циркуиты таким образом формируются как часть некоторых функциональных систем, таких как зрительная, соматосенсорная и эфферентная двигательная система ( Рис. 8E).Специфическая функциональная подсистема, составляющая ядра головного мозга и соединяющие их тракты волокон дифференциально экспрессирует 4 кадхерина в зрительной и мозжечковой системах кур ( Arndt et al., 1998; Arndt and Redies, 1998; Wöhrn et al., 1998, 1999). Для этого и др. примеров экспрессии кадхеринов нейральными циркуитами см.('sec4'Section 4.
Имеются также исключения из общего правила, согласно которому кадхерин-позитивные тракты волокон часто соединяются со структурами серого вещества, экспрессирующих тот же кадхерин. Напр, E-cadherin экспрессируется сенсорными волокнами малого диаметра в спинальных дорсальных корешкках, однако их мишени в спинном мозге, substantia gelatinosa, не содержит does E-cadherin-позитивных нервных клеток ( Shimamura et al., 1992).
Для некоторых кадхеринов паттерн экспрессии мРНК, картированный гибридизацией in situ, не позволяет показать соединяющие тракты волокон, которые экспрессируют кадхериновые белки. В этих исследованиях функциональные соединения между позитивными структурами выявлены в предыдущих нейроанатомических исследованиях ( Redies and Takeichi, 1993a; Fushimi et al., 1997; Korematsu and Redies, 1997a; Inoue et al., 1998) or by results from tract tracing ( (234'Suzuki et al., 1997; Liu et al., 1999b). Эти исследования демонстрируют, что кадхерины обеспечивают систему потенциальных адгезивных свойств, которые кодириую.т не только ранние сегменты головного мозга, но также паттерны функциональных соединений в зрелом головном мозге (рассмотрено в Redies, 1995, 1997).
В некоторых случаях cadherin-8 ( Korematsu et al., 1998b) и cadherin-6 ( Inoue et al., 1998) in мыши имеют большие цитоплазматические пулы в некоторых ядрах головного мозга. Для cadherin-8, но не для всех соединяющих трактов волокон, эти ядра являются кадхерин-позитивными. Эти результаты указывают на то, что некоторые нейроны продуцируют кадхериновые белки,но не экспрессируют их на поверхности своих аксонов. Скорее всего эти цитоплазматические скопления кадхериновых белков могут селективно транспортироваться в другие сайты, напр., синапсы (см. ('sec3.4'Section 3.4; Inoue et al., 1998).
В некоторых случаях cadherin-8 ( Korematsu et al., 1998b) и cadherin-6 ( Inoue et al., 1998) in мыши имеют большие цитоплазматические пулы в некоторых ядрах головного мозга. Для cadherin-8, но не для всех соединяющих трактов волокон, эти ядра являются кадхерин-позитивными. Эти результаты указывают на то, что некоторые нейроны продуцируют кадхериновые белки,но не экспрессируют их на поверхности своих аксонов. Скорее всего эти цитоплазматические скопления кадхериновых белков могут селективно транспортироваться в другие сайты, напр., синапсы (см. ('sec3.4'Section 3.4; Inoue et al., 1998).
Специфичная для нейральных циркуитов экспрессия генов описана и для других адгезивных молекул, напр., для LAMP ( Levitt, 1984) и BEN/SC1/DM-GRASP ( Chédotal et al., 1996), и для некоторых генов регуляторных белков, таких как члены Phox ( Tiveron et al., 1996) и ETS семейства генов ( Lin et al., 1998).
3.3.2 Evhrefence for role in axon outgrowth
3.3.2 Evhrefence for role in axon outgrowth
Роль кадхеринов в росте аксонов и навигации подтвержадется несколькими доказательствами (Redies, 1997). Во-первых, N-cadherin являются прекрасным субстратом для роста нейритов кадхерин-позитивных нейронов ( Bixby et al., 1988; Matsunaga et al., 1988a; Neugebauer et al., 1988; Bixby and Zhang, 1990; Redies et al., 1992). R-cadherin индуцирует рост нейритов ( Redies and Takeichi, 1993b). Интересно, что T-cadherin, кадхерин лишенный внутриклеточного домена, ингибирует рост T-cadherin-позитивных нейритов Fredette et al., 1996).
Во-вторых, кадхерины экспрессируются нейритами во время активной элонгации аксонов ( Matsunaga et al., 1988a; Redies et al., 1992, 1993; Shimamura et al., 1992; Arndt and Redies, 1996, 1998; Arndt et al., 1998; Korematsu et al., 1998b; Wöhrn et al., 1998, 1999); по крайней мере N- и R-cadherin позднее подавляются в трактах волокон (но не в сером веществе Redies et al., 1993; Arndt and Redies, 1996).
В третьих, экспрессия большинства кадхеринов изучалась в ограниченных субнаборах растущих трактов волокон. Следовательно, можно предположить, что кадхерины могут использоваться и ростовыми конусами (для N-cadherin экспрессия ростовыми конусами показана Letourneau et al., 1990; Honig and Kueter, 1995; Drazba et al., 1997) для навигации вдоль предсуществующих путей, экспрессирующих тот же самый кадхерин ( Redies et al., 1992, 1993).
В-четвертых, рольa N-cadherin в элонгации аксонов продемонстрирована экспреиментами in vivo. В развивающихся зрительных путях Xenopus, инъекции антител против N-cadherin и β 1-integrin обусловливает ошибки в нахождении retinotectal projection ( (227'Stone and Sakaguchi, 1996). Каждое антитело в отдельности не способно индуцировать такие изменения Riehl et al. (1996)подавленной функции N-cadherin в клетках ретинальных ганглий с помощью трансфекции доминантно-негативными мутантными вариантами этих молекул. В результате большинство ганглиолярных клеток лишено нейритов или содержит нейриты уменьшенной длины или без ростовых конусов.
3.3.3 Cadherin-mediated axon fasciculation and pathfinding
В-четвертых, рольa N-cadherin в элонгации аксонов продемонстрирована экспреиментами in vivo. В развивающихся зрительных путях Xenopus, инъекции антител против N-cadherin и β 1-integrin обусловливает ошибки в нахождении retinotectal projection ( (227'Stone and Sakaguchi, 1996). Каждое антитело в отдельности не способно индуцировать такие изменения Riehl et al. (1996)подавленной функции N-cadherin в клетках ретинальных ганглий с помощью трансфекции доминантно-негативными мутантными вариантами этих молекул. В результате большинство ганглиолярных клеток лишено нейритов или содержит нейриты уменьшенной длины или без ростовых конусов.
3.3.3 Cadherin-mediated axon fasciculation and pathfinding
У кур большинство крупных трактов волокон в головном мозге (и в периферических нервах) содержит субфасцикли, который дифференциально экспрессируют кадхерины ( Redies et al., 1992, 1993; Uchiyama et al., 1994; Arndt and Redies, 1996; Wöhrn et al., 1998). Напр., brachium of the superior colliculus эмбрионов кур. Этот толстый пучек волокон содержит tectofugal проекции и формирует фасцикли, которые могут быть охарактеризованы своими профилями экспрессии кадхеринов (см. Рис. 8Cи ('sec4.1.2'Section 4.1.2). Связь фасцикуляции нахождения пути аксонами с кадхеринами нуждается в специальном внимании.
In vitro, антитела против N-cadherin вызывают дефасцикуляцию N-cadherin-позитивных нейритов и ростовых конусов, удлинняющихся на таком субстрате как ламинин ( Drazba and Lemmon, 1990; Drazba et al., 1997; Honig et al., 1998). Если N-cadherin-экспрессирующие клетки используются в качестве субстрата, то сенсорные нейроны также понуждаются к дефасцикуляции ( Redies et al., 1992). При этом дефасцикуляция блокируется с помощью антител против N-cadherin. Все вместе подтверждает, что N-cadherin-позитивные нейриты предпочитают расти вдоль структур, экспрессирующих высокие уровни того же самого кадхерина (N-cadherin-positive axons or N-cadherin-transfected клетки). Дополнительное подтверждение роли кадхеринов с фасцикуляции аксонов и нахождении пути роста получены в исследованиях in vivo . Iwai et al. (1997)клонировали DN-cadherin,кадхерин экспрессируемый аксонами Drosophila. Мутации с потрей функции гена обнаруживают дефекты фасцикуляции аксонов и ошибки в наведении в субнаборах аксонов и нескоординированную локомоцию на уровне поведения. Сходные результаты получены в задних конечностях кур, где антитела, блокирующие N-cadherin вызывают дефасцикуляцию и наеправилшьное направление роста N-cadherin-позитивных чувствительных периферических нейритов ( (Honig and Rutishauser, 1996). Все это подтверждает идею, что обусловливаемая кадхерином фасцикуляция и нахождение аксонами путей роста тесно связаны с процессами развития.
3.3.4 Interaction with other molecules
3.3.4 Interaction with other molecules
Многие другие типы молекул вносят также свой вклад в рост нейритов и нахождение ими пути (обзор [1996]). Каждая из этих молекул, по-видимому, регулирует специфические аспекты формирования нейральных циркуитов. Как различные молекуля взаимодействуют с друг с другом не совсем ясно.
Одна группа молекул, которая взаимодействует с кадхерин/катениновым комплексом, является protein tyrosine phosphatases, напр., рецепторного типа молекула PTPµ ( [1998]). PTPµ экспрессируется на высоком уровне в ЦНС и формирует комплекс с N-cadherin в ретинальной ткани и в нейритах клеток ретинальных ганглиев. Подавление PTPµ снижает N-cadherin-зависимый рост нейритов, тогда как он не оказывает влияния на рост нейритов, индуцированный ламинином или L1 ( [1999]). Член семейства leukocyte antigen-related protein (LAR)-related transmembrane tyrosine phosphatase также ассоциирует с cadherin/catenin комплексом; эта молекула самофосфорилирует тирозин TrkA-зависимым способом ( Kypta et al., 1996). Третьим примером является цитоплазматическая phosphatase PTP1B, которая ассоциирует с N-cadherin и дефосфорилирует β-catenin ( Balsamo et al., 1996). Некоторые белки tyrosine kinases также ассоциированы с кадхеринами, напр., p60v-src ( Hamaguchi et al., 1993) и fyn ( Kohmura et al., 1998). Fyn внутриклеточно ассоциирована с членами специфического подсемейства protocadherins (CNR protocadherins; Kohmura et al., 1998).
Фосфорилирование тирозина cadherin/catenin комплексом связано с несколь кими клеточными процессами, регулируемыми кадхеринами, такими как адгезивность и инвазивность опухолевых клеток Daniel and Reynolds, 1997) и очевидно играет важную роль и в развитии ЦНС. Один тирозин-киназный рецептор, рецептор fibroblast growth factor активируется в результате стимуляции роста аксонов с помощью N-cadherin, а также членами других адгезивных молекул (напр., NCAM и L1; Doherty and Walsh, 1996). Рецептор fibroblast growth factor участвует также в росте ретинальных аксонов ( Lom et al., 1998).
Путь, с помощью которого другие молекулы и кадхерины взаимодействуют, менее ясен. Напр., адгезивная молекула neuropilin и N-cadherin обнаруживают почти идентичный паттерн экспрессии в трактах волокон головного мозга эмбрионов кур ( Redies et al., 1993; Takagi et al., 1995; Redies, 1997). Neuropilin недавно идентифицирован как рецептор для аксонального chemorepellant semaphorin III ( [1997][1998]). Маловероятно, что neuropilin и N-cadherin ко-экспрессируются just accidentally, остается вопрос как экспрессия neuropilin и N-cadherin связаны на генетическом или иолекулярном уровне.
3.4 Synapses
3.4 Synapses
Последней ступенью в формировании функциональных соединений между нейронами является синаптогенез. Кадхерины представляют большую группу молекул дифференциально экспрессирующихся развивающимися и зрелыми нейральными циркуитами, кадхерины являются кандидатами молекул, обеспечивающих специфичность синапсов.
Первый кадхерин, идентифицированый как интегральный компонент синаптического комплекса, N-cadherin. Он обнаружен в нейромышечных соединениях кур ( [1994]) и им бо богаты постсинаптические уплотнения в гомогенатах переднего мозга крыс ( Beesley et al., 1995). Более того три группы локализованных N-cadherin выявлены с синапсах тектума кур Yamagata et al., 1995), в мозжечке взрослых мышей и гиппокампе ( Fannon and Colman, 1996), и в pretectal ядре диэнцефалона кур ( (250'Uchhrefa et al., 1996 Fannon and Colman, 1996; Uchhrefa et al., 1996). N-cadherin мечение обнаруживает резкую границу и частично окружает зону высвобождения трансмиттера, ассоциированную с синаптическими пузырьками ( Fannon et al., 1995; Uchhrefa et al., 1996). Схематическая диаграмма представлена на Рис. 1B.
Постепенно и другие кадхерины были обнаружены в ассоциации с синаптическими комплексами, напр., R-cadherin и cadherin-7 in сетчатки кур, тектума и мозжечка ( Arndt et al., 1998; Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1998), cadherin-6 в мозжечке и заднем мозге мышей ( Inoue et al., 1998), cadherin-6B в сетчатке ( Wöhrn et al., 1998), a CNR-protocadherin (CNR1, cadherin-related neuronal receptor 1; Kohmura et al., 1998) в синаптическом комплексе обонятельной луковицы мыши и protocadherin-8-like молекула в первичной культуре гиппокампа мыши (Arcadlin; Yamagata et al., 1999). Рис. 8Fдемонстрирует ассоциацию R-cadherin (red на РисFig. 8F) с synapsin I-окрашенных синаптических пузырьков (green в Рис.8F) на E19 в мозжечке кур ( Arndt et al., 1998).
Не только кадхерины,но также катенины являются компонентами синаптических комплексов. Uchhrefa et al. (1996)показали, что αN-catenin и β-catenin распределены под пре- и постсинаптическими мембранами, соседствующими с зоной высвобождения трансмиттеров. В тектуме кур γ-catenin ассоциирунет с окончаниями ретинальных ганглиев, где он ко-локализуется с N-cadherin, но не с β-catenin ( Miskevich et al., 1998). Экспрессия α- и β-catenin более широкая по сравнению с таковой индивидуальных кадхеринов, таких какN- и R-cadherin ( Uchhrefa et al., 1996; Benson and Tanaka, 1998; Miskevich et al., 1998), это указывает на то, что (1) каждый кадхерин экспрессируется только в субнаборе синапсов и (2) cadherin/catenin система является частым если не повсеместным компонентом синаптического комплекса. Примером ограничения кадхерина специфическим субнабором синапсов является исследование Benson and Tanaka (1998), в котором было показано, что в гиппокампе мышей N-cadherin ассоциируют с глютаматергическими бутонами, но отсутствуют в GABAergic синаптических окончаниях.
Обнаружение, что специфические субнаборы синапсов экспрессируют определенные кадхерины, вызывает вопрос формируется ли специфичность или стабилизация синапсов в результате преимещественного гомотипического связывания кадхеринов ( Fannon and Colman, 1996; Uchhrefa et al., 1996; обзор [1999]), ( ('sec3.2'Sections 3.2 and 3.3). Следуя концепции, что кадхерины создают адгезивный код для спецификации функциональных подразделений в головном мозге ( Redies and Takeichi, 1996), можно сказать одно, что кадхерин-экспрессирущие нейриты могут селективно создавать или поддерживать синаптические соединения с теми нейронами, которые экспрессируют тот же самый кадхерин, когда они достигают своей мишени ( или с нейронами, которые экспрессируют кадхерин со способностью к гетеротипическому связыванию). Продемонстрированна экспрессия специфических кадхеринов как врастающими нейритами, так и их мишенями ( Redies et al., 1993; Arndt and Redies, 1996; Arndt et al., 1998; Wöhrn et al., 1998) Это делает такой механизм возможным. Для сетчатки кур ( Wöhrn et al., 1998), optic tectum кур( Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1999) и обонятельных луковиц мышей ( Kohmura et al., 1998), эта идея расширена до уровня intrinsic circuitry на базе дифференциальной экспрессии кадхеринов в субнаборах нейронов в этих областях головного мозга.
О возможной роли кадхеринов в синапсах см. ('sec3.2'Sections 3.2 and 3.3). Следовательно, можно ожидать, что кадхерины экспрессируются не только зрелыми синапсами, но также и предшественниками синапсов Fannon and Colman (1996). Более того , Benson and Tanaka (1998)описано, что экспрессия N-cadherin синаптическими комплексами в культуре клеток гиппокампа предшествует экспрессии в аксонах и дендритах. N-cadherin концентрируется также в развивающихся синаптических соединенительных комплексах, формируемых талямическими сенсорными волокнами, растущими в сенсорный кортекс у крыс ( Huntley and Benson, 1999). Врастающие талямические волокна формируют характерные barrel-подобные структуры, которые демаркируются с помощью N-cadherin экспрессии во время их формирования.
Наконец, молекулы клеточной адгезии участвуют в synapse-based процессах, таких как синаптическая пластичность, долговременная потенциация и формирование памяти (обзор Fields and Itoh, 1996; Schachner, 1997). Некоторые экспериментальные доказательства того, что кадхерины могут вовлекаться в ремоделирование синапсов во время процессов, зависящих от активности, получены при изучениии N-cadherin в нейронах гиппокампа ( Tang et al., 1998). Однако результаты этого исследования интерпретированы в свете специфичности использованных зондов (см. Uemura, 1998). При скрининге белков быстро индуцируемых в нейронах головного мозга при синаптической активности идентифицируются protocadherin-8-подобные молекулы (Arcadlin), которые экспрессируются синаптическим комплексом ( Yamagata et al., 1999). Антитела против этой молекулы редуцируют амплитуду постсинаптического потенциала возбуждения и блокируют долговременную потенциацию в slices гиппокампа.
Изучение эффектов аксотомии на регуляцию экспрессии N-cadherin ciliary ганглии перепела Squitti et al. (1999) показало, что N-cadherin иммунореактивность снижается в постсинаптических сайтах; этому снижению предшествует отсоединение преганглиолярных бутонов. С восстановлением синаптических контактов и реиннервацией периферических мишеней N-cadherin иммунореактивность сново возрастает. Напротив уровень N-cadherin мРНК остается повышенным в течение всего этого периода. Эти результаты сравнимы с ролью N-cadherin в поддержании синаптических контактов ( Squitti et al., 1999).
Итак, кажется разумным предположить, что специфичность нейральных соединений в целом и формирование синапсов в частности неким образом отражается в экспрессии кадхеринов. Напр.,относительно простая идея что пре- и постсинаптичессские мембраны, экспрессирующие один и тот же тип кадхерина, ассоциируют др с др и остается подтвердить это на ультраструктурном уровне. Специфичность синапсов усложняется фактом, что один нейрон может экспрессировать более одного кадхедрина комбинаторным способом ( Kohmura et al., 1998; Wöhrn et al., 1999).
3.5 Glial cells and blood vessels
3.5 Glial cells and blood vessels
Несмотря на факт, что глиальные клетки представляют большинство клеток клеток в зрелой ЦНС экспрессия кадхеринов плохо изучена в глиальных клетках, иных чем радиальная глия. Регионально ограниченная экспрессия кадхеринов клетками радиальной глии в эмбюриональном головном мозге уже упоминалась в ('sec3.1'Section 3.1. Дифференциальная экспрессия кадхеринов наблюдается также в специфической глие средней линии потолочной и донной пластинки ( Shimamura and Takeichi, 1992; Redies et al., 1993). Средняя линия шва (raphe) селективно пересекается специфической популяцией нейритов (см., напр., sensory neurites и floor plate спинного мозга; Shiga and Oppenheim, 1991). Следовательно, дифференциальная экспрессия адгезивных сигналов структурами средней линии является одним из детерминантов для селективного роста популяции нейритов поперек средней линии в специфических регионах ЦНС.
Олигодендроциты и их предшественники , включая O-2A предшественников, экспрессируют N-cadherin ( Payne et al., 1996). Когда предшественники слипаются с N-cadherin субстратом, то они быстро продуцирубют слои миэлина ( Payne and Lemmon, 1993). Возможно также, что астроциты экспрессируют N-cadherin, т.к. рост N-cadherin-экспрессирующих нейритов на астроциты обеспечивается N-cadherin ( Tomaselli et al., 1988). N-cadherin ингибирует миграцию Шванновских клеток на астроциты ( Wilby et al., 1999). Ранние астроциты в зрительном нерве кур экспрессируют R-cadherin и cadherin-7, но не N-cadherin и cadherin-6B ( Redies and Takeichi, 1993b; Wöhrn et al., 1998). В периферической нервной системе Шваннвские клетки экспрессируют N-cadherin в местах их контактов с немиэлинизированными аксонами и эта экспрессия усиливается во время регенерации ( Letourneau et al., 1990; Shibuya et al., 1995); эти молекулы концент рируются также в узлах Ranvier миэлинированных аксонов ( [1994]). E-cadherin обнаружен в аутотипических соединениях paranodes, in Schmhreft–Lantermann incisures, и во внутренней и наружной петле and мембран Шванновских клеток ( Fannon et al., 1995).
Кровеносные сосуды ЦНС экспрессируют по крайней мере 2 кадхерина, N-cadherin ( Liaw et al., 1990; Salomon et al., 1992; Redies et al., 1993; Gerhardt et al., 1996) и cadherin-5 (VE-cadherin; Lampugnani et al., 1992). Если cadherin-5 не экспрессируется в нервной ткани, окружающей кровеносные сосуды, то N-cadherin экспрессируется довольно выраженно также в ранней нейральной ткани во время ангиогенеза. Экспериментальные доказательства подтверждают, что кадхерин-5 играет важную роль в морфогенезе сосудов ( [1997][1998][1999]).
3.6 A hypothetical model for the role of cadherins in CNS development
3.6 A hypothetical model for the role of cadherins in CNS development
Суммарная схематическая диаграмма некоторых основных пунктов расмотрена в ('sec3.1'[3]('sec3.2'[4]('sec3.3'[5]('sec3.4'[6] о экспрессии и роли кадхеринов показано на Рис. 10. Эта диаграмма представляет собой поперечные срезы через стенку нервной трубки на различных стадиях развития ЦНС, от ранних эмбриональных стадий (вверху) до полной дифференцировки (внизу). Экспрессия 4-х гипотетических кадхеринов представлена 4 различными цветами. Вентрикулярный (пролиферативный) слой (VL) содержит кадхерин-позитивные тела радиальной глии. Глиальные клетки выпускают кадхерин-экспрессирующие отростки к pial поверхности головного мозга ( ('sec3.1.1'Section 3.1.1). Эти отростки формируют адгезивные палисады, занимающие всю толщу нервной трубки ( Рис. 4A), как показано окрашенной фоновой штриховкой в верхних 3-х панелях. В пограничных регионах между ранними эмбриональными подразделениями (SB, dashed lines), экспрессия кадхеринов радиальной глией часто резко меняется, в результате возникает дифференциальная адгезивность в двух сферах внутри границ или в самой пограничной области ( ('sec3.1.1'Section 3.1.1). Внутри подразделений экспрессия кадхерина радиальной глией меняется более постепенно. Резкие изменения на границах ограничивают миграцию ранних нейронов поперек границ. Все больше и больше нейронов возникает и накапливается в мантийном слое (ML), они рассортировываются в соответствии экспрессируемым кадхеринам и агрегируют в примордии ядер головного мозга (или кортикальные слои; ('sec3.2'Section 3.2). В результате изменчиваости скорости пролиферации и смещений клеточных масс внутри разных подразделений эти подразделения становятся искривленными и отростки радиальной глии изменяют свою плотность на границах (не показано; Puelles et al., 1996; Redies et al., 2000). Границы также становятся постепенно смазаны с помощью краев дифференцирующихся структур серого вещества, которые формируются внутри каждого подразделения. Не только ранние нейроны, но также нервные волокна сортируются и объединяются в фасцикли в соответствии с экспрессируемыми кадхеринами ( ('sec3.3'Section 3.3). На границах подразделений сигналы дифференциальной адгезии влияют на ориентацию роста аксонов. Нервные волокна также используют базирующиеся на кадхеринах адгезивные коды для перемещения вдоль предсуществующих кадхерин-экспрессрующих путей к своеи мишеням. Когда разные популяции волокон достигают своих мишеней формируются специфические синапсы или происходит стабилизация синапсов, определяемая тем, какие кадхерины экспрессируются пре- и постсинаптически ( ('sec3.4'Section 3.4).
10.
10.
Гипотетическая модель роли обусловленной кадхеринами адгезивной специфичности в развитии ЦНС (детали см.('sec3.6'Section 3.6).
Во всех этих процессах преимущественно гомотипическое связывание кадхерин экспрессирующих структур( Рис[2]('sec2.3'[3]) регулирует их селективную ассоциацию. Кадхерины таким образом создают адгезивный код , специфицирующий различные типы нейральных структур и их взаимодействий.
Эта простая модель не учитывает факт, что многие структуры экспрессирут разные кадхерины как на региональном уровне ( Fushimi et al., 1997; Suzuki et al., 1997; Arndt et al., 1998; Redies et al., 2000) так и на клеточном уровне ( Kohmura et al., 1998; Wöhrn et al., 1999). Т.обр. кадхериновый код скорее всего комбинаторный. Комбинационный код существкнно повышает число потенциальных адгезивных взаимодействий между кадхерин-экспрессирующими нейронами и может вносить вклад в усложнение нервной системы. Более того модель не учитывает того, что , что кадхерины могут действовать совместно с другими типами молекул (see ('sec3.1.3'Sections 3.1.3 and 3.3.4).
4 Expression and role in special functional systems and neural circuits
4 Expression and role in special functional systems and neural circuits
В этом разделе будет рассмотрена литература по экспрессии и (возможной) роли кадхеринов в каждой функциональной системе более подробно. Ни один из кадхеринов не связан только с одной функциональной системой.
4.1 Visual system
4.1 Visual system
Экспрессия кадхеринов в зрительной системе, особенно у кур изучена на нескольких уровнях организации, от сетчатки до тектума и зрительных центров в диэнцефалоне.
4.1.1 Retina
4.1.1 Retina
В нейральной части сетчатки экспрессируются многие кадхерины ( Hatta et al., 1987; Matsunaga et al., 1988b; Inuzuka et al., 1991a; reviewed in [1996][1997][1998][1999][2000]). Экспрессия каждого из этих кадхеринов регулируется пространственно и стадиоспецифически. Подобно другим частям нервной трубки нейроэпителиальные клетки ранней нейральной сетчатки посеместно экспрессируют N-cadherin ( Hatta et al., 1987; Matsunaga et al., 1988b; Redies and Takeichi, 1993a). Экспрессия большинства других кадхеринов идентифицируется в участках ретины на ( Inuzuka et al., 1991b;Wöhrn et al., 1998; Liu et al., 1999b). В постнатальной сетчатке мышей репертуар, по крайней мере 10 различных типов I и II классических кадхеринов идентифицирорван с помощью PCR-based стратегии клонирования ( [1999]).
Wöhrn et al. (1998)изучали экспрессию 5 кадхеринов во время развития нейральной сетчатки у кур. Каждый из 5 кадхеринов экспрессируется преимущественно определенными (суб)слоями сетчатки ( Рис. 6). B-cadherin is экспрессируются только Müller глиальными клетками. Из других кадхеринов (N-cadherin, R-cadherin, cadherin-6B and cadherin-7) каждый экспрессируется субнабором нейронов сетчатки ( Рис. 6). Напр., различные субпопуляции биполярных и амакринных клеток экспрессируют R-cadherin, cadherin-6B и cadherin-7. The sublaminae внутреннего плексиформного слоя также обнаруживает дифференциальную кадхерин-иммунореактивность. Две субламины, которые экспрессируют cadherin-6B в точности ко-локализуются с теми, которые обнаруживают холин ацетилтрансферазную активность (ChAT; Millar et al., 1987) , но cadherin-6B-позитивная субпопуляция биполярных клеток отличается от ChAT-позитивной субпопуляции. В плексиформном слое cadherin-6B и cadherin-7 экспрессия ко-локализуется с иммунореактивностью по синаптическому маркеру synapsin I, это указывает на то, что эти кадхерины ассоциированы со специфическими (напр., non-ribbon) синапсами( Mandell et al., 1990).
Разные субпопуляции нейронов сетчатки перерабатывают разные типы зрительной информации и следовательно можно предположить, что экспрессия кадхеринов этими субпопуляциями может играть роль в формировании и/или поддержании нейральных циркуитов в сетчатке ( [1998][1999]). Связь между экспрессией кадхеринов и путями переработки информации в зрительной системе показана для retinofugal проекций, которые образуются аксонами с ганглиолярными клетками сетчатки. Большинство, если не все, клетки ранних ганглиев и их нейриты экспрессируют N-cadherin ( Matsunaga et al., 1988a; Redies and Takeichi, 1993b). Громадное большинство N-cadherin-позитивных нейритов проникают с зрительный tectum (см. ниже). В отличие от N-cadherin, cadherin-6B и cadherin-7 обнаруживаются только в субпопуляции ганглиолярных клеток, веключая inverted ganglion cells, которые смещаются во внутренний ядерный слой; нейриты этих ганглиолярных клеток образуют фасцикли в зрительном нерве и идут вгубине оптического тракта пока не достигнут некоторых retinorecipient ядер в диэнцефалоне, которые также экспрессируют cadherin-6B и cadherin-7. Некоторые из этих ядер, вместе с inverted (displaced) ганглионарными клетками формируют акцессорную зрительную систему у птиц (см. ниже; Fite et al., 1981). Сходные результаты получены для R-cadherin у рыбок данио ( Liu et al., 1999a, 1999b). Здесь субнабор ганглиолярных клеток экспрессирует R-cadherin. Их аксоны проецируются в разные ядра диэнцефалона, которые также экспрессируют R-cadherin.
Пигментная сетчатка экспрессирует по крайней мере 3 кадхерина в разное (но перекрывающееся) время развития.B-cadherin и N-cadherin иммунореактивность ( [1991][1992][1993]) наиболее сильная на ранних стадиях развития, тогда как экспрессия R-cadherin осуществляется на поздних стадиях ( Inuzuka et al., 1991b; Liu et al., 1997).
4.1.2 Optic tectum
4.1.2 Optic tectum
Подобно сетчатке множественные кадхерины жк прессируются в развивающемся и дифференцирующемся оптическом тектуме кур, каждый тектальный слой обнаруживает характерный профиль экспрессии ( Redies et al., 1993; Yamagata et al., 1995; Arndt and Redies, 1996; Inoue and Sanes, 1997; Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1999).
Афферентные волокна к тектуму,включая N-cadherin-позитивные ретинотектальные проекции (смю выше). Нейропили ретинореципиентных слоев тектума (laminae b и d) stratum griseum и fibrosum superficiale (SGFS) также N-cadherin иммунореактивны ( Yamagata et al., 1995; Wöhrn et al., 1999). N-cadherin ассоциирует с синаптическими комплексами, формируемыми примерно на 14 день инкубации ( Yamagata et al., 1995). Блокирование функции N-cadherin антителами вызывает уменьшение вторичных веточек ретинальных аксонов, растущих в тектум и нарушает их паттерн ламинарного распределения. В обработанной антителами tecta, ретинальные окончания более часто заканчиваются в слоях, которые обычно не являются ретинореципиентами, это указывает на то, что N-cadherin способствует или стабилизирует контакты нейритов с мишенями ретинореципиентных слоев ( Inoue and Sanes, 1997). Подобных ламина-специфических эффектов не обнаруживается после обработки антителами против N-CAM или L1. Ошибки в нахождение пути ретинотектальных проекций выявлены также у Xenopus эмбрионов, обработанных антителами против N-cadherin и β1-интегрина ( Riehl et al., 1996). Здесь многие ретинотектальные волокна обнаруживаются с тектуме и вдоль аберрантных путей в телэнцефалон и диэнцефалон.
В отсутствие ретинальных сигналов у энуклеировнных эмбрионов кур N-cadherin не концентрируется в ретинорреципиентной ламине b и d ( Yamagata et al., 1995). Это м.б. обусловлено отсутствием N-cadherin-позитивных ретинальных окончаний в этом слое, но, по крайней мере частично, может быть обусловлено специфической редукцией N-cadherin-экспрессирующих SGFS нейронов в энуклеированной tecta ( Miskevich et al., 1998).
SGFS ламина также экспрессирует другие кадхерины ( Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1999). Напр., R-cadherin белок ,экспрессируеется ламиной b и d ( Wöhrn et al., 1999), где заканчиваются проекции от R-cadherin-позитивных isthmic ядер (TTI в Рис. 8E). Некоторые из клеточных тел, giving rise to this neuropil скорее всего располагаются с другой тектальной ламине, такой как слой c в SGFS. Так как дендритные отростки большинства тектальных нейронов располагаются в разных ткатальных слоях, то возможно, что дифференциальная экспрессия кадхеринов тектальными клетками не только детерминирует ламина-специфический синаптический вход в ьтектум, но также внутрвенне присущие циркуиты внутри этой области головного мозга ( Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1998), как было предположено для сетчатки (см. выше). Это подтвержается тем, что N- и R-cadherin экспрессируются неперекрывающимися популяциями синапсов у кур в оптическом тектуме ( Miskevich et al., 1998). Внутриклеточные связывающие партнеры кадхеринов , напр., α- и β-catenin, более широко распространены, чем N- и R-cadherin, это указывает на то, что некоторые другие кадхерины присутствующие в тектуме также ассоциируют со специфическими синаптическими соединениями ( Miskevich et al., 1998).
Субпопуляции эфферентных тектальных нейронов (проекции нейронов) также дифференциально экспрессируют кадхерины у кур( Miskevich et al., 1998; Wöhrn et al., 1998). Напр, ''shepherd's crook'' нейроны, располагающиеся в слое i в SGFS экспрессируют R-cadherin и проецируются в R-cadherin-позитивные isthmic ядра, реципрокным образом ( Redies et al., 1993; Wöhrn et al., 1999). Большинство проекций нейронов обнаруживается в слое griseum centrale , где различные субпопуляции перемешаны др. с др. Двоеное мечение одиночных клеток покащзало, что большинство проекций нефронов экспрессирует (по крайней мере) два кадхерина одновременно (стрелка в Рис. 8D). В месте, где многие tectofugal волокна покидают оптический тектум (BCS в Рис. 8C), нейриты нейронов слоя stratum griseum centrale рассортировываются в соответствии с кадхерином (или с комбинацией кадхеринов), которые они экспрессируют. Индивидуальные фасцикли затем следуют разными путями к свои мишеням, которые часто экспрессируют те же самые кадхерины конкурентным способом ( Wöhrn et al., 1999), как схематически показано на Рис. 8C. N-cadherin-позитивные tectofugal волокна проецируются в три диэнцефалических ядра и пересекают среднюю линию ( Redies et al., 1993). Этот нейральный циркуит содержит также некоторые дополнительные внутренние соединения ( Рис. 9) и являются частью зрительной системы птиц.
У мышей optic tectum (superior colliculus) также экспрессирует некоторые кадхерины, напр., N-cadherin ( Redies and Takeichi, 1993a), cadherin-6 ( Inoue et al., 1998), cadherin-8 ( Korematsu and Redies, 1997b), cadherin-11 ( Kimura et al., 1996), and OL-protocadherin ( Hirano et al., 1999b). По крайней мере некоторы из этих экспрессий ограничены определенными слоями. Напр., cadherin-11 преимущественно экспрессируется в поверхностных слоях, cadherin-8 в промежуточных слоях, и N-cadherin в глубоких слоях. Экспрессия cadherin-8 напоминает топологическое распределение ацетилхолин эстеразной активности и таким образом м.б. связана с паттернами специфических соединений ( Korematsu et al., 1998b).
4.1.3 Other visual structures
4.1.3 Other visual structures
Различные зрительные ядра экспрессируют N- и R-cadherin ( Рис. 9, и красным на Рис. 8E). Cadherin-6B и -7 экспрессируются ретинореципиентными ядрами, такими как nucleus lateralis anterior и ventral geniculate. Экспрессия этих двух кадхеринов маркирует акцессорную оптическую систему, которая включает ядра basal optic root, external pretectal ядро, inferior olive, paraflocculus мозжечка, которые дифференциально экспрессируют множественные кадхерины. Регион-специфическая экспрессия различных кадхеринов наблюдается даже в одиночном зрительном ядре, напр. nucleus rotundus. Это ядро содержит подразделы дифференциально экспрессиорующие кадхерины ( Redies et al., 1993, 2000; Arndt and Redies, 1996). Возможно, что внутренняя дифференцировка ядер связана с местами определенных окончаний (cadherin-positive) тектальных волокон, которые проецируются в эти ядра (сравни с Karten et al., 1997; Luksch et al., 1998).
4.2 Auditory system
4.2 Auditory system
Подобно зрительной системе слуховая система состоит из субциркуитов, которые дифференциально экспрессируют кадхерины. У кур R-cadherin экспрессируется в слуховых структурах, локализованных по всему головному мозгу, от заднего мозга до телэнцефалона ( Arndt and Redies, 1996). В caudal-to-rostral последовательности структуры восходящей аудиторной системы являются иммунореактивными: части ядра angularis cochlearis, промежуточные части ядра lateral lemniscus, ядра olivaris superior, субфасциклей lemniscus lateralis и trapezoid body, xfcnb torus semicircularis, shell of the nucleus ovoidalis, и некоторые структуры телэнцефалона, воспринимающие сигналы от ovoidalis complex. Компоненты нисходящей аудиторной системы также экспрессируют R-cadherin ( Arndt and Redies, 1996). Сadherin-10 обнаруживается в дорсальной и вентральной частях ядра lateral lemniscus, в частях torus semicircularis, shell region of nucleus ovoidalis, в ядре semilunaris parovoidalis и в телэнцефалическом поле L ( Fushimi et al., 1997).
Сходные результаты получены у мышей ( Inoue et al., 1998), у которых cadherin-6 мРНК и белок обнаруживаются в структурах вдоль всего аудиторного пути, включая spiral ганглий улитки, дорсальное кохлеарное ядро, верхнее olivary ядро, нижние colliculus, medial geniculate body и слой IV аудиторного кортекса, который является мишенью для проекций от медиальных geniculate аксонов( Suzuki et al., 1997; Inoue et al., 1998).
4.3 Somatosensory system
4.3.1 Spinal and cranial sensory ganglia
4.3 Somatosensory system
4.3.1 Spinal and cranial sensory ganglia
Одной из первых быда выделена субпопуляция нейронов в спинальных ганглиях, экспрессирующая E-cadherin у мышей ( Shimamura et al., 1992) и N-cadherin у кур( Redies et al., 1992). E-cadherin-позитивные нейроны формируют фасцикли немиэлинизированных нейронов ( Uchiyama et al., 1994) и они заканчиваются в субстанции gelatinosa спинного мозга( Shimamura et al., 1992); они скорее всего представляют собой волокна, которые обеспечивают восприятие боли. Волокна N-cadherin-экспрессирующих нейронов спинальных ганглиев также образуют фасцикли в дорсальных корешках и затем формируют латеральные части дорсальных funiculus в спинном мозге . Двигательные афферентные волокна, которые образуют медиальную часть дорсальных funiculus не экспрессируют N-cadherin ( Redies et al., 1992), а T-cadherin ( Fredette and Ranscht, 1994).
Латеральная часть дорсальных funiculus продолжается в нисходящий (спинальный) тракт тройничного нерва, который также экспрессирует N-cadherin. Этот тракт пересекается R-cadherin-позитивными viscerosensory и visceromotor волокнами в точке вступления нерва vagus nerve в задний мозг ( Рис. 8B). Немногие (somatosensory) волокна нерва vagus экспрессируют N-cadherin и, по-видимому, соединяются с нисходящим trigeminal трактом ( Redies et al., 1992). Верхний ganglion нерва vagus содержит N-cadherin-иммунореактивные тела, а нижний ганглий R-cadherin-иммунореактивные тела ( Redies et al., 1993). В большинстве краниальных сенсорных ганглиев мышей субпопуляция нейронов экспрессирует cadherin-6 ( Inoue et al., 1998), однако неясно несут ли эти субнаборы какой-либо специфический тип сенсорной информации. Также и связь между экспрессией кадхеринов и других молекулярных маркеров для субпопуляций сенсорных нейронов (напр., см. Dodd et al., 1988) неясно. Сателлитные и Шванновские клетки также дифференциально экспрессируют cadherin-6, cadherin-7 ( Nakagawa and Takeichi, 1995; Inoue et al., 1998) и E-cadherin ( Shimamura et al., 1992).Онтогенетическая роль (if any) этой джифференциальной экспрессии остается неясной.
4.3.2 Somatosensory system in the brain
4.3.2 Somatosensory system in the brain
В головном мозге по крайней мере 2 кадхерина обнаруживают заметную ассоциацию с частями соматосенсорной системы. У кур R-cadherin иммунореактивность обнаруживатеся в некоторых частях trigeminal circuit, включая проекции из principle sensory ядра в задний мозг посредством quintofrontal тракта в ядро basalis телэнцефалона (blue на Рис. 8E; Arndt and Redies, 1996). The dorsal intermediate ventral anterior (DIVA) ядро диэнцефалона также экспрессирует R-cadherin ( Redies et al., 2000). Это ядро формирует часть дорсального талямического комплекса и содержит соматосенсорную карту поверхности тела ( Medina and Reiner, 1997).
У мышей cadherin-6 обрисовывает специфические части соматосенсорной системы ( Inoue et al., 1998). В заднем мозге разбросанные клетки interpolar и caudal spinal trigeminal ядра и минорной фракции клеток в principal trigeminal ядре экспрессирут cadherin-6. Наружное cuneate ядро, paratrigeminal ядро и часть solitary tract nucleus также являются cadherin-6 иммунореактивными. В диенцефалоне cadherin-6-позитивные ядра включают ventral posteromedial ядро (VPM) и ventral posterolateral ядро(VPL), которые являются специфическими соматосенсорными relay ядрами у млекопитающих, проецирующихся в соматосенсорный кортекс. Эти проекции заканчиваются в слое IV соматосенсорного кортекса, который содержит много cadherin-6-позитивных клеток, распределенных lamina-specific способом ( Suzuki et al., 1997).
Талямические афферентные волокна от вентробазального ядрер заканчиваются в высоко упорядоченных участках слоя IV соматосенсорного комплекса; эти участки совпадют с клеточными агрегатами, называемыми ''barrels''. Соматосенсорные barrel поля представляют собой топологическую карту сенсорной поверхности тела. Экспрессия N-cadherin во время образования этого паттерна striking thalamocortical connectivity исследованаHuntley and Benson (1999). Их результаты демонстрируют, что N-cadherin концентрируется в развивающихся thalamocortical синаптических соединительных комплексах в то время, когда характерные barrel структуры формируются во время первой постнатальной недели развития крыс. После установления паттерна соединений N-cadherin подавляется, но экспрессия αN- and β-catenin сохраняется, указывая тем самым на то, что другой кадхерин замещает N-cadherin в thalamocortical синапсах. Это указывает на то, что N-cadherin является динамическим регулятором адгезии между пре и постсинаптичеескими мембранами и может обеспечивать стабилизацию синаптических соединительных комплексов в этой системе( Huntley and Benson, 1999).
4.4 Motor system
4.4 Motor system
In the chicken embryo, the spinal cord motor neurons and their processes express several cadherins, including T-cadherin ( (58'Fredette and Ranscht, 1994), R-cadherin, cadherin-6B, and cadherin-7 (MN in Fig. 3). T-cadherin is initially expressed by all motor neurons and their growing axons. At later stages of development, immunoreactivity is heterogeneous within the motor neuron pool. This heterogeneity was shown to correlate with peripheral innervation patterns ( (58'Fredette and Ranscht, 1994). Peripherally, the T-cadherin-expressing motor axons avohref sclerotome areas of high T-cadherin expression; in vitro, T-cadherin inhibits outgrowth of T-cadherin-positive neurites ( (57'Fredette et al., 1996).
At least two cadherins are prominently associated with higher motor pathways. In the chicken, R-cadherin is expressed by parts of the ansa lenticularis fiber tract which connects subpallial structures in the telencephalon with several diencephalic and mesencephalic motor nuclei (red in Fig. 8E; Arndt and Redies, 1996). In the mouse, cadherin-8 ( (119'Korematsu and Redies, 1997a, 1998a, Korematsu et al., 1998b ) is found in the basal ganglia (striatum and globus pallhrefus) and associated nuclei (substantia nigra, entopeduncular nucleus, subthalamic nucleus, pedunculopontine nucleus, ventral anterior nucleus, ventromedial nucleus and ventrolateral nucleus).
The striatum shows striking gradients of cadherin expression. Cadherin-8 expression is more prominent in dorsal than in basal parts ( (234'Suzuki et al., 1997; Korematsu et al., 1998a) while the inverse is the case for cadherin-11 ( (234'Suzuki et al., 1997). Expression of OL-cadherin is stronger medially than laterally ( (86'Hirano et al., 1999b). Interestingly, cadherin-8 expression is heterogeneous within its area of expression during the first postnatal week; the cadherin-8-rich areas coinchrefe with the striatal matrix compartments ( (117'Korematsu et al., 1998a).
4.5 Cerebellar system
The striatum shows striking gradients of cadherin expression. Cadherin-8 expression is more prominent in dorsal than in basal parts ( (234'Suzuki et al., 1997; Korematsu et al., 1998a) while the inverse is the case for cadherin-11 ( (234'Suzuki et al., 1997). Expression of OL-cadherin is stronger medially than laterally ( (86'Hirano et al., 1999b). Interestingly, cadherin-8 expression is heterogeneous within its area of expression during the first postnatal week; the cadherin-8-rich areas coinchrefe with the striatal matrix compartments ( (117'Korematsu et al., 1998a).
4.5 Cerebellar system
The expression of the several cadherins has been mapped in the cerebellar system of chicken and mouse. From these studies, three main conclusions have been drawn:
4.5.1 Parasagittal domains of cadherin expression
- In the cerebellar cortex, many cadherins are differentially expressed in prominent parasagittal stripes that are likely to represent functional differentiation as well as migration patterns in the cerebellum.
- Depending on the developmental stage, each cadherin is expressed by particular types of cerebellar neurons.
- Cadherin expression reflects functional connectivity patterns within the cerebellar system and, probably, also the connectivities with associated hindbrain nuclei such as the inferior olive.
4.5.1 Parasagittal domains of cadherin expression
The cerebellar cortex displays a prominent modular, parasagittal organization of its afferent and efferent connections, Purkinje cell domains and the expression of various biochemical and molecular markers (reviewed in (80'Hawkes and Mascher, 1994; Herrup and Kuemerle, 1997; Voogd and Glickstein, 1998 ). The first cadherin whose expression was shown to reflect this parasagittal organization of cerebellum was R-cadherin ( (4'Arndt and Redies, 1996). At intermediate stages of chicken cerebellar development (i.e., at about 9–15 days of incubation), 2–3 distinct R-cadherin-immunoreactive bands continuously extend in a rostro-caudal direction over several cerebellar lobules. Subsequently, several other cadherins were found to be expressed in a similar parasagittal striping pattern. These cadherins are cadherin-10 ( (60'Fushimi et al., 1997), cadherin-6B and cadherin-7 in the chicken ( (3'Arndt et al., 1998; Arndt and Redies, 1998), and, in the mouse, cadherin-8 ( (119'Korematsu and Redies, 1997a; Suzuki et al., 1997; Korematsu et al., 1998b ), cadherin-6, cadherin-11 ( (234'Suzuki et al., 1997), and OL-cadherin ( (86'Hirano et al., 1999b). The striping pattern for each of these cadherins is distinct although some overlap between the stripes have been observed for some cadherins.
A detailed comparison of the expression patterns of three cadherins in the chicken (R-cadherin, cadherin-6B and cadherin-7; see Fig. 8A) revealed a more general principle of cerebellar cortical organization ( (3'Arndt et al., 1998). The cadherin-defined domains precisely coinchrefe with discrete segments of broad Purkinje cell clusters that are separated by thin raphes of migrating granule cells, as originally observed by (50'Feirabend (1983)on histological grounds. This cerebellar patterning is an example of secondary segmentation and is also reflected in the expression of another cell adhesion molecule, SC1/BEN/DM-GRASP, and engrailed-2, a transcription factor ( (3'Arndt et al., 1998). The granule cell raphes were also demonstrated by in situ hybrhrefization with a probe for cadherin-10 ( (60'Fushimi et al., 1997). Subsequently, it was shown that the expression of many other molecular markers also coinchrefes with this patterning of the cerebellar cortex into Purkinje cell segments and intervening granule cell raphes ( (133'Lin and Cepko, 1998), thus confirming the observations by (3'Arndt et al. (1998).
Expression of cadherin-6B and -7 is already observed in the early cerebellar anlage when the expression domains have a transverse orientation. The expression domains subsequently break up and secondarily elongate into the parasagittal pattern described above for intermediate stages of development ( (5'Arndt and Redies, 1998). Together, these results indicate that cadherins provhrefe a scaffold of potentially adhesive cues which play an important role in the formation of functional cerebellar architecture.
4.5.2 Cell-type specific expression
4.5.2 Cell-type specific expression
Cadherins are not only expressed by Purkinje cells but also by other types of cerebellar neurons, depending on the developmental stage. For example, in the chicken, expression of cadherin-7 and cadherin-10 is restricted to subsets of Purkinje cells and granule cells ( (60'Fushimi et al., 1997; Arndt et al., 1998), and R-cadherin to Purkinje cells and interneurons of the cerebellar cortex ( (3'Arndt et al., 1998). Cadherin-8 expression in mouse is first observed in Purkinje cell clusters and later also in most cells of the internal granular layer ( (119'Korematsu and Redies, 1997a; Korematsu et al., 1998b). This differential cell-type specific expression and the finding that several cadherins are associated with synapses in the cerebellum ( (45'Fannon and Colman, 1996; Arndt et al., 1998; Inoue et al., 1998 ), suggest a role for cadherins in the development of neuronal circuitry in the cerebellar cortex.
4.5.3 Associated nuclei and connectivity patterns
4.5.3 Associated nuclei and connectivity patterns
Not only the cerebellar cortex, but also the deep cerebellar nuclei and many of the nuclei associated with the cerebellum differentially express cadherins, most of them also in their subregions ( (4'Arndt and Redies, 1996; Fushimi et al., 1997; Korematsu and Redies, 1997a, 1997b; Suzuki et al., 1997; Arndt et al., 1998 ). It is well established that the different parts of the deep cerebellar nuclei and some of the cerebellum-associated nuclei in the hindbrain (e.g., the inferior olive and the vestibular complex), are selectively connected to specific parasagittal domains of the cerebellar cortex. Consequently, it was speculated that cadherins are expressed in a matching fashion by the projections and their target areas in the cerebellar system ( (4'Arndt and Redies, 1996). In the chicken cerebellum, the connections between cadherin-expressing cortical domains and their corresponding deep nuclear regions were indeed directly visualized by cadherin immunostaining ( (3'Arndt et al., 1998); moreover, it was shown that these fiber connections differentially express cadherin-6B and cadherin-7 from the beginning of their formation ( (3'Arndt and Redies, 1998). Parts of the fiber tracts connecting the cerebellum to the vestibular and inferior olivary nuclei were also shown to differentially express cadherins ( (3'Arndt et al., 1998; Korematsu et al., 1998b). These results are consistent with the general hrefea that cadherins provhrefe a system of adhesive cues specifying functional connectivities in brain development (see ('sec2.3'Sections 2.3 and 3.6).
4.6 Limbic and olfactory systems
4.6 Limbic and olfactory systems
A number of cadherins are prominently (but not exclusively) expressed in the limbic system. For example, in the mouse, N-cadherin mRNA is found in the cingulate cortex, the entorhinal area, the para- and presubiculum, parts of the hippocampal formation and the anterior thalamic nuclei of the mouse ( (191'Redies and Takeichi, 1993a). Cadherin-8 is expressed in the hippocampus, the subiculum, limbic neocortical areas, the septal region, the habenular nuclei, the amygdala, the interpeduncular nucleus, and the raphe nucleus ( (119'Korematsu and Redies, 1997a). Cadherin-6 is expressed by parts of the Papez circuit in mouse, including the mamillary body, the anterodorsal and anteroventral nuclei, and the subiculum ( (98'Inoue et al., 1998). Cadherin-11-positive neuronal groups in the mouse brain are the lateral septal nuclei, the amygdala, the lateral habenular nucleus, the anterodorsal nucleus of the thalamus, and the mamillary nuclei ( (234'Suzuki et al., 1997). OL-cadherin is also expressed by parts of the limbic cortex, the septum, the habenular nuclei, and the amygdala of the mouse ( (86'Hirano et al., 1999b). In the chicken, cadherin-10 was shown to be similarly expressed by specific parts of the limbic system ( (60'Fushimi et al., 1997). Fig. 2Kshows distinct but overlapping regions of expression for three cadherins in the amygdala region of the chicken (data from the study by (60'Fushimi et al., 1997). The limbic system thus provhrefes a particularly clear example of a system that can be divhrefed into parts displaying differential cadherin profiles. Like for other systems, it has been suggested that these expression patterns coinchrefe with or mediate the formation of specific connectivities within the limbic system ( (191'Redies and Takeichi, 1993a; Korematsu and Redies, 1997a; Suzuki et al., 1997; Hirano et al., 1999b ).
The hippocampal formation is a particularly well investigated part of the limbic system and serves as a model for the molecular and structural basis of learning and memory. Studies on the function of cadherins in the hippocampal formation have been discussed in the context of synaptogenesis in ('sec3.4'Section 3.4.
The olfactory system is closely connected to the limbic system and both systems share the expression of some cadherins. For example, the mouse olfactory bulb and some of the gray matter areas connected to it, express cadherin-6, cadherin-11 ( (234'Suzuki et al., 1997), and OL-protocadherin ( (86'Hirano et al., 1999b).
(113'Kohmura et al. (1998)hrefentified an entire subfamily of protocadherins (cadherin-related neuronal receptors, CNRs) that is expressed in the olfactory and limbic systems. These molecules were hrefentified by their association with fyn, a tyrosine kinase which has been postulated to play a role in the control of behavior and in building neural circuitry (reviewed in (268'Yagi, 1999). The eight CNR protocadherins studied by (113'Kohmura et al. (1998)share a grossly similar pattern of expression; mRNA is found in the olfactory bulb, the hippocampus, the neocortex, and the cerebellum, in a distribution similar to that observed for fyn. Interestingly, in the olfactory bulb, each of the CNR genes is expressed only in a subset of neurons, with partial overlap, suggesting that different neurons express different sets of CNR genes. One of the CNR protocadherins was localized to the synaptic complex by immunoelectron microscopy. Based on this evhrefence, it was suggested that the CNR protocadherins are involved in the formation of local neural circuitry ( (113'Kohmura et al., 1998). Similar suggestion were made for classic cadherins in the neural retina ( (265'Wöhrn et al., 1998) and the tectum ( (155'Miskevich et al., 1998) of the chicken (see ('sec4.1.1'Sections 4.1.1 and 4.1.2).
5. Gap between developmental biology and functional neuroanatomy
5. Gap between developmental biology and functional neuroanatomy
Cadherins are not the only family of molecules whose expression reflects the anatomy of the embryonic and mature CNS in a systematical and complex way. Members of other families, such as the neurotrophins or the Eph receptor family, are also differentially expressed in the CNS, in a restricted fashion. After eluchrefating the molecular structure and basic function of these molecules, researchers are now beginning to study their role in the development of CNS architecture. By doing so, they have to combine molecular neuroembryology and functional neuroanatomy. Neuroembryologists tend to be reductionistic and try to find simple, whrefely applied principles of development. In contrast, functional neuroanatomists struggle with the complexity of the CNS and frequently emphasize system properties. To combine the two fields seems difficult but will eventually lead to an understanding of the molecular mechanisms regulating the emergence of the complex functional CNS architecture from a simple sheet of undifferentiated CNS precursor cells.
Table 1. Cadherin Subfamilies
Table 1. Cadherin Subfamilies
Subfamily Examples References
Classic cadherins
Type I E-, N-, R-, P-cadherin Takeichi (1988)
Type II Cadherin-6, -7, -8, -10 Suzuki et al. (1991)
Protocadherins Protocadherin-1, -2 Sano et al. (1993)
OL-protocadherin Hirano et al. (1999a)
CNR protocadherins Kohmura et al. (1998)
Desmosomal cadherins Desmocollin,desmoglein Koch and Franke (1994)
Fat-like cadherins Fat Dunne et al. (1995)
Cadherin-related molecules Ret Takahashi et al. (1988),
Kuma et al. (1992)
CELSR Seven-pass G-type receptor Hadjantonakis et al. (1997,
1998), Usui et al. (1999)
Table 2. Examples of cadherin-like molecules in invertebrate species
Species Number of cadherin repeats Reference
Drosophila melanogaster Fat, dachsous 34 Mahoney et al.
(1991), Clark et al. (1995)
DE-cadherin 6 Oda et al. (1994),
Tepass et al. (1996)
DN-cadherin 15 Iwai et al. (1997)
Flamingo 9 Usui et al. (1999)
Silkworm (Bombyx mori) BtR175 a 9 Nagamatsu et al. (1998)
Sea urchin (Lytechinus variegatus)
LvG-cadherin 13 Miller and McClay (1997)
Colonial aschrefian
(Botryllus schlosseri) BS-cadherin 5 Levi et al. (1997)
Nematode (Caenorhabditis elegans)
cdh-3 19 Pettitt et al. (1996)
HMR-1 2 Costa et al. (1998)
Slime mold
(Dictyostelium discohrefeum) DdCAD-1 4 Wong et al. (1996)
[a]Bacillus thuringiensis insectichrefal CryIA(a) toxin receptor.